DEFINICIÓN Y EPEDIMIOLOGÍA

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1 Guías GEINO 2011 SECRETARÍA TÉCNICA GEINO Secretari Coloma, 64-68, esc. B, entlo. 5ª Barcelona Tel Fax

2 RESUMEN El tratamiento óptimo de los gliomas de bajo grado (GBG) es controvertido. La controversia emerge por la carencia de estudios bien diseñados con adecuado seguimiento. Hay muchas evidencias a favor del tratamiento activo incluyendo en consideración la cirugía, radioterapia y la quimioterapia.. Hay evidencia que la excisión máxima del tumor favorece una mejor evolución. La radioterapia ha demostrado un beneficio en casos seleccionados. La quimioterapia tiene un papel establecido en segunda línea y en el futuro se definirá su papel en primera línea. El papel de las técnicas de imagen y la correcta tipificación histopatológica son fundamentales en el tratamiento efectivo de estos tumores. INTRODUCCIÓN A pesar de su naturaleza indolente los gliomas de bajo grado (GBG) pueden causar alta morbilidad y un alto índice de mortalidad. El tratamiento conservador se ha aceptado en muchos casos pero recientemente se aboga por un tratamiento más activo incluyendo en consideración la cirugía, radioterapia, quimioterapia, análisis molecular,correcta evaluación radiológica y caracterización histopatológica. Algunos cambios recientes se han convertido en práctica asistencial y otros hallazgos son actualmente investigacionales y controvertidos. En la siguiente revisión se analizan los avances más recientes en este grupo de enfermos.

3 DEFINICIÓN Y EPEDIMIOLOGÍA El término gliomas de bajo grado (GBG) incluye todos los gliomas de grado I y II. Este término engloba un grupo hetereogéneo de enfermedades definidas en la clasificación de la WHO ( World Health Organization). El tratamiento de los gliomas de bajo grado grado I es claramente quirúrgico con altos índices de curación. Los GBG grado I son tumores no infiltrativos. En los de grado II el papel de la cirugía es básico pero todavía hay controversia. La controversia se mantiene actualmente por la falta de estudios bien diseñados con adecuado seguimiento dado el alto ILP (36-95 m) y largas supervivencias (mayor de 7 años de promedio).los GBG grado II son infiltrativos y con alta probabilidad a evolucionar a tumores de alto grado. En la presente revisión nos centraremos en los gliomas de bajo grado II (astrocitomas, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas). Los GBG no diseminan fuera del SNC (1). La incidencia en España de tumores primarios del SNC es de 8,73 para hombres y 5,41 para mujeres ajustada a habitantes.la incidencia de los gliomas de bajo grado representa el 15% de los tumores cerebrales.en USA se diagnostican al año entre 2000 y 3000 casos. Los GBG son más frecuentes en hombres (65% vs 35%). La incidencia es máxima entre los 35 y 44 años (1,2). Los síndromes neurológicos hereditarios con mayor asociación a GBG son la neurofibromatosis 1 y 2 (en general los GBG asociados tienen peor pronóstico), el síndrome de Li-Fraumeni y el síndrome de Turkot (3,4)

4 Existe un incremento en la incidencia de oligodendrogliomas y de oligoastrocitomas. Los astrocitomas de bajo grado tienen una mayor predilección por áreas como la zona motora suplementaria y la ínsula, mientras los oligodendrogliomas se ubican más frecuentemente en áreas subcorticales especialmente en zona frontal y temporal. La presentación clínica más habitual en los GBG (en más del 80% de casos) son las crisis comiciales. Otros síntomas reportados son cefaleas (30%), cambios de personalidad (10-30%), déficits neurológicos (30%). Cuando los pacientes presentan síntomas relativos al efecto masa e hipertensión endocraneal la indicación quirúrgica es indiscutible( 1-5). FACTORES PRONÓSTICOS Los factores pronósticos más negativos reportados en la literatura son edad, histología de astrocitoma,, tamaño mayor de 4-6 cm, tumor que atraviesa la línea media, presencia de déficits neurológicos y mal estado general. En contraposición la presencia de crisis comiciales frecuentemente se clasifica como un factor pronóstico favorable. En el 2002 Pignatti et al reportaron un sistema simple para clasificación pronóstica de estos pacientes y la posible estratificación en los ensayos. Basados en al análisis multivariante de los datos de un ensayo de la EORTC (validado con otro ensayo) se asignó un punto a los siguientes factores: edad> 40 años, histología astrocitoma, diámetro máximo de 6cm, tumor cruzando la línea media y presencia de déficit neurológico. Los pacientes de bajo grado ( puntuación 0-2) tuvieron una supervivencia media de 7.7 años frente a los 3.2 años de los pacientes de alto riesgo (puntuación de 3-5).(5)

