H p i erpar a at a ir i oid i i d s i mo m P rim i a m r a io i e n N op o la l s a ia i s a E n E dó d cr c in i as a M últ l ip i le l s

Transcripción

1 Ateneo Central: Hiperparatiroidismo Primario en Neoplasias Endócrinas Múltiples 18 de Agosto de 2015 Dr. Santiago Tobin Médico Especialista Universitario en Medicina Interna y Endocrinología Staff del IDIM

2 Objetivos Describir NEM tipo 1 y 2, alteraciones genómicas, y manifestaciones clínicas asociadas Diferenciar HPPT 1 asociado a NEM vs Esporádicos Definir manejo de HPPT 1 en MEN1 y en MEN2

3 Generalidades

4 Hiperparatiroidismo Primario Edad: años Mujer 3:1 Raza blanca Incidencia : 21.6 / habitantes Prevalencia: 1 /1000 habitantes (E.E.U.U) 4.3/1000 habitantes (Suecia) Diferencias geográficas Factores predisponentes: Déficit de Vitamina D Exposición a radiación ( Gy) Litio (5%) Bart L. Clarke. Journal of Clinical Densitometry 2013; 16 (1): 8-13 Claudio Marcocci. New England Journal of Medicine 2011; 365:

5 Etiología Adenoma Simple 80-85% 85% Hiperplasia 10-15% 15% Adenoma Doble 2-5% Carcinoma 0.74% Adenoma Ectópico 1-5% HPT 1º Familiar <5% UpToDate 2015 Online Claudio Marcocci et Al. NEJM 2011;365: Lucio Vilar 4 to Tratado de Endocrinología 2012

6 NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES MEN-1 MEN-2 ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU LINDAU (VHL) NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 COMPLEJO DE CARNEY Mutaciones Germinales (Her. Autosom Dominante) SINDROME DE Mc CUNE-ALLBRIGHT Mutaciones Somáticas (temprana edad) William s Textbook of Endocrinology 12th Edition 2012

7 NOMECLATURA NEM TIPO 1 o MEN TIPO 1 Síndrome de Wermer (1954) NEM TIPO 2A o MEN 2A Síndrome de Sipple (1959, John Sipple)

8 Gen MEN-1 Compuesto por 10 exones, localizado en cromosoma 11q13, codifica para una proteína MENINA de 610 Aa y de localización nuclear donde actúa como supresor tumoral

9 Rol supresor tumoral de Menina Control del ciclo celular y crecimiento celular Regulación transcripción Reparación ADN Estabilidad del genoma Regulación de apoptosis Proliferación de células endocrinas Clinics 2007;62(4): Horm Metab Res 2005;37: Trends Endocrinol Metab 2006;17:

10 Mutaciones en MENINA Germinales y/o somáticas, inactivan GEN MEN1

11

12 Protoncogen RET Cr. 10q11.2, compuesto por 21 exones, codifica para un receptor de membrana con actividad de TK intrínseca Se expresa en: Paratiroides Cerebro, ganglio simpáticos y parasimpáticos Células C tiroideas Médula adrenal Ganglios entéricos Sistema urogenital Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update. JCEM 2013,98(8):

13 Mutación Gen RET Mutaciones en protoconcogen RET, llevan a activación constitutiva del receptor Correlación genotipo- fenotipo ( MEN 2A, MEN 2B y CMT) Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update. JCEM 2013,98(8):

14 + -

15 Diferencias entre MEN 1 y 2 Consensus Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. JCEM 2001;86(12):

16

17 MEN 1 Rara enfermedad Incidencia: 0,22-0,25% en autopsias Prevalencia: 3 / Se caracteriza por tumores: (síndrome de las 3 P ) PARATIROIDES ISLOTES PANCREATICOS HIPOFISIS ANTERIOR Mismo tratamiento que para tumores esporádicos, con menor respuesta (>tamaño, >recurrencia, >agresivos, malignidad) Menor expectativa de vida (50-60 años) Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

18 Genética del MEN 1 Herencia autosómica dominante Familiares de 1er grado, 50% riesgo de enfermedad 90% mutaciones germinales, con perdida de heterocigozidad (LOH) del alelo sano en órgano afectado (FAMILIARES) 10% mutaciones de novo (ESPORADICOS) El 100%de los casos se presentan < 50 años. Fenocopias en 10% familiares. Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

19 Neoplasias Endócrinas Múltiples Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

20 Diagnóstico de MEN-1 Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

21 HIPERPARATIROISMO 1 Manifestación inicial habitual ~ 75% 100% penetrancia, años Componente fundamental del síndrome 12-53% acompañada de 2 o más órganos afectados al diagnóstico Mayoría hipercalcemia leve y asintomáticos Mayor precocidad y perdida ósea (vs HPPT 1 esporádicos) Up To Date Online 2015 Clinics 2007;62(4) British Journal of Surgery 2003;90: Clinics 2012;67(S1):

22 HIPERPARATIROISMO 1 Enfermedad multiglandular: Hiperplasia o adenomas. Crecimiento glandular, asincrónico y asimétrico. Cada glándula es considerada una lesión monoclonal donde mutación germinal de MEN1 confiere al tejido paratiroideo alta susceptibilidad para desarrollar tumor luego de segunda mutación somática Surgery and primary hyperparathyroidism in MEN1.Clinics 2012;67(S1): Is total parathrydoidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple neoplasia type 1?.Ann Surg 2007,246(6)

