Estado actual de la clasificación del MEN. Principales connotaciones clínicas

Transcripción

1 Estado actual de la clasificación del MEN. Principales connotaciones clínicas Dr. L Forga. Servicio de Endocrinología. Complejo Hospitalario de Navarra Murcia, 4/10/2013

2 Clasificación MEN 1 MEN 2 A MEN 2 B FCMT MEN 2 C? MEN X/MEN 4

3 11th International Workshop on MEN Complejo de Carney: Mixomas cardíacos, cutáneos y de mamas, nevus, efelides, lentigos, tumores adrenales HACNPP), testiculares, tiroideos e hipofisarios y schwannomas en nervios periféricos Tríada de Carney: Paragangliomas, tumores de estroma gastrointestinales y condromas pulmonares más feocromocitomas, adenomas adrenocorticales y otras lesiones. Síndrome de Carney-Stratakis: Paragangliomas y tumores de estroma gastrointestinales Hiperparatiroidismo primario familiar con sus formas Adenomas hipofisarios familiares con sus formas Tumores endocrinos asociados con NF /09/2008

4 MEN 1 Síndrome de predisposición al cáncer, de carácter autosómico dominante. El gen implicado codifica una proteína nuclear: menina. MEN 1 causa combinaciones de > 20 tumores diferentes entre endocrinos y no-endocrinos. En la práctica se define como un paciente con 2 o 3 de las siguientes manifestaciones: hiperplasia de paratiroides, tumor endocrino pancreático y adenoma hipofisario. (MEN 1 esporádico). El diagnóstico de MEN 1 familiar requiere que, al menos 1 pariente de primer grado, tenga al menos, 1 de los 3 tumores.

5 MEN 1 La prevalencia de MEN 1 en la población general es de 2,2 por mil en series de autopsias, aunque in vivo las cifras son menores: 0,01-0,175 por En pacientes con hiperparatiroidismo primario, la prevalencia de MEN 1 es de 2-5%. En pacientes con gastrinoma, la prevalencia de MEN 1 es del 20-60% En pacientes con tumores hipofisarios, la prevalencia de MEN1 es hasta del 2,7-14,3%

6 Tumores endocrinos asociados con MEN1 LOCALIZACIÓN PENETRANCIA A LOS 40 AÑOS Paratiroides 90% Enteropancreático: Gastrinoma Insulinoma No funcionante + Otros 40% 10% 20% + 2% Hipófisis: Prolactinoma + Otros 20% + 17% Adrenal: No funcionante de corteza Feocromocitoma, Cushing, Conn TNE (carcinoides) del extremo cefálico del tubo embrionario: Gástrico (ECL) en SZE Tímico + Bronquial 20% <1% 10% 2% + 2%

7 Tumores no endocrinos asociados con MEN1 LOCALIZACIÓN PREVALENCIA Angiofibromas faciales 88% Colagenomas 72% Lipomas 34% Tumores tiroideos 12% Leiomiomas 10% Meningiomas 5%

8 MEN 1 en Navarra CASO MUTACIÓN CLÍNICA 1 (familiar) 2 (esporádico) Delección n en el exon 10 Mutación p.q96x exon 2, citosina por timina stop codon, proteina truncada HPPT Gastrinoma pancreático HPPT Gastrinoma duodenal y pancreático Lipomas

9 Seguimiento en portadores de la mutación de MEN 1 Tumor Edad de comienzo Test bioquímico anual Prueba imagen cada 3 a. Paratiroides 8 años Calcio, PTH Ninguna Gastrinoma 20 años Gastrina basal o tras secretina, Insulinoma 5 años Glucosa en ayunas, insulina Ninguna Ninguna

10 Seguimiento en portadores de la mutación de MEN 1 Tumor Edad de comienzo Test bioquímico anual Otros TGEP 20 años Cromogranina A, glucagon, proinsulina Prueba imagen cada 3 a. Octreoscan, TAC o RM Adenohipófisis 5 años PRL, IGF-1 RM Carcinoides del extremo cefálico tubo embrionario 20 años Ninguno TAC

11 MEN 2 Síndrome de predisposición al cáncer que se transmite con carácter autosómico dominante La prevalencia de MEN 2 es de 2,5-3 por individuos en la población general o 1/ nacidos vivos. La predisposición al MEN 2 se origina por la presencia de mutaciones germinales activantes en el proto-oncogen RET Hasta ahora se han descrito unas 140 variantes del RET, la mitad implican patología, el resto son benignas o de significado incierto

12 Clasificación de MEN2 MEN 2A (S. Sipple): CMT + Feo + HPP MEN 2B: CMT + Feo + Ganglioneuromatosis intestinal y oral + anomalías oculares + hábito marfanoide + anomalías músculo-esqueléticas. FMTC: Familias con > 10 portadores de la mutación o múltiples portadores o miembros afectos > 50 años + historia clínica detallada. (Familias con 4 miembros afectos de edades ). Se replantea su definición y entidad MEN 2A con amiloidosis liquen cutánea (Codon 634 y V804M) MEN 2A o FMTC con Enf. Hirschsprung (Exon 10) International RET Mutation Consortium Analysis. JAMA 1996; 276: Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and 2 J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:

13

14 Raue F and Frank-Raue K. Familial Cancer 2010; 9:

15 *: Mutación en homocigosis

16 Relación Genotipo/Fenotipo en Navarra DIAGNOSIS MUTACION Nº CASOS CLINICA: CMT MAS MEN 2A C634R 12 Feo (58%) HPPT (8%) C634Y 6 Feo (33%) HPPT (0%) MEN2B M918T 2 Ganglioneuromas Feo (50%)

17 Frank-Raue K et al. Molecular and celular Endocrinology 322 (2010): 2-7

18 MEN 2C V804M del RET CMT + carcinoma papilar de tiroides Hiperparatiroidismo infrecuente No feocromocitoma Tiroidectomía a los 5 años Shifrin AL et al. Surgery, 2009; 146:

19 MEN X/ MEN 4 Se origina por mutaciones germinales en el gen ciclindependiente kinasa n 1b (CDKN1B en el cromosoma 12), que codifica una proteína CDKi (p27) que inhibe la progresión del ciclo celular. Cursa con un cuadro clínico similar aunque no idéntico al MEN 1 (fenocopia) con: tumor hipofisario (acromegalia, Enf. Cushing, no funcionante), Hiperparatiroidismo primario, SZE, TGEPNF, Tumor adrenal no funcionante y angiomiolipoma renal, tumor uterino, carcinoide bronquial, o Ca papilar de tiroides.

20 Schematic structure of the p27 protein and position of the germline mutations identified. The regions mediating the binding of p27 to its major interacting partners, which are reported below the protein, are indicated. The germline mutations so far identified in MEN4 patients are indicated above the protein sequence. NLS: nuclear localization signal. Pellegata NS, Clinics 2012; 67 (S1): 13-18

21 GRACIAS