Curso de Farmacología General Licenciatura de Farmacia - UAH. Tema 12. Sistema nervioso humano: central y periférico

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1 Curso de Farmacología General Licenciatura de Farmacia - UAH Tema 12. FARMACLGÍA DEL SISTEMA NERVIS CENTRAL Muy manejable Esquemas sencillos Bases farmacológicas de la neurotransmisión en el Sistema Nervioso Central Principios básicos de la neurofarmacología del Sistema Nervioso Central (SNC) Federico Gago Badenas Universidad de Alcalá (federico.gago@uah.es) Sistema nervioso humano: central y periférico Diencéfalo humano Bandas de axones mielinizados Tálamo (derecho e izquierdo) Integración de la corteza con estructuras subcorticales Cerebelo Hipotálamo Control de la temperatura corporal, las sensaciones de hambre y sed, la fatiga, los enfados y los ritmos circadianos. Divisiones del cerebro humano adulto: - Telencéfalo - Diencéfalo - Mesencéfalo - Metencéfalo - Mielencéfalo Nexo entre el sistema nervioso y el sistema endocrino a través de la hipófisis (glándula pituitaria)

2 Mesencéfalo humano Los núcleos ( ganglios ) basales: parte esencial del sistema motor extrapiramidal Tálamo Putamen Cabeza del caudado Cola del caudado Sustancia gris periacueductal Formación reticular mesencefálica Acueducto cerebral Núcleo rojo Sustancia negra Globo pálido Amígdala Asociados con el control motor, la cognición, las emociones y la memoria Los principales estructuras del sistema límbico Mielencéfalo y metencéfalo humanos Fisura longitudinal Corteza cingulada derecha Corteza cingulada izquierda Fórnix Septum Hipocampo Amígdala Cuerpo mamilar Papel primordial en el procesado y memoria de las reacciones emocionales Puente troncoencefálico (protuberancia anular o puente de Varolio) Formación reticular Papel regulador de la respiración, ritmo cardíaco, movimientos oculares, actividad g.i., sueño/conciencia y modulación del dolor Cerebelo Mantenimiento postura corporal Bulbo raquídeo del mielencéfalo (médula oblongada)

3 Esquema de una célula neuronal La relación entre el comportamiento de cada célula individual y la función del órgano es mucho menos evidente para el cerebro que para otros órganos La función encefálica es la característica fisiológica que mejor define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las especies animales. Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema social importante y un campo en el que la intervención farmacológica desempeña un papel fundamental. Las sustancias de acción central han tenido siempre un significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína, nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con propósitos terapéuticos. Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones cerebrales superiores, especialmente a largo plazo. No siempre se conoce la base biológica de los trastornos psiquiátricos. Tipos de mediadores químicos en el SNC (no sólo neuronas sino también células gliales) Tipo de mediador Ejemplos Dianas Función principal Moléculas pequeñas neurotransmisoras ACh, DA, 5-HT, GABA, glutamato, etc Neuropéptidos Sustancia P, neuropéptido Y, etc Mediadores lipídicos Moléculas gaseosas Neurotrofinas, citoquinas Esteroides Prostaglandinas, endocannabinoides Óxido nítrico, monóxido de carbono Factor de crecimiento nervioso, BDNF, etc Estrógenos, andrógenos GPCR, canales iónicos operados por ligando GPCR GPCR Guanilato ciclasa Receptores cuya activación da lugar a fosforilación de tirosinas Receptores nucleares (y también de membrana) Neurotransmisión sináptica rápida, neuromodulación Neuromodulación Neuromodulación Neuromodulación Crecimiento nervioso, supervivencia y plasticidad sináptica Plasticidad sináptica Los fármacos neuroactivos actúan interfiriendo con las señales químicas que constituyen la base de la función cerebral Ejemplos de vinculaciones bien establecidas entre acción bioquímica y efectos centrales: Relación entre las vías dopaminérgicas en el sistema extrapiramidal y el efecto de fármacos que mejoran o agravan los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Relación entre las funciones de NA y 5-HT en algunas partes del encéfalo y los síntomas de la depresión. Relación entre las vías GABAérgicas y los trastornos de ansiedad.