5 La Universidad de California en San Francisco (UCSF) ha reportado otra clasificación pronóstica más recientemente que asigna un punto a los siguientes factores: edad superior a 50 años, IKarnofsky <80, diámetro máximo de 4 cm y afectación de área elocuente. Cuando se estratifica en bajo riesgo (puntuación de 0-1), riesgo medio (puntuación de 2) y alto riesgo (puntuación de 3 ó 4) la supervivencia a 5 años fue de 97%, 81% y 56% respectivamente (la supervivencia media libre de progresión a 5 años fue del 76%, 49% y 18% ). Este último sistema es el único que considera la afectación de un área elocuente como un factor de mal pronóstico independiente. Respecto a la edad los pacientes los pacientes mayores tienen un peor pronóstico con supervivencias del 30 al 40% a 5 años. En la fig 1 se detallan ambas clasificaciones.(6) Figura 1 GLIOMAS DE BAJO GRADO (GBG) : CLASIFICACIONES PRONÓSTICAS KPS Karnofsky performance score, LGG low-grade glioma, UCSF University of California, San Francisco a Risk stratification: low = 0 1 points, medium = 2 points, high = 3 4 points b Risk stratification: low = 0 2 points, high = 3 5 points

6 TECNICAS DE IMAGEN Existe un interés creciente sobre el papel de la radiología en el manejo de los GBG. El aspecto por TC de los GBG puede hacerlos pasar desapercibidos por verse como lesiones mal definidas, de baja densidad con bordes infiltrativos e irregulares. La prueba estándar es la RNM. A pesar de ser la prueba de imagen estándar el 45% de pacientes con imágenes típicas de GBG tienen gliomas de alto grado y determinados GBG pueden captar en la RNM (lo que les confiere peor pronóstico). En cuanto a la RNM la aparición de áreas de captación de contraste es un signo más predictivo de transformación a alto grado que la definición de bordes, el efecto masa o la presencia de necrosis o hemorragia. Varias publicaciones han reportado la significación pronóstica de varios hallazgos incluyendo captación de contraste, ratios de crecimiento, picos de colina y creatinina, espectroscopia, volumen relativo de sangre cerebral (rcbv) y coeficiente absolutos de difusión (ADCs).Desafortunadamente estudios comparando estas modaliadades de RNM son limitados. En un estudio comparativo la espectroscopia mostró ser superior a la ratio de crecimiento y a rcbv para predecir la evolución a la transformación en alto grado. En otro estudio la ratio de crecimiento fue superior como factor predicativo a rcvb y ADC para predecir supervivencia global y libre de progresión. (7,8,9). Un reciente estudio de Caseiras et al analiza la utilidad del rcbv en 69 pacientes y detecta que los pacientes con peor evolución (progresión rápida y muerte) poseían un significativamente alto valor de rcbv (p=0.03) Ods ratio 1.87 ( ).La media de tiempo a la progresión en los enfermos con rcvp >1.75 fue de 365 días vs de 889 días en los pacientes con un rcvp<1.75 (10)

