Quimioterapia en el tratamiento de los Gliomas de bajo grado. Jesús García Gómez. Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario

Transcripción

1 Quimioterapia en el tratamiento de los Gliomas de bajo grado. Jesús García Gómez. Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario Universitario de Ourense. Introducción. Bajo la denominación Gliomas de bajo grado se incluyen todos aquellos tumores gliales de grado I y II de acuerdo con la clasificación de la OMS.[1] Se diagnostican más frecuentemente en pacientes jóvenes y suelen localizarse en áreas elocuentes o en sus cercanías.[2] [3] Se ha demostrado que más del 80% de los gliomas de bajo grado presentan mutación del gen IDH1 (isocitrato deshidrogenasa tipo 1), sugiriéndose que astrocitomas difusos, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas comparten una misma célula original. Más del 60% de los astrocitomas presentan mutación de TP53 y la co-deleción 1p/19q se encuentra en la mayoría de los oligodendrogliomas. [5] Los factores pronósticos de supervivencia y recidiva en estos tumores incluyen: edad superior a 40 años, diámetro tumoral de 6 o más cm, tumor que atraviesa la línea media, tipo histológico astrocitoma, déficit neurológico preoperatorio y residuo tumoral postquirúrgico superior a 1 cm en RMN. La presencia de 3 o más factores de riesgo identifican una población de pacientes de alto riesgo de recidiva y con peor supervivencia. Podemos concluir que los gliomas de grado II son tumores de crecimiento lento, pero inexorable que acaban comprometiendo la vida de los pacientes. Característicamente durante su evolución progresan hacia gliomas de mayor grado de malignidad. La supervivencia de los pacientes de alto riesgo se 1

2 situa en los 3 años mientras que la de los pacientes de bajo riesgo ronda los 8 años. [6] [7] [8] [9] El papel de la quimioterapia en el tratamiento de los gliomas de bajo grado se define actualmente tras la progresión a la cirugía y la radioterapia. La mayor parte de los estudios publicados incluyeron a pacientes con oligodendrogliomas o tumores oligoastrocitarios y no son comparativos. Los fármacos más estudiados han sido el esquema PCV (procarbacina, lomustina y vincristina) y temozolamida. PCV en el tratamiento de los gliomas de bajo grado recurrentes. Buckner y cols desarrollaron un estudio en fase II que incluyó pacientes con tumores oligodendrogliales y mixtos. Tras la cirugía los pacientes recibieron 6 ciclos de PCV y 10 semanas después de la quimioterapia se administró radioterapia adyuvante. Se incluyeron 31 pacientes, 28 de ellos evaluables para supervivencia. Diecisiete pacientes (54,81%) fueron diagnosticados de oligodendroglioma grado II y 11 pacientes (35,48 %) de oligoastrocitoma grado II. 19 de los 28 pacientes recibieron los 6 ciclos previstos de quimioterapia. El 75% de los pacientes tuvo leucopenia grado 3-4, y el 64% trombopenia grado 3-4. Anorexia, emesis y diarrea grados 2-3 fueron los eventos no hematológicos más frecuentes. 9 pacientes (32,14 %) no completaron el tratamiento con procarbacina como se planeó originalmente debido a los efectos adversos. Se comunicaron un 29% de respuestas. La supervivencia a 5 años fue del 89%. [10] Peyre y cols estudiaron la cinética de crecimiento de gliomas de bajo grado después de haber recibido tratamiento con PCV. Analizaron 21 pacientes. 2

