DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL HIPERCRECIMIENTO

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1 ACTITUD DIAGNÓSTICO-TERAPÉUTICA BSCP Can Ped 2001; 26 - nº 1 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL HIPERCRECIMIENTO José M. Rial Rodríguez, Ildefonso Rodríguez Rodríguez, Juan Pedro González Díaz*, Ricardo López Almaraz* Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria, Hospital Universitario de Canarias* (Tenerife) En general, salvo que se acompañe de otra sintomatología, la talla alta no es considerada socialmente un problema. Por ello, la talla elevada es atendida en las unidades de endocrinología con menor frecuencia que la talla baja Las niñas consultan más a menudo que los varones por este motivo. CONCEPTO Se definirá el hipercrecimiento por la talla situada dos desviaciones standard por encima de la media para la población de referencia. Incluiremos también a los pacientes que presentan una aceleración de la velocidad de crecimiento por encima de percentil 97 para la edad y sexo, independientemente de su percentil de talla. No incluimos, por el contrario, hipercrecimientos parciales afectando exclusivamente a un órgano o extremidad, o a un hemicuerpo. CLASIFICACIÓN I. VARIANTES NORMALES Talla alta normal Maduración acelerada familiar II. OBESIDAD III. CAUSAS HORMONALES Acromegalia (Gigantismo hipofisario) Síndrome de Mc Cune Albright Adenomas eosinófilos o cromófobos Secreción aislada de GH o mixta GH+Prolactina Plurihormonal (TSH, subunidad alfa, Prolactina) 1

2 Adenomatosis múltiple endocrina Adenomas ectópicos (esfenoides,cavum,páncreas) Tumores secretores de GHRH Hipertiroidismo Hiperinsulinismo (Lipodistrofia) Exceso de esteroides sexuales Déficit o insensibilidad a esteroides sexuales Hipogonadismo primario (ovárico o testicular) Hipogonadismo hipogonadotrófico (Kallmann) Resistencia a estrógenos Déficit de aromatasa Resistencia a andrógenos (feminización testicular) Deficiencia de 17b hidroxilasa Deficiencia glucocorticoidea familiar IV. TALLA ALTA SINDRÓMICA 1. Trastornos cromosómicos Síndrome de Klinefelter Síndromes 47 XXX, 47 XYY Síndrome X frágil Trisomía 8, mosaicismo Trisomía 8p 2. Otros síndromes genéticos Síndrome Marfanoides Síndrome Partington Neurofibromatosis tipo I Síndrome Teebi 3. Hipercrecimiento prenatal Síndrome Beckwith - Wiedemann Síndrome Sotos Síndrome Weaver Síndrome Simpson - Golabi - Behmel Síndrome Nevo Síndrome Elejalde Síndrome Perlman Síndrome Bannayan - Riley - Ruvalcaba ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA Las variantes normales de talla alta son el caso mas frecuente. Se caracterizan por una talla genética (tallas familiares) elevada, curva de itinerario paralela a la curva normal de crecimiento, exceptuando una velocidad incrementada en los 2-3 pri- 2

3 meros años. La maduración ósea es acorde con la edad, y la pubertad tiene una cronología y desarrollo normales. Los casos de maduración acelerada presentan antecedentes familiares de pubertades tempranas y tallas adultas normales, y se caracterizarán por una maduración ósea avanzada para la edad pero concordante con la talla, sin alteraciones en los valores séricos de hormona de crecimiento, IGF1 ni esteroides sexuales. La pubertad se presenta antes de lo habitual, y la talla final es acorde con la talla genética. Los niños obesos crecen con mayor rapidez y alcanzan antes la pubertad que los niños delgados. Las dietas restrictivas reducen este ritmo acelerado de crecimiento, que está mediado por la insulina y por IGF1. Después de la pubertad no se aprecian diferencias entre las tallas de obesos y delgados, ya que el periodo puberal es mas precoz y mas breve en los obesos. El gigantismo hipofisario es una causa muy rara de talla elevada, si bien las tallas por encima de 225cm son casi invariablemente debidas al exceso de hormona de crecimiento. Durante la infancia debe considerarse ese diagnóstico en niños cuya talla se sitúe 3-4 ds por encima de la media, aun en ausencia de rasgos acromegálicos. La lipodistrofia o lipoatrofia en sus distintas variantes se caracteriza por niveles muy elevados de insulina, hiperglucemia e hiperlipidemia. El diagnóstico puede ser clínicamente obvio por la apariencia musculada y la severa disminución del panículo adiposo, con acantosis nigricans y visceromegalia. La talla final no suele ser excesiva por el cierre prematuro de las epífisis. El hiperinsulinismo es la causa del hipercrecimiento prenatal de los hijos de madre diabética. Sin embargo, este hipercrecimiento cesa tras el nacimiento y no da lugar a diagnóstico diferencial fuera del periodo neonatal. El hipertiroidismo ocasiona una aceleración de la maduración ósea paralela a la de la talla, con lo cual no provoca una talla final elevada ni tampoco excesivamente reducida. El caso opuesto es la pubertad precoz central o periférica, en la que la maduración ósea avanza con mayor rapidez que la talla. En ambos casos la sintomatología del proceso subyacente será más llamativa que el hipercrecimiento, y el motivo de consulta será probablemente la aparición precoz de caracteres sexuales o la clínica hipertiroidea. Los hipogonadismos y los cuadros de resistencia periférica a los esteroides sexuales se pondrán de manifiesto en la edad puberal, por el retraso en la aparición de los caracteres sexuales secundarios y en la maduración ósea. Un caso particular es el déficit de aromatasa en los varones, que manifiesta una virilización completa sin cierre de los cartílagos de crecimiento, dando lugar a un hipercrecimiento postpuberal. Las entidades clasificadas como genéticas incluyen cromosomopatías y cuadros dismórficos de los que se va conociendo actualmente el sustrato genético. Dentro de este conjunto heterogéneo pueden agruparse los hipercrecimientos prenatales y cuadros dismórficos con hipercrecimiento postnatal, entre ellos los de fenotipo marfanoide. 3