7 La importancia real de los hallazgos radiológicos es difícil de mesurar por la ausencia de estudios con correlato con factores pronósticos, excepto en el estudio de Chaichana et al que reporta la importancia de la captación de contraste como factor predictor de mal pronóstico y alta probablilidad de evolución a alto grado. (11) PATOGENESIS MOLECULAR Los avances en todos los tumores (y los GBG no son una excepción) se están fundamentando en un mejor conocimiento básico de la enfermedad. En los GBG se conoce la presencia de cambios genético mutuamente excluyentes:mutación de p53 la mayoría de los astrocitomas de bajo grado y la delección de los cromosomas 1p y 19q en la mayoría de los oligodendrogliomas de bajo grado. Recientes hallazgos sugieren que las mutaciones de IDH (isocitrato dehydrogenasa) son un evento precoz en estos tumores y en su patogénesis. La IDH1 se encuentra en el citoplasma y el peroxisoma y cataliza la decarboxililación oxidativa de isocitrato a alfa-ketoglutarato, reduciendo NADP+ a NADPH. Los estudios recientes muestran la presencia mutaciones en IDH 1 en el 59 al 90% de los astrocitomas de grado II, 68 al 85% en oligodendrogliomas grado II y 50 al 83% de oligoastrocitomas grado II.

8 Las mutaciones en IDH1 se presentan tanto en GBG con mutaciones en p53 como en pacientes con GBG y pérdida de hetereocigosidad en 1p/19q.Ello sugiere que las mutaciones en IDH preceden las siguientes alteraciones genéticas. Secuenciación genética de 105 glioblastomas ha puesto de manifiesto que mutaciones en UDH1 se ven en casi todos los glioblastomas secundarios pero sólo en 7% de los glioblastomas primarios. La mutación en el gen IDH1 suele ser en el codón 132 que normalmente codifica una arginina y produce la sustitución en el 90% de los casos por histidina resultando una disminución de la actividad catalítica. Raras muatciones en IDH2 han sido reportadas especialmente en oligodendrogliomas.las mutaciones en IDH2 son mutaciones puntuales en el codón 172.Las mutaciones de IDH son excepcionalmente raras en los gliomas pediátricos y en otros tumores no cerebrales.el mecanismo por el cual las mutaciones de IDH predisponen a la gliomagénesis es desconocido. Tanto las mutaciones de IDH1 y 2 funcionan como genes supresores.(12,13) Recientes estudios remarcan la importancia de la vía MAPK en los astrocitomas pilocíticos.otra vía importante es PI3K-Akt-mTor en la cúal PTEN normalmente sirve de freno.aunque PTEN mutaciones suelen verse en los glioblastomas, las mutaciones de PTEN no ocurren en GBG. Aunque la mayoría de GBG silencian PTEN vía hipermetilación. Evidencia de sobreactivación de la víapi3k-akt-mtor( que se refleja en fosforilización de las proteínas implicadas en dicha vía) se correlaciona inversamente con la supervivencia (a pesar de ser estudios con pocos enfermos). Otros estudios apuntan que los pacientes con metilación de MGMT puede predecir aumento de supervivencia global.

9 Pequeños estudios en análisis univariante reflejan que las mutaciones en IDH1 confiere aumento de supervivencia en GBG y en gliomas de alto grado pero cuando se incorporan otras variables en análisis multivariante los datos ya no son claros (14,15). La frecuencia de las alteraciones mencionadas se reflejan en la fig.2. Figura 2 Hallazgos moleculares en gliomas de bajo grado