4 Localización de los neurotransmisores (NT) y las enzimas que los sintetizan Ensayos de fijación de radioligandos Extracción de tejido del cuerpo Homogeneización del tejido y extracción de las membranas celulares Incubación de las membranas con el NT (o un agonista o antagonista del receptor) marcado radiactivamente Lavado del material radioactivo no pegado a las membranas Determinación de la radiactividad de la muestra en un contador de centelleo Ensayos de fijación in situ : autorradiografía Preservar el tejido Preparar rodajas o rebanadas del tejido Exponer el tejido al NT (o un agonista o antagonista del receptor) marcado radiactivamente Eliminar el material radioactivo no pegado a las membranas mediante lavado Exponer la preparación a una película sensible a la radiación Tomografía de emisión de positrones (PET) o fotón único (SPECT) utilizando trazadores específicos Inmunohistoquímica e inmunocitoquímica Hibridización de ADN o ARN in situ Autorradiografía de receptores Imágenes autorradiográficas que muestran la distribución anatómica de la fijación de [ 3 H]pirenzepina (A, B, C) y [ 3 H] AF-DX384 (D, E, F) en secciones coronales del cerebro de rata. Estos radioligandos tienen como dianas a los receptores muscarínicos M 1 /M 4 y M 2 /M 4, respectivamente. Tomografía de emisión de positrones (PET) Tomografía de emisión de positrones (PET) Flúor-18 Hidrógeno xígeno Carbono FDG: 2-F-desoxi-D-glucosa Vidas medias cortas de los trazadores: carbono-11 (~20 min), nitrógeno-13 (~10 min), oxígeno-15 (~2 min), y flúor-18 (~110 min).

5 Descubrimiento de la función de las diferentes vías de neurotransmisión Estudios con fármacos que simulan, potencian o bloquean las acciones del neurotransmisor. Fisostigmina vs. atropina o escopolamina Reserpina Cocaína Anfetamina vs. clorpromazina o haloperidol Dietilamida del ácido lisérgico (LSD-25), mescalina, etc Estudios con animales transgénicos en los que se muta o elimina ( deleción ) el gen codificante de un determinado receptor. bservaciones clínicas en pacientes Rauwolfia serpentina Reserpina La raíz utilizada en la India (Sarpaganda), durante siglos para el tratamiento de enfermos mentales agitados El alcaloide fue utilizado durante años para tratar la hipertensión arterial: un ~20% de los pacientes desarrollaban estados depresivos e incluso ideas suicidas. sus efectos fueron determinantes para el desarrollo de la hipótesis monoaminérgica de la depresión. hoy sabemos que inhibe la recaptación y el almacenamiento de NA y DA en las vesículas sinápticas al bloquear a los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT). bservaciones en el propio investigador: el caso de Albert Hofmann ( ) Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos) Cornezuelo del centeno Dietilamida del ácido lisérgico (Claviceps purpurea) (LSD-25) Químico suizo que trabajaba en un programa para purificar y sintetizar principios activos aislados de plantas medicinales para su posible uso como fármacos. Probó con la punta de la lengua una cantidad minúscula de una sustancia que estaba intentando cristalizar. Al poco tiempo experimentó una condición de intoxicación no-desagradable, caracterizada por una imaginación extremadamente estimulada.... Repitió la experiencia (con una cantidad de 250 microgramos) tres días después en presencia de su asistente: efectos psicodélicos. Condicionamiento operativo La caja de Skinner Test de Irwin

6 Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos) Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos) Situación de conflicto para un ratón en una caja de Skinner Laberinto en forma de T con posibilidad de elegir luz/oscuridad Experimentos para probar respuestas de ansiedad en ratones Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos) Campo abierto Laberinto elevado en forma de cruz Caja luz-oscuridad Rotarod (coordinación motora) Caja de actividad Laberinto elevado en forma de cero Plataforma perforada (actividad exploratoria en entorno novedoso)