4 4 SÍNDROME CLÍNICA PATOLOGÍA T. Adulta Beckwith-W Macroglosia Onfalocele Hipoglucemia Tumores(Wilms) Normal Heaver Macrocefalia Camptodactilia Retraso Cardiopatía Alta Ruvalcaba Macrocefalia Hamartomas Manchas pene Polipo intestinal Normal BSCP Can Ped 2001; 26 - nº 1 Sotos Macrocefalia Prognatismo Retraso Cardiopatía Alta Simpson-Golabi Macrocefalia Atrofia uñas Hipotonía Muerte súbita Alta Partington Macrocefalia Facies ruda Retraso Alta Perlman Enoftalmos Micrognatia Hipoglucemia Tumores(Wilms) Normal Elejalde Acrocefalia Onfalocele Polidactilia Poliquistosis ren. Teebi Microftalmía Hepatomegalia Fontanelas++ Muerte precoz Nevo Edemas Dorsiflexión pie Hipotonía Cifosis Trisomía 8 p Surco plantar Dolicomorfismo Retraso Cardiopatía X-Frágil Macrocefalia Macrorquidismo Retraso Prolapso mitral Alta Klinefelter Ginecomastia Hipogonadismo Retraso Tr. Conducta Alta Varón XYY Acné quístico Dientes grandes Retraso leve Tr. Conducta Alta

5 Gigantismo hipofisario: cuadro clínico Hipercrecimiento Aumento de partes acras Aumento de tejidos blandos Visceromegalia Sudoración excesiva Hipermetabolismo Retraso de maduración sexual Debilidad Hirsutismo Dolor articular Cifosis Cefaleas Trastornos visuales Aumento de silla turca Aumento de senos paranasales Cardiomegalia S. MARFANOIDES (ARACNODACTILIA Y DOLICOESTENOMELIA) SÍNDROME HERENCIA R. MENTAL OTROS MARFAN Cr. 15 AD No Lux. cristalino BEAL Cr. 5 AD No Contracturas LUPIAN Cr. X Si CIA Agenesia CC BEHMEL Cr. X Si Facies CIA MIRHOSSEINI AR Si Cataratas ACHARD AD Si Braquicefalia Retrognatia HOMOCISTINURIA AR Si Trombosis Lux. cristalino FRAGOSO AR Si Facies aplanada WALKER AD No Cutis Laxa Camptodactilia 5

6 SÍNDROMES CON LIPOATROFIA SÍNDROME HERENCIA FENOTIPO LIPOATROFIA BERARDINELLI AR Musculado, Generalizada Acromegálico LAWRENCE Esporádico Acromegálico Generalizada CEFALOTORÁCICO Esporádico Talla alta Cara, brazos y torax superior FREIDENBERG AR Contracturas Extremidades osteolisis y tronco KOBBERLING Dominante Musculado Extremidades Ligado a X ± tronco ANAMNESIS Y EXPLORACION La anamnesis debe recoger como datos fundamentales la talla de los padres biológicos, los antecedentes familiares de edad de menarquia, existencia de cuadros virilizantes o pubertad precoz, hipercrecimientos o síndromes dismórficos. El comienzo prenatal o postnatal del cuadro es básico para intentar clasificarlo, así como su inicio en la infancia o la pubertad, coincidiendo con cambios en la esfera sexual. En la exploración, además de la somatometría y la valoración del estadío puberal, valoraremos estado nutricional, panículo adiposo, rasgos dismórficos, proporciones corporales y simetría, hirsutismo, pigmentación, manchas cutáneas y mucosas. La ginecomastia nos orientará a hipogonadismos y S. Klinefelter. La galactorrea puede estar presente en los gigantismos con tumores mixtos de HGH y prolactina. Se buscarán organomegalias y masas tumorales, y se valorará el volumen testicular. La hiperplasia de genitales puede observarse en las lipodistrofias y en la pubertad precoz. El macroorquidismo se observa en el S. de X frágil. La presencia de soplos puede hacernos sospechar de miocardiopatía (gigantismo, lipodistrofia) o de malformaciones de los grandes vasos (Marfan); la circulación hiperdinámica, de un hipertiroidismo. Las alteraciones en el campo visual son habituales en las lesiones hipofisarias, y los defectos visuales están presentes en los síndromes marfanoides. El retraso psicomotriz, la hipotonía e hiperlaxitud acompañan a varios de los cuadros genéticos con hipercrecimiento. 6