10 RESECCIÓN QUIRÚRGICA La carencia de una imagen patognomónica de GBG y la necesidad de un análisis histopatológico completo hace que la intervención quirúrgica o la biopsia tenga un papel principal en el manejo de GBG. La biopsia con aguja puede tener un 50% de falsos diagnósticos. La resección quirúrgica frente a la biopsia ofrece una mayor precisión para la correcta caracterización del grado del tumor, estudios moleculares del tumor y precisar el tratamiento a seguir y el pronóstico. A pesar de la no existencia de ensayos randomizados los beneficios de la resección están ampliamente reportados. Una reciente revisión concluye que la resección máxima es apropiada en GBG.Varias series corroboran este punto.en una serie de 216 pacientes resecados se realizó análisis multivariante y se constató que el grado de resección se correlacionó con la supervivencia. La supervivencia a 5 años en los pacientes con resección de más del 90%fue del 97% mientras que fue del 76% si fue menor del 90% la resección (16).En otra serie de McGirt obtuvieron simnilares resultados en supervivencia y un tiempo medio a la progresión de 7 años en los pacientes con resección de más del 90% y de 3.5 años en los que sólo hicieron resección subtotal (17)l. Los pacientes que no pueden resecarse son aquellos con afectación del tracto corticoespinal o de un gran volumen.la evidencia de l beneficio de la cirugía se fundamenta en series retrospectivas pero la evidencia parece sólida.en dos grandes estudios prospectivos para delimitar el papel de la RT (EORT y 22845) fueron analizados de forma retrospectiva los datos de la cirugía y en el análisis univariante fueron significativos para la supervivencia pero no en el multivariante (5).

11 El deterioro cognitivo es importante en estos pacientes.la mayoría de pacientes mejoran este deterioro a los tres meses después de la intervención.con las actuales técnicas quirúrgicas el riesgo de secuelas permanetes es menor del 2%. El mapping intraoperatorio facilita y permite resecciones más amplias y con menos secuelas.probablemente en el futuro no se diseñen ensayos para delimitar el papel de la cirugía y se considere por la evidencia actual la máxima resección sin secuelas como el tratamiento estándar inical en GBG.(18) RADIOTERAPIA La radioterpia es la única modalidad de tratamiento de GBG que se ha estudiado en ensayos randomizados fase III demostrando un beneficio. A pesar de estos estudios todavía no se conoce cúal es la secuencia óptima. El estudio de Shaw E et al del NCCTGO comparó 64.8 Gy vs 50.4 GY en gliomas de bajo grado supratentoriales (astrocitoma o oligoastrocitoma el 32% y oligodendroglioma o mixto el 68%).Un 41% de los pacientes tenía un cierto grado de captación de contraste.la resección total sólo se reportó en el 14%,subtotal en el 35% y biopsia en el 51%.Reclutaron 203 pacientes.el 95% de los casos eran grado II.La supervivencia no fue significativamente diferente en las dos ramas (con un seguimiento de 6 años): A dos años 94% vs 85% y a 5 años del 72% vs 64% (alta dosis vs baja). En el análisis multivariante las variables principales fueron el subtipo histológico,tamaño del tumor y la edad (la supervivencia fue mejor en los jóvenes y en los oligodendrogliomas).la radionecrosis ocurrió en el 5% vs 2.5% (dosis alta vs baja dosis).(19)

12 El estudio de la EORTC demostró un incremento del intervalol libre de progresión (ILP: 5.3 vs 3.4 años) y mejor control de las crisis comiciales (75%vs 59%) en los pacientes que recibieron 54GY comparado con los pacientes que fueron tratados con RT al tiempo de la progresión. La supervivencia fue similar en ambas ramas 7.4 vs 7.2 años. Los autores concluyeron que aunque aumentaba el ILP la RT se debía considerar de posponer en los pacientes con pocos factores pronóstico negativos debido al poco conocimiento sobre la calidad de vida y secuelas neurocognitivas(leucoencefalopatia) (20). Un estudio de Douw et al donde refleja que el doble de los pacientes que recibieron RT (el 53%) presentan déficits neurocognitivos vs los que no (27% los presentaban) (21).Quedan muchas incógnitas por dilucidar así como la secuencia óptima con menos secuelas en este tipo de enfermos.los ensayos prospectivos incluyendo medición de calidad de vida y tests neurocognitivos validados y reproducibles son la mejor manera de progresar en este campo. QUIMIOTERAPIA La quimioterapia en el tratamiento de GBG tiene un papel definido tras progresión a la radioterapia. Hay muy pocos estudios que evalúen el papel de la QT en el tratamiento de 1ª línea de GBG. Un estudio del SWOG randomizó 60 pacientes a TR con o sin CCNU.No mostró diferencias dada la pequeña muesta.(22)