7 Características de una sinapsis colinérgica: síntesis, liberación y terminación de su acción Célula glial Distribución de receptores colinérgicos en el cerebro humano En ciertas regiones sólo se halla el subtipo muscarínico (p.ej. mesencéfalo, bulbo, protuberancia), mientras que en otras (sustancia negra, locus coeruleus y septum) sólo se encuentra el subtipo nicotínico. Ambos subtipos se localizan en el hipocampo, tálamo, hipotálamo, cuerpo estriado, cerebelo y corteza cerebral) Elemento presináptico Neurona postsináptica Transportador vesicular de acetilcolina (VAChT) Receptor postsináptico Transportador de colina en la membrana plasmática Fundamental Neuroscience (Academic Press) ACh: acetilcolina; AChE: acetilcolinesterasa; ChAT: colina-acetiltransferesa; AcCoA: acetilcoenzima A Principales vías colinérgicas en el SNC humano Ampliamente distribuidas en el prosencéfalo (incluyendo la corteza cerebral), mesencéfalo y tronco del encéfalo, pero muy escasas en el cerebelo. En la porción basal del prosencéfalo residen neuronas colinérgicas que forman los núcleos prosencefálicos magnocelulares, que se proyectan hacia la corteza y cuya degeneración está relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Las neuronas colinérgicas del núcleo septohipocámpico intervienen en la memoria. Existen muchas interneuronas colinérgicas locales, sobre todo en el cuerpo estriado (ganglios basales). Receptores colinérgicos en el SNC Nicotínicos (tipo neuronal) y muscarínicos (predominantemente subtipos M 1, M 3 y M 5 ). Los nicotínicos (nachr) más abundantes son los heteropentaméricos α 4 β 2 (localizados principalmente en la corteza) y los homopentaméricos α 7 (hipocampo). La activación de los nachr postsinápticos da lugar a una transmisión excitadora rápida mientras que la activación de los nachr presinápticos facilita la liberación de otros neurotransmisores, como DA y Glu. La activación de los receptores muscarínicos (machr) presinápticos conduce a una inhibición de la liberación de acetilcolina. Changeux et al.nicotinic receptors: allosteric transitions and therapeutic targets in the nervous system. Nat Rev Drug Discov. 8(9): (2009)

8 Los receptores de ACh cerebrales: son responsables de la adicción a la nicotina del tabaco (que asocian el hábito de fumar con reducción de estrés, aumento de la cognición y efectos placenteros sobre SNC) y diana para la terapia de reemplazo de nicotina para dejar de fumar: Ejemplo: vareniclina = agonista parcial de alta afinidad por los receptores α 4 β 2 son dianas establecidas para el tratamiento de enfermedades (p. ej., Alzheimer, Parkinson), y posiblemente dolor (epibatidina). del tipo α 4 β 2 presentan mayor afinidad por la nicotina que los receptores presentes en la unión neuromuscular como resultado de interacciones π-catión más fuertes. Dougherty et al. Nature 458, (2009) Fármacos que influyen en la neurotransmisión mediada por ACh Fisostigmina (eserina): bloquea la acetilcolinesterasa [ACh] en las sinapsis muscarínicas y nicotínicas excitación en el electroencefalograma pero produce letargo y ansiedad. Contrarresta los efectos centrales de anticolinérgicos como atropina y escopolamina. Atropina: antagonista muscarínico; produce alerta y agitación. Escopolamina (hioscina): antagonista muscarínico; deprime el SNC y produce sedación; mayor capacidad alucinatoria que atropina; puede causar pérdida temporal de memoria. Trihexifenidilo (Artane ) y biperideno (Akinetón ): bloqueo de receptores M 1 centrales; utilidad en la enfermedad de Parkinson. Donepezilo (vía oral) y rivastigmina (vía oral o transdérmica): inhibidores de la acetilcolinesterasa; aprobado su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (leve o moderada). Hipótesis de la cascasa amiloide: Las catecolaminas: síntesis a partir del aminoácido tirosina grupo catecol Tirosina hidroxilasa (TH) Tirosina L-Dihidroxifenilalanina (DPA) DPA descarboxilasa (L-AADC) fundamento para las opciones terapéuticas actuales y emergentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. muerte celular déficit cognitivo J.L. Cummings, N Engl J Med 2004;351:56-67 catecolaminas neurotransmisoras Dopamina (DA) Noradrenalina (NA) (Norepinefrina) Adrenalina (Epinefrina) Dopamina β-hidroxilasa (DBH) Fentolamina N-metiltransferasa (FNMT) Dopamina (DA) Noradrenalina (NA) Adrenalina