3 El diagnóstico histológico fue de oligodendroglioma de grado II en 15 pacientes (71,42 %), oligoastrocitoma grado II en 4 pacientes (19,04 %), astrocitoma grado II en 2 pacientes (9,5 %). La respuesta evaluada en base a los criterios de Mc Donald fue 5% de respuestas parciales durante el tratamiento con PCV. Se demostró una reducción continuada del diámetro de las lesiones dianas durante meses tras la finalización del PCV. Se objetivo que con una mediana de 3,4 años tras finalizar la quimioterapia, el número de respuestas parciales alcanzó el 38% de los pacientes. La supervivencia mediana de los pacientes tras la quimioterapia fue de 7 años. [11] PCV tras Radioterapia adyuvante. Shaw y cols realizaron un estudio en el que incluyeron 251 pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo. Tras la cirugía estos pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria a recibir radioterapia o bien radioterapia seguida de poliquimioterapia tipo PCV. El objetivo fue la comparación de supervivencia global y libre de progresión entre ambos grupos de tratamiento. Con una mediana de seguimiento de 5,9 años, la mediana de supervivencia global en el grupo tratado con radioterapia+pcv no se ha alcanzado frente a los 7,5 años en el grupo tratado con radioterapia. La supervivencia a 5 años fue del 72% frente al 63% respectivamente (p=0,13). La mediana de supervivencia libre de progresión a 5 años no se alcanzó en el grupo tratado con radioterapia y PCV frente a 4,4 años en el grupo tratado con radioterapia. La supervivencia libre de progresión a 5 años fue de 63% vs 46% respectivamente (p=0,005). La comparación de las curvas de supervivencia a largo plazo mostró un efecto beneficioso de la poliquimioterapia más evidente a partir del 2º año. La supervivencia libre de progresión, pero no la 3

4 supervivencia global se vio mejorada de forma significativa en el grupo de pacientes tratados con radioterapia y PCV. Esta mejora fue más evidente a partir del 2º año de seguimiento. [7] [12] [13] Temozolamida en gliomas de grado II recurrentes. La actividad de temozolamida en gliomas de alto grado, despertó el interés por el estudio de esta droga en gliomas de bajo grado recurrentes. Pace y cols comunican los resultados de un ensayo en fase II, no comparativo, que incluyó 43 pacientes con gliomas de bajo grado en recurrencia. Los pacientes recibieron 200 mg/m2/día x 5 días de temozolamida cada 28 días. La histología más frecuente fue la de astrocitoma grado II en 29 pacientes, 4 pacientes se diagnosticaron de oligodendroglioma y 10 pacientes de oligoastrocitoma. 30 pacientes habian recibido radioterapia previa y 16 pacientes habian recibido previamente radioterapia y poliquimioterapia tipo PCV. La cirugía que se había realizado en la mayor parte de los pacientes fue con intención radical. La progresión se documentó histológicamente en 16 casos, 8 de los cuales demostraron un progresión tumoral con aumento del grado de malignidad. Con respecto a la eficacia de temozolamida, se documentaron 4 respuestas completas, 16 respuestas parciales, con un porcentaje global de respuestas de 47% (20). La mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 10 meses. La supervivencia global a 6 meses fue del 85%, y la supervivencia global a 12 meses del 42%. También se comunica, que en 31 de los pacientes como consecuencia 4

5 del tratamiento citostático, se redujo la frecuencia de crisis comiciales causadas por el tumor. [14] Un estudio en fase II, dirigido por Quinn, incluyó 46 pacientes. El 35% de los pacientes fue diagnosticado de astrocitoma grado II, 43% oligodendrogliomas, 11% oligoastrocitomas y 11% astrocitoma pilocítico. Se comunicaron un 24% de respuestas completas, un 37% de respuestas parciales. La mediana de supervivencia libre de progresión comunicada fue de 22 meses. El porcentaje de supervivientes a 12 meses fue del 76% (IC ). [15] Kesari y cols publicaron su experiencia con pautas extendidas de temozolamida. Incluyeron 44 pacientes con gliomas de bajo grado de reciente diagnóstico de novo y recurrentes. A los pacientes se les administró temozolamida 75 mg/m2/día por 49 días, se reiniciaba el tratamiento en el día pacientes fueron diagnosticados de oligodendroglioma grado II, 15 de ellos de novo. 12 pacientes fueron diagnosticados de oligoastrocitoma grado 2, 3 de ellos de novo y 6 pacientes presentaron un astrocitoma grado II. Con una mediana de seguimiento de 39 meses, se comunicaron 9 respuestas objetivas (20%). La supervivencia global a 5 años es del 73%. Comparados los pacientes por histologías, se confirmó que los pacientes con oligodendrogliomas tiene mejor supervivencia que los pacientes diagnosticados de astrocitomas. En lo concerniente al momento diagnóstico de novo versus recurrente, los pacientes con tumores recurrentes tuvieron peores supervivencias. La supervivencia libre de progresión a 5 años fue del 34%. [16] Taal y cols condujeron un estudio retrospectivo, multicéntrico que incluyó una cohorte de pacientes con astrocitomas de bajo grado en progresión tratados con 5