7 EXAMENES COMPLEMENTARIOS La analítica que se llevará a cabo en el estudio de los hipercrecimientos estará fuertemente condicionada por los hallazgos clínicos, que constituyen el núcleo principal del diagnóstico. En todos los casos será de utilidad la determinación de la maduración ósea, que estará acelerada en todos los hipercrecimientos de causa hormonal salvo en los cuadros que cursan con déficit o insensibilidad a esteroides gonadales. Ante la sospecha clínica de un gigantismo hipofisario, será obligada la determinación de hormona de crecimiento, IGF1 y prolactina. El estudio se completará con RNM de hipófisis. De no encontrarse la lesión causante del exceso de HGH en la hipófisis, puede ser necesaria la gammagrafía con somatostatina marcada. Si el paciente presenta las manchas características del S. de Mc Cune Albright, se investigarán, además de lo anterior, los esteroides gonadales y lesiones radiológicas de displasia ósea fibrosa. Ante un desarrollo precoz de caracteres sexuales será obligada la determinación de esteroides gonadales y suprarrenales, basales y tras estimulación. La ecografía pélvica en las niñas aporta valiosa información sobre el grado de desarrollo de los genitales internos, presencia de tumores o quistes, etc. Un macroorquidismo en un paciente con alteraciones de la conducta y retraso nos orientará hacia la determinación de cromosoma X frágil. En el caso de los hipogonadismos y pubertades tardías se precisa realizar el cariotipo junto con determinaciones de gonadotrofinas y esteroides gonadales. Los síndromes con hipercrecimiento prenatal exigen una identificación temprana para llevar a cabo exámenes complementarios encaminados a prevenir la patología acompañante, tal como las crisis hipoglucémicas o las neoplasias renales en el S. de Wiedemann Beckwith. De la misma forma, en el síndrome de Marfán y afines deberá realizarse un exhaustivo estudio cardiovascular y oftalmológico, y en la neurofibromatosis tipo 1 será prioritario el despistaje de tumores y hemopatía maligna. 7

8 HIPERCRECIMIENTO POSTNATAL ARMÓNICO DISMÓRFICO (*) PADRES ALTOS PADRES NORMALES Edad ósea = Edad cronológica Variantes normales Maduración ósea acelerada AF de maduración acelerada No Normalidad esteroides Suprarrenales/gonadales Esteroides elevados T3,T4 ACTH Maduración acelerada familiar Pubertad precoz Hipertiroidismo Déficit GC EUNUCOIDE (*) DISMÓRFICOS ACROMEGALICO MARFANOIDE LIPOATROFICO Gonadotropinas Esteroides Cariotipo ECO pélvica IGF1 HGH Prolactina RNM X-FRAGIL Homocisteína Examen ocular Examen cardiovascular HIPOGONADISMOS: VALORACIÓN HORMONAL CUADRO Estrógenos Testosterona LH, FSH Edad ósea S. Klinefelter N S. Kallmann N Déficit aromatasa N N Déficit 17a hidroxilasa Insulina Lípidos IGF1 Resistencia andrógenos N Resistencia estrógenos N 8

9 BIBLIOGRAFÍA Sotos J, Argente J. Hipercrecimientos. En J. Argente, A. Carrascosa. Tratado de endocrinología pediátrica y de la adolescencia. Doyma ed. 2ª edición Barcelona Sotos JF. Overgrowth. Section V. Syndromes and other disorders associated with overgrowth. Clin Pediatr (Phila) 1997 Feb; 36(2): Sotos JF. Overgrowth. Section VI. Genetic Syndromes and other disorders associated with overgrowth. Clin Pediatr (Phila) 1997 Mar; 36(3): Jones KL. Smith's Recognizable patterns of human malformation. 5 th Ed. Saunders. Philadelphia. 9