9 El modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (producto secundario de la síntesis de petidina [meperidina], vendida ilegalmente como heroína de la calle ) Una vez activada, la MPTP produce un daño a la vía dopaminérgica (DA) nigroestriada que es idéntico al observado en pacientes de Parkinson, con la excepción de que no aparecen las inclusiones intraneuronales conocidas como cuerpos de Lewy Nature Reviews Neuroscience 4; (2003) Metabolismo y activación del MPTP MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina MPDP + = 1-metil-4-fenil-2,3- dihidropiridinio MPP + = 1-metil-4-fenil-piridinio La MPTP atraviesa con rapidez la BHE desde la circulación sistémica, se metaboliza por la enzima monoamino oxidasa B (MA-B) en células gliales a MPDP +, el cual se oxida a MPP +. El verdadero compuesto tóxico, MPP +, es captado por el transportador de DA (DAT), por el que tiene alta afinidad. Una vez en el interior de las neuronas dopaminérgicas, el MPP + se concentra en las mitocondrias mediante un proceso activo. En las mitocondrias, el MPP + inhibe al complejo I de la cadena de transporte electrónico impide el flujo de electrones aumenta la producción de radicales libres estrés oxidativo activación de rutas moleculares de muerte celular programada. Administración oral de levodopa, precursor de la dopamina, en el enfermo de Parkinson tras alternativas farmacoterapéuticas en la enfermedad de Parkinson Inhibidores irreversibles selectivos de la MA-B: Selegilina (l-deprenilo) Rasagilina generalmente en conjunción con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica (DDC, dependiente de piridoxina [vitamina B 6 ]), como la carbidopa o la benserazida, ambas incapaces de atravesar la BHE. también se puede asociar con un inhibidor de la CMT, como la entacapona (inhibe sólo la CMT periférica; corta duración) o la tolcapona (inhibe también la central y larga duración; potencial hepatotóxico) Agonistas dopaminérgicos: - Bromocriptina: (D 2, también utilizado para inhibir la secreción de prolactina). No ergólicos: - Ropinirol (D 2 y D 3, también en el síndrome de las piernas inquietas). - Pramipexol (D 2, también en el síndrome de las piernas inquietas).

10 Rutas metabólicas de levodopa y dopamina Relación estructural entre DA y sustancias psicoestimulantes tipo anfetamina BHE Dopamina Prolintano Anfetamina Metanfetamina Efedrina MDMA (éxtasis) (3,4-metilendioximetanfetamina) Catinona (β-cetoanfetamina) alcaloide presente en el khat o qat (Catha edulis) LeWitt (2008) NEJM 359, MDA (tenanfetamina) MDE, MDEA (3,4-metilendioxi-N-etilanfetamina) Mecanismos de acción de la anfetamina y sustancias relacionadas La anfetamina (AMPH) es captada por el transportador DAT Una vez dentro de la terminal, provoca la liberación de DA Además de inhibir la recaptación de DA, AMPH también favorece el funcionamiento marcha atrás de DAT, lo que liberación de DA Efectos principales: - actividad locomotora (NA) - euforia y excitación mental (seguido de depresión y ansiedad) - pérdida de apetito - tolerancia y dependencia - reacciones psicóticas (dosis altas) Sitio primario de acción: vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales de los circuitos de recompensa adicción Indicaciones terapéuticas actuales de los fármacos tipo anfetamina Narcolepsia: ataques repentinos de sueño incontrolable y somnolencia diurna Trastorno de pérdida de atención e hiperactividad en niños: utilidad del metilfenidato Supresión del apetito (anorexígeno): sibutramina (inhibe la recaptación de NA > 5-HT > DA, en lugar de promover su liberación; carece de efectos antidepresivos pero puede dar lugar a cambios de humor) * * retirada del mercado en X-10 por detectarse riesgo aumentado de infarto de miocardio

11 El descubrimiento de la clorpromazina: el primer (y más revolucionario) avance farmacológico en psiquiatría Sintetizada dentro de una serie de fenotiazinas por Charpentier (1950) Capaz de producir sedación sin pérdida de conciencia, y utilizada por el médico francés Laborit como parte de un cocktail para inducir hibernación artificial (1951). Ensayada en pacientes psicóticos por Delay y Deniker (1952), demostró mejoras dramáticas en su comportamiento emocional y su capacidad de pensar. Su empleo sustituyó a otro tipo de tratamiento más agresivos (p. ej. el electrochoque o la lobotomía) y favoreció la salida de muchos pacientes de los hospitales psiquiátricos. Desafortunadamente, su uso continuado puede dar lugar a efectos extrapiramidales severos y discinesia tardía. Estos hallazgos motivaron la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades mentales. Clasificación química de los fármacos antipsicóticos Fenotiazinas con cadena alifática: clorpromazina (Largactil ) con anillo de piperidina: tioridazina, pipotiazina 1 con anillo de piperazina: flufenazina 2, trifluoroperazina Butirofenonas: haloperidol 3, droperidol Dibenzodiazepinas: clozapina Difenilbutilpiperidinas: pimozida rtopramidas: sulpirida, tiaprida 1 como palmitato; 2 como decanoato; 3 también como decanoato Bloqueo de los receptores dopaminérgicos D 2 como mecanismo de acción antipsicótica Concepto de antipsicótico atípico 1963: descubrimiento de que los antipsicóticos dan lugar a un aumento de los metabolitos de DA en el cerebro : capacidad de bloquear los efectos de anfetamina y apomorfina 1975: evidencia directa de que la potencia antipsicótica se correlaciona con la afinidad de fijación a los receptores D 2 Fracciones de cuerpo estriado de rata dosis antipsicótica, mg/día La clozapina (Leponex ) demostró: un perfil farmacológico diferente al del resto de los antipsicóticos de primera generación ( típicos ): menor afinidad por D 2 y alta afinidad por D 4 y receptores muscarínicos. una menor incidencia de efectos extrapiramidales y ausencia de catalepsia en animales: menor afectación de la vía nigroestriada en comparación con las mesolímbicas y mesocorticales. un mayor beneficio terapéutico para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia (p. ej. la retirada afectiva). eficacia en pacientes refractarios a otros tratamientos. riesgo de agranulocitosis: hemogramas rutinarios de control. La sulpirida (Dogmatil ) también presenta una baja incidencia de efectos adversos extrapiramidales pero es antagonista selectivo de los receptores D 2. Artículo de revisión: Gründer G, Hippius H, Carlsson A. The 'atypicality' of antipsychotics: a concept re-examined and re-defined. Nature Rev. Drug Discov. 8: (2009)