13 La metodología y el número de enfermos es insuficiente para tener conclusiones claras. Los enfermos incluidos en los ensayos( casi todos fase 2) son en la mayoría de estudios de diferentes histologías ello hace confusas las conclusiones. A su vez varía mucho el realce de captación de contraste según los estudios (lo que ocurre pocas veces en los verdaderos GBG) lo que resta validez a conocer si todos los enfermos tratados eran realmente GBG. El fármaco más estudiado en GBG ha sido la temozolamida(tmz) y el esquema PCV.Los ensayos fase II indican que la temozolamidasea en el esquema clásico de 5 días o esquemas metronómicos es efectivo en tratamiento de GBG tanto en pacientes irradiados como no. (23,24) En cuanto al tratamiento en pacientes no irradiados (282 pacientes reportados en diferentes estudios) las respuestas está sobre el 50%..Las respuestas en los pacientes irradiados disminuye al 22-61% de un total de 209 pacientes analizados. (25,26,27) Respecto a PCV en pacientes no irradiados hay 2 estudios siendo las respuesta menores respecto a TMZ.Paradójicamente en pacientes irradiados PCV consigue un alto índice de respuestas del 60% en 2 estudios (28).Otros fármacos testados en GBG en pequeños estudios son carboplatino,topotecan,vincristina y mostaza nitrogenada. No existen estudios que comparen directamente TMZ vs PCV. En la tabla 3 se reflejan los estudios de GBG tratados con TMZ y PVC.(29)

14 Existen un estudio en pacientes afectos únicamente de oligodendrogliomas.la RTOG (9802)analizó la combinación de RT y PCV. El protocolol de RTOG 9402había demostrado incremento del ILP pero no de supervivencia en adultos con oligodendroglioma anaplásico(o) y oligo-astrocytoma (A) que recibieron PCV+RT versus (vs) RT sola (Cairncross, JCO 24:2707, 2006). En 1998, un estudio similar en adultos con GBG se inició por RTOG, NCCTG, SWOG, and ECOG. Se incluyeron pacientes de edad <40 años con resección subtotal, resection/biopsy, edad >40 con cualquier resección supratentorial, WHO grado II A, O, o OA. Los pacientes fueron estratificados por edad, histologia, KPS, y presencia/ausencia de captación de contraste preoperatoria y se randomizaron a RT sola (54Gy/30 fracciones) o RT seguida por 6 ciclos de PCV. 251 pacientes fueron reclutados entre El periodo medio de seguimiento fue de 5.9 years. La supervivencia a 5 años fue del 72% para RT+PCV vs 63% para RT, HR 0.72 (p=0.33, log-rank p=0.13).el ILP a 5años fue del 63% para RT+PCV vs 46% con RT, HR 0.6 (p=0.06, log-rank p=0.005).la conclusión reportada en forma de abstrat es que la QT incrementa el ILP pero no la supervivencia en adultos con GBG grado II.A los dos años los datos apuntan incremento de ILP y supervivencia significativos (30). El papel de la quimioterapia neoayuvante está por delimitar. Estudios con TMZ en gliomas de bajo grado (29)

15 Estudios con PCV en gliomas de bajo grado (29) En los próximos años los ensayos en marcha (ver tabla 4 ) delimitarán el papel de la quimioterapia como tratamiento de primera línea en GBG.Nuevos ensayos bien diseñados con clara delimitación de la población incluida son la única forma de progresar en el tratamiento de una enfermedad relativamente poco prevalente.

16 CONCLUSIONES El tratamiento de los GBG está evolucionando. Nuevas estrategias de tratamiento se están ensayando. Considerando las evidencias actuales la máxima resección se ha de contemplar de inicio con las mínimas secuelas posibles. La RT se tiende a posponer en los pacientes de buen pronóstico.respecto al papel de la quimioterapia en primera línea en GBG los ensayos en marcha dilucidarán su efectividad. Los ensayos, la investigación básica y de técnicas de imagen son fundamentales para que un futuro próximo las enfermos afectos de GBG puedan mejorar su pronóstico actual.

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