6 temozolamida. El objetivo fue analizar la eficacia terapeútica de temozolamida medida en términos de respuesta y supervivencia. Los pacientes recibian 200 mg/m2/dia de temozolamida durante 5 días, cada 28 días por 12 ciclos o hasta progresión. El 68% de los pacientes presentaba un astrocitoma de bajo grado, 17% astrocitoma anaplásico, 9% glioblastoma multiforme, 2% oligodendroglioma, 4% oligoastrocitoma. La mediana de ciclos administrados fue de 8 (1-18). 10 pacientes tuvieron toxicidad hematológica grado 3-4. No hubo suspensión de temozolamida secundaria a toxicidad. 25 pacientes tuvieron respuesta objetiva (54%) (26% respuestas completas, 28% respuestas parciales). Supervivencia libre de progresión 8 meses, supervivencia libre de progresión a los 6 meses 67% (54-78%), supervivencia libre de progresión a 12 meses 25% (15-37%). La mediana de supervivencia fue de 14 meses, supervivencia a 12 meses 60% (46-71%), supervivencia a 2 años 23% (13-34%). [17]. Temozolamida como tratamiento de primera línea en gliomas de grado II. Brada y cols realizaron un estudio fase II en pacientes con gliomas de bajo grado en progresión tras cirugía. Reclutaron 30 pacientes a los que les administró temozolamida 200 mg/m2/día x 5 días cada 28 x 12 ciclos. En 17 pacientes se diagnosticó astrocitoma de grado II, 11 casos fueron oligodendrogliomas y 2 casos de oligoastrocitomas. La supervivencia libre de progresión a 2 años fue del 76%, a 3 años del 66%. La supervivencia global a 3 años fue del 82%. [18] 6

7 Otros investigadores incluyeron 60 pacientes en un estudio en fase II en los que se administraba a los pacientes temozolamida 200 mg/m2/día x 5 días cada 28. Se mantuvo el tratamiento x 24 ciclos máximo a menos que se documentase previamente progresión. La supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 73,4%.[19] Con un diseño parecido Kaloshi et al, sobre 149 pacientes nos comunicaron que el 58% de los pacientes experimentó mejoría clínica medida en términos de reducción superior al 50% de la frecuencia de cuadros comiciales sufridos. La supervivencia libre de progresión a 2 años fue del 55,8%. La supervivencia global a 2 años fue del 85,9%, a 3 años del 69,8%. Los pacientes con la co-deleción 1p/19q tuvieron mejor tasa de respuestas y mejores supervivencia libre de progresión y supervivencia global. [20] Otros autores investigaron la actividad de temozolamida con esquemas de administración contínua a bajas dosis. En un estudio retrospectivo que incluyó 25 pacientes, ninguno de los cuales había recibido radioterapia después del diagnóstico, estos fueron tratados con temozolamida 75 mg/m2/día por 21 cada 28 días. Los diagnósticos histológicos de los pacientes incluidos fueron, 15 oligodendrogliomas, 6 oligoastrocitomas, 1 astrocitoma y 3 gliomas de bajo grado sin tipo histológico especificado. Diez pacientes presentaron tumores recurrentes y 15 pacientes presentaron tumores de reciente diagnóstico. Los efectos adversos más frecuentes fueron astenia en el 76% de los pacientes, linfopenia 72%, estreñimiento y naúseas en más de la mitad de los pacientes. Se comunicaron un 52% de respuestas. La supervivencia libre de progresión a 6 meses fue del 92% y al año del 72%. [21] 7