12 tros fármacos antipsicóticos atípicos Circuitos neuronales implicados en la etiología y tratamiento de la esquizofrenia CNECTIVIDAD DE LA CRTEZA FRNTAL Algunas de las dianas moleculares implicadas como factores de riesgo en la esquizofrenia: dopaminérgica lanzapina Quetiapina Zotepina - Subunidad γ de la calcineurina (CN) - Receptores de dopamina D 1 y D 3 GABAérgica glutamatérgica Sertindol Amisulpride - Receptor metabotropo de glutamato mglur3 Los receptores sobre los que la clozapina es un antagonista se muestran en rojo y aquéllos sobre los que se comporta como agonista parcial se muestran en verde e incluyen: - 5-HT 1A y 5-HT 2A neurona DA tegmental ventral neurona piramidal glutamatérgica Risperidona Aripiprazol - D 1, D 2 y D 3 - adrenoceptores α 1 y α 2 Hipótesis monoaminérgica de la depresión Mejora del humor en pacientes tuberculosos tratados con iproniazida (derivado de la isoniazida), que resultó ser un inhibidor de la monoaminooxigenasa (IMA) Bajada del estado de ánimo en pacientes tratados con reserpina o metildopa. Desarrollo de la imipramina (una dibenzazepina) como molécula químicamente similar a la clorpromazina: resultó ineficaz como antipsicótico pero demostró un potente efecto antidepresivo en pacientes (al cabo de algunas semanas): primer antidepresivo tricíclico (ATC). numerosos efectos farmacodinámicos: Inhibición de la recaptación de NA y 5-HT Efectos anticolinérgicos y antihistamínicos Metabolito desmetilado (desipramina) también activo Inhibidores de la MA (IMA) La inhibición de la MA (enzima unida a la membrana externa de la mitocondria) en neuronas y células gliales del SNC conduce a un aumento de la disponibilidad de aminas biógenas neurotransmisoras. Dos isoformas: MA-A y MA-B. La MA-A cataliza la desaminación oxidativa preferentemente de 5-HT, NA, adrenalina y melatonina. La MA-B desamina preferentemente feniletilamina y otras aminas traza. La DA es sustrato de ambas. Los inhibidores pueden ser reversibles o irreversibles y selectivos o no-selectivos. Potencial de interacción con otros fármacos y con componentes de la dieta (tiramina).

13 Inhibidores de la MA (IMA) No selectivos: Tranilcipromina Reversibles y selectivos de MA-A: Clorgilina Moclobemida Inhibidores de la recaptación no selectivos: NA y 5-HT ANTIDEPRESIVS TRICÍCLICS (ATC) Dibenzazepinas: Imipramina (Tofranil ) y desipramina (derivado desmetilado) Clomipramina (Anafranil ): trastorno obsesivo-compulsivo (TC) Dibenzocicloheptanos: Amitriptilina (Tryptizol ) y nortriptilina (derivado desmetilado) N TRICÍCLICS Toloxatona Venlafaxina Duloxetina Inhibidores de la recaptación selectivos de 5-HT o NA De serotonina (ISRS) Sistema serotonérgico: síntesis de serotonina (5-HT) a partir del aminoácido triptófano Triptófano Fluoxetina (Prozac ): Fluvoxamina (Ludiomil ) De noradrenalina Maprotilina: Paroxetina (Seroxat ): Citalopram: Reboxetina: Triptófano hidroxilasa 5-hidroxitriptófano (5-HTP) 5-HTP descarboxilasa (= L-AADC) 5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT)

14 Características de una sinapsis serotonérgica Las neuronas que fabrican serotonina se proyectan a muchas áreas cerebrales superiores Célula glial Elemento postsináptico Neocórtex Estriado Tálamo Elemento presináptico Hacia el hipocampo Trp: triptófano 5-HTP: 5-hidroxitriptófano 5-HT: serotonina MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicol TrypHase: triptófano hidroxilasa L-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa MA: monoaminooxidasa Autoceptor modulador de la liberación Hipotálamo Amígdala Núcleos del rafe Transportador vesicular de monoaminas (VMAT) Transportador de la membrana plasmática (SERT) Receptor postsináptico Hipocampo Simplificado del Nestler, Figura 9-3 Hacia la médula espinal Corteza cerebelosa Multiplicidad de receptores de serotonina en el SNC Bases estructurales del reconocimiento molecular en receptores de serotonina 5-HT 1A : amplia distribución en el sistema límbico; autoceptores para neuronas 5-HT en los núcleos del rafe; diana de ansiolíticos (ej. buspirona) y antidepresivos. 5-HT 2A : abundantes en corteza y sistema límbico; efecto postsináptico excitador; diana de sustancias alucinógenas (agonistas) y algunos antipsicóticos (antagonistas). 5-HT 3* : presentes en el área postrema del bulbo, donde intervienen en el reflejo del vómito; diana de los setrones antieméticos (ondansetrón, granisetrón, palonosetrón) 5-HT 4 : presentes en el cuerpo estriado, donde ejercen un efecto facilitador presináptico favoreciendo la liberación de acetilcolina, lo que potencia el rendimiento cognitivo. * Único que es un canal iónico operado por 5-HT; el resto, GPCR metabotropos. Wang et al. Science 340: (2013) Protein Data Bank (PDB) id s: 4IAR (5-HT 1B /ERG) 4IAQ (5-HT 1B /DHE) Wacker et al. Science 340: (2013) Protein Data Bank (PDB) id: 4IB4 (5-HT 2B /ERG) 5-HT 1B 5-HT 2B proteína de fusión BRIL ergotamina

15 Fármacos que influyen en la neurotransmisión mediada por 5-HT Bloqueo de receptores 5-HT 3 para prevenir los vómitos asociados con la terapia antineoplásica Inhibidores selectivos de la recaptación: utilizados como antidepresivos (p. ej., fluoxetina y paroxetina). Agonistas 5-HT 1A : tratamiento de la ansiedad (ej. buspirona). RUTAS PR LAS QUE MUCHS AGENTES ANTICANCERSS PUEDEN PRDUCIR UNA RESPUESTA EMÉTICA La serotonina liberada de las células cromafines del intestino como consecuencia del tratamiento antineoplásico interacciona con las terminales aferentes vagales en la pared intestinal que se proyectan al tallo cerebral dorsal, principalmente al núcleo del tracto solitario (NTS) y al área postrema (AP), donde existen receptores 5-HT 3 y D 2, con un papel importante en la respuesta emética. Agonistas 5-HT 1D : tratamiento de las migrañas (ej. sumatriptán) Agonista 5-HT 2C : tratamiento de la obesidad (ej. lorcaserin) Antagonistas 5-HT 3 : prevención de las náuseas y vómitos inducidos por antineoplásicos (ej. ondansetrón) Hesketh: N Engl J Med, 358(23): (2008) Sistema histaminérgico: síntesis de histamina a partir del aminoácido histidina rigen y proyecciones del sistema histaminérgico en el cerebro humano Posición clave en la regulación de funciones corporales básicas incluyendo ciclo sueño-vigilia, homeostasis energética y endocrina, plasticidad sináptica y aprendizaje. Histidina descarboxilasa (HDC) Multiplicidad de receptores (GPCR): 3 de los 4 receptores de histamina clonados están ampliamente distribuidos en el cerebro humano: los H 1 y H 3 (autoceptor) son fundamentalmente excitadores, mientras que el H 2 es inhibidor. Alrededor de neuronas productoras de histamina, localizadas en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo, inervan todas las partes principales del cerebro, cerebelo, hipófisis posterior y médula espinal. Hacia el estriado Hacia la hipófisis posterior Núcleo tuberomamilar Hacia el área tegmental ventral y la sustancia negra Helmut Haas & Pertti Panula Nature Reviews Neuroscience 4, (2003) Corteza cerebral Bulbo Médula espinal Cerebelo Hacia el hipocampo y la amígdala Hacia las áreas hipotalámicas mediales