23 Tumores Entero-Pancreáticos Primera manifestacion de MEN 1 en alrededor del 30% casos Presentes en 30-70% Funcionantes: Gastrinoma (Sme Zollinger- Ellison) Insulinomas Raros: Glucagonomas, VIPomas No Funcionantes Principal causa de muerte en MEN1 Pueden ser malignos y ocasionar metástasis hepáticas Up To Date Online 2015 Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

24 TC de Tórax, Abdomen y Pelvis c/cte EV trifásico y digestivo

25 Adenomas Pituitarios Primera manifestación de MEN 1 en alrededor del 5% casos Presente en 20-40% = Subtipos celulares que en esporádicos (++ frec PRL, GH, ACTH, FSH/LH y NF) No hay diferencias en manifestaciones clínicas, diagnóstico y terapéuticas (MEN1 vs Esporádicos) Diferencias con esporádicos: Presentación más precoz Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

26 Tumores Carcinoides 2.6-8% MEN1 Hombres (90%) y fumadores Funcionantes o No funcionates Carcinoide tímico, masa en mediastino anterior en MEN1, altamente agresivos (localmente y metástasis) Carcinoides gástricos y entéricos, asociados a Gastrinomas Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

27 Tumores Cutáneos Lipomas, Angiofibromas y Colagenomas cutáneos: Múltiples Sugieren presencia de MEN1 en ptes con HPPT 1 y/o Tu. Entero-Pancreáticos Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

28 MEN 2 Síndrome autosómico dominante Mutaciones germinales en protooncogen RET, presentes en: 95% MEN 2 B 98% MEN 2 A 88% CMTF MEN 2 A: (+ frecuente, 75%) CMT, Feocromocitoma, Tumores paratiroideos MEN 2 B: (+ precoz y severo) CMT, Feocromocitoma, Neuromas cutáneos, Habito marfanoide CMT FAMILIAR Existe correlación genotipo-fenotipo Consensus Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. JCEM 2001;86(12):

29 Carcinoma Medular de Tiroides en MEN 2 Manifestación neoplasia inicial Componente fundamental del MEN 2 (90%) Comienzo + temprana ( vs CMT esporádico, 20 vs 50 años) Alta mortalidad sin tratamiento (15-20% a 10 años) Agresividad depende del codón RET mutado Consensus Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. JCEM 2001;86(12):

30 Carcinoma Medular de Tiroides en MEN 2 Tiroidectomía profiláctica (+ VG central) < 6 meses vida: codón 883, 918 y 922--MEN 2 B <5 años: codón 611, 618, 620 Y MEN 2 A 5-10 años: : codón 609, 768, 790, 791, 804 y 891 -CMTF Consensus Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. JCEM 2001;86(12):

31 MEN 2 Feocromocitoma HPPT 1º 50% MEN 2 A y 2 B Unilateral o Bilateral Sospechar en <18 años, bilateral, presencia de metástasis, o ante presencia de CMT Siempre descartar antes de cirugía de tiroides o paratiroides 20-30% pacientes con MEN 2 A Mutación codón 634 Menos sintomático que HPPT 1 asociado a MEN 1 Mismas indicaciones quirúrgicas que HPPT 1 esporádico Recomendada: PARATIROIDECTOMIA SUBTOTAL (3 y ½) Consensus Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. JCEM 2001;86(12):

32 249 pacientes, entre con seguimiento de 6.4 años HPPT 1º asociado a MEN 2 A (22%) 37.6 años promedio 77% sincronico con CMT o Feocromocitoma 7% HHPT 1º presentación inicial Presentación: hipercalcemia leve y asintomático 68%, litiasis renal 23% Cirugía: Para tiroidectomía Subtotal y Total Curación: 89% Persistencia: 11% Recidiva: 9% Hipoparatiroidismo permanente: 22% World Journal of Surgery 1996;20(7):

33 HPPT 1 asociado a MEN

34 Cuando sospechar de MEN en Hiperparatiroidismo Primario aparentemente esporádico? <40 años de edad Persistente Multiglandular Tumor endocrino concomitante, asociado a MEN Pacientes con familiar de 1 grado con mutación confirmada, o con 1 o más tumores endocrinos asociados a MEN

35 705 pacientes con HPPT 1 entre sin antecedentes familiares de MEN1 Resultados: 13% MEN1 en pacientes con aparente HPPT 1 esporádico < de 40 años HPPT 1 esporádico en < de 40 años de edad puede representar la primera manifestación de MEN1 a pesar de ausencia de antecedentes familiares. British Journal of Surgery 2003;90:

36 1253 pacientes con HPPT 1 entre pacientes, menores de 40 años 30,8 años (18-39) Hipercalcemia Sintomática Sin antecedentes personales o familiares de tumores endocrinos asociados a MEN 13% mutación MEN1 World Journal of Surgery 2010;34:

37 15,9% Mutación MEN 1 en 365 tumores esporádicos HPPT 1 recurrente o multiglandular, en paciente < 35 años de edad, y/o con antecedente familiar de tumores endocrinos, presenta alto riesgo de MEN 1 (OR 162,4) European Journal of Endocrinology 2012;167:

38 482 pacientes, entre