8 Tosoni y cols analizaron el papel de temozolamida administrada en régimen extendido en términos de respuesta y toxicidad en pacientes con gliomas de bajo grado recurrentes tras cirugía. Se incluyeron 30 pacientes, ninguno de ellos había recibido tratamiento con radio o quimioterapia previa. La tasa de respuestas globales fue 30% (9 pacientes), la tasa de control de cuadros comiciales fue del 62%. En cuanto a la supervivencia libre de progresión, la mediana comunicada fue de 21,8 meses. A dos años, la supervivencia libre de progresión fue del 43%. La supervivencia global fue del 97% a 1 año, 79% a 2 años. [22] Temozolamida concurrente con Radioterapia. El ensayo RTOG finalizó su reclutamiento en el Octubre del año 2009, y se encuentra en fase de seguimiento y pendiente de publicación. Es un estudio en fase II que determinó la inclusión de 135 pacientes con gliomas de bajo grado. Los pacientes fueron tratados con cirugía seguida de Radioterapia concurrente con Temozolamida 75mg/m2/día. Se preveía la administración de temozolamida adyuvante 200 mg/m2/día por 5 días x 12 ciclos a menos que hubiese de ser suspendida por progresión o toxicidad no aceptable. El objetivo principal del estudio es la tasa de supervivencia a 3 años. Se esperan resultados para el año [23] Cerrado el reclutamiento y en fase de seguimiento se encuentra ya el estudio EORTC Este es un estudio en fase III que compara en pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo sometidos a cirugía, la radioterapia adyuvante frente a temozolamida adyuvante en pauta extendida, días 1-21 cada 8

9 28 días por 12 ciclos. El objetivo principal de este estudio es la supervivencia libre de progresión.[24] En fase de reclutamiento se encuentra el estudio ECOG E3F05. Es un ensayo en fase III que distribuye a los pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo o recurrentes a recibir radioterapia o bien radioterapia concurrente con temozolamida, seguida de temozolamida adyuvante.[25] Los resultados de todos estos estudios nos confirmaran el valor de temozolamida en el tratamiento de primera línea de los gliomas de bajo grado, ya sea secuencial o concurrente a la radioterapia. Conclusión En situaciones de recurrencia tras cirugía ó bien tras cirugía y radioterapia, la quimioterapia mediante el esquema PCV o la monoterapia con Temozolamida demuestran actividad en términos de control de síntomas, respuesta y supervivencia libre de progresión. La evidencia que apoya el uso de quimioterapia se fundamenta en diversas experiencias en fase II. La monoterapia con temozolamida presenta un perfil de efectos secundarios más favorable que la combinación PCV. No tenemos estudios comparativos que nos permitan decantarnos por uno u otro tratamiento. La combinación PCV ha demostrado que administrado tras la cirugía y la radioterapia en pacientes con gliomas grado II de alto riesgo mejora la supervivencia libre de progresión, no así la supervivencia global. Actualmente se encuentran en fase de seguimiento o de reclutamiento diversos ensayos clínicos que definirán el papel de temozolamida en el tratamiento 9

10 adyuvante de los gliomas de bajo grado. 10

11 Bibliografía. [1] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A et al. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Acta Neuropathol (2007) 114: [2] Schiff D, Brown PD, Giannini C. Outcome in adult low-grade glioma: the impact of prognostic factors and treatment. Neurology 2007; 69: [3] Soffietti R, Baumert BG, Bello L, von Diemling A, Dufau H, Frenay M et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force. European Journal of Neurology 2010; 17: [5] Ohgaki H, Kleihues P. Genetic alterations and signaling pathways in the evolution of gliomas. Cancer Sci 2009; 100: [6] Jaeckle KA, Decker PA, Ballman KV, Flynn PJ, Giannini C, Scheithauer BW et al. J Neurooncol 2010; Dec 12. [7] Shaw EG, Berkey B, Coons SW, Bullard D, Brachman D, Buckner JC et al. Recurrence following neurosurgeon determines gross-total resection of adult supratentorial low-grade glioma: results of a prospective clinical trial. J Neurosurg 2008; 109: [8] Daniels TB, Brown PD, Felten SJ, Wu W, Buckner JC, Arusell RM et al. Validation of EORTC prognostic factors for adults with low-grade glioma: a report using Intergroup Int J Radiation Oncology Biol Phys 2011, 81: [9] Capelle L, Fontaine D, Mandonnet E, Taillander L, Golmard JL, Bauchet L et al. Spontaneus and therapeutic prognostic factors in adult hemispheric World Health Organization Grade II gliomas: a series of 1097 cases. J Neurosurg 2013; 15. Doi: / JNS

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