16 Farmacología del sistema histaminérgico en el cerebro humano La liberación de histamina en el SNC sigue un patrón circadiano: neuronas activas por el día y en descanso por la noche. Sistemas aminoacidérgicos Síntesis del GABA a partir del aminoácido glutamato (ácido glutámico) Los receptores H 1 de la corteza y la formación reticular activadora contribuyen a la alerta y la vigilia. Los antagonistas H 1 que atraviesan la BHE producen sedación (efecto secundario) aunque algunos se emplean como inductores del sueño en especialidades que no requieren receta médica (TC): Difenhidramina: también efectos anticolinérgicos. Doxilamina: Aminoácidos neurotransmisores Glutamato Glicina GABA ácido γ-aminobutírico Glutamato GABA Acido glutámico descarboxilasa (GAD) Ejemplos de transportadores de aminoácidos neurotransmisores Transportador vesicular de GABA (VGAT) Transportador de glutamato Transportador de GABA Transportador vesicular de glutamato (VGLUT) Características de una sinapsis GABAérgica: el transmisor GABA se forma a partir del glutamato por acción de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD) Glutamato sintetasa Glutaminasa Célula glial el α-cetoglutarato formado en el ciclo de Krebs se transamina a ácido glutámico (Glu) por la GABA transaminasa (GABA-T) Autoreceptor (GABA B ) bloqueada por valproato sódico (antiepiléptico) Elemento presináptico Transportador vesicular de aminoácidos inhibitorios (VIAAT) Transportador de la membrana plasmática (GAT) Receptor postsináptico (GABA A ) el GABA liberado es captado por los transportadores de GABA de alta afinidad (GAT) presentes en neuronas y células gliales

17 Fármacos que actúan sobre los receptores GABA A Barbitúricos Benzodiazepinas e imidazopiridinas (zoplicona, zaliplón y zolpidem) Neuroesteroides Anestésicos generales Anestésicos esteroideos: alfaxolona Bicuculina: antagonista de GABA convulsivante (uso exclusivamente en experimentación) Barbitúricos: depresores no selectivos del SNC Derivados del ácido barbitúrico, formado por condensación de la urea con el malonato de dietilo. Muy utilizados en el pasado por sus propiedades sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes. Potenciadores de la acción del GABA por unión R R a un sitio alostérico diferente del sitio de unión de benzodiazepinas. Centenares de derivados, con acción desde ultracorta a larga. Uso muy limitado en la actualidad por: - desarrollo de tolerancia y dependencia: potencial de abuso - dosis altas pueden producir la muerte por depresión respiratoria y cardiovascular: potencial de sobredosis letales Tiopental (Pentotal ): anestésico intravenoso Fenobarbital (Luminal ): antiepiléptico BENZDIAZEPINAS Benzodiazepinas: diferentes indicaciones y duración de acción (ejemplos) Duración de acción larga (metabolitos activos): Diazepam (Valium ): ansiolítico y terapia del status epilepticus Flurazepam (Dormodor ): metabolito con semivida muy larga Leo Sternbach (Hoffman-La Roche) Ro Clordiazepóxido (Librium ) Diazepam (Valium ) Bromazepam (Lexatin ): ansiolítico Flunitrazepam (Rohipnol ): hipnótico; alto riesgo de dependencia Duración de acción corta (metabolitos inactivos): Lorazepam (rfidal ): ansiolítico; potencial adictivo relativ. alto Año 1978: unidades sólo en los EE.UU. And though she's not really ill, There's a little yellow pill Alprazolam: ansiolítico; utilidad en ataques de pánico y en la ansiedad asociada con depresión moderada Midazolam (Dormicum ): semivida ultracorta; hipnótico Triazolam (Halcion 0,125 mg): semivida ultracorta; hipnótico Ppalmente. como relajante muscular de acción central: Tetrazepam Antagonista para casos de sobredosis: flumazenilo (Anexate )

18 Benzodiazepinas: mejor perfil de seguridad que los barbitúricos Fármacos que actúan sobre los receptores GABA B Baclofeno (Lioresal ): Químicamente emparentado con el GABA Efectos beneficiosos sobre la espasticidad muscular como resultado de acciones en sitios de la médula espinal y supramedulares miorrelajante de acción central. Su uso continuado no da lugar a tolerancia Sorpresas en la interconversión de neurotransmisión excitadora e inhibidora Sorpresas en la interconversión de neurotransmisión excitadora e inhibidora glutamato PLP: piridoxal-5 -fosfato glutamato descarboxilasa (GAD) GABA 1. Hipótesis de trabajo: la inhibición selectiva de GABA-AT sin inhibir GAD por parte de moléculas capaces de atravesar la BHE podría conducir a nuevos agentes antiepilépticos. 2. Síntesis de análogos más lipófilos de GABA, que no sólo no inhibían GABA-AT sino que resultaron ser activadores de GAD y poseían actividad anticonvulsivante: [GABA] GABA aminotransferasa (GABA-AT) R.B. Silverman Angew. Chem. Int. Ed. 47, (2008) 3. Desarrollo de la pregabalina (Lyrica ) y descubrimiento de que su verdadera diana es la subunidad α 2 δ del canal de calcio operado por voltaje (a la que también se une de forma selectiva la gabapentina). Su unión al canal ocasiona una atenuación del flujo de iones Ca 2+ hacia el interior de la neurona, inhibiéndose así la liberación de sustancia P y glutamato de terminales nerviosas excitadoras. 4. La [Glu] cumple el mismo objetivo que la [GABA]. 5. Pregabalina es mucho más potente que otros análogos porque atraviesa la BHE de forma activa al ser sustrato del transportador de leucina, pero es inactivo sobre todos los receptores de GABA ensayados, no afecta a la captación o la degradación de GABA, y no modifica las concentraciones cerebrales de GABA. Ventas globales en 2006: $ Gabapentina (S)-(+)3-isobutil-GABA = Pregabalina Indicaciones: - Dolor neuropático (diabetes y neuralgia postherpética) - Fibromialgia

19 Para ayudarle a proteger su privacidad, PowerPoint evitó que esta imagen externa se descargara automáticamente. Para descargar y mostrar esta imagen, haga clic en pciones en la barra de mensajes y, a continuación, haga clic en Habilitar contenido externo. Características de una sinapsis glutamatérgica Glutamato sintetasa Célula glial Neurofarmacología de la transmisión sináptica glutamatérgica Neurotransmisor endógeno: N H CH 3 NH 3 + H NH 3 + Glutamato H HN CH 3 H NH (Phosphate-Activated Glutaminase) Autoceptor modulador de la liberación Agonistas: Elemento presináptico Transportador vesicular Transportador de la membrana plasmática Neurona postsináptica Receptor postsináptico Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA, USA. ISBN: Receptores: Canales iónicos operados por glutamato AMPA: (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; NMDA: N-metil-D-aspartato N H 2 H H Activado alostéricamente por glicina (Gly) Liberación de glutamato en el íctus 1 Bloqueo de vaso sanguíneo 2 Las neuronas afectadas por la isquemia liberan un exceso de glutamato fenciclidina 3 El glutamato liberado se fija a los receptores NMDA, disparando así una entrada masiva de iones sodio y calcio en las neuronas postsinápticas Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA, USA. ISBN: Sitios de fosforilación La ketamina (anestésico disociativo ) es un antagonista del receptor NMDA (y de canales HCN1) 4 La entrada excesiva de iones sodio y calcio mata eventualmente a las neuronas postsinápticas pero previamente las obliga a liberar a su vez un exceso de glutamato, lo que propaga la cascada tóxica (excitotoxicidad)

20 Excitotoxicidad por glutamato La neurotransmisión glutamatérgica contiene numerosas dianas potenciales para el desarrollo de fármacos Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders Gerard Sanacora, Carlos A. Zarate, John H. Krystal & Husseini K. Manji Nature Reviews Drug Discovery 7, (2008) Características de una sinapsis peptidérgica: se ilustran los procesos de síntesis, liberación y terminación de la acción del péptido transmisor neurotensina (NT) Procesado de la NT a partir de su precursor, que también contiene neuromedina Difusión Incorporación vesicular y transporte Receptor de NT Célula glial Inactivación enzimática de la NT Receptor de NT Elemento postsináptico Ejemplos de neuropéptidos cerebrales Leu- y Met-encefalinas β-endorfina Sustancia P Colecistoquinina (CCK) y gastrina Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) Bradiquinina Angiotensina Factores de liberación hipotalámicos: TRH, LHRH, etc Vasopresina y oxitocina Percepción del dolor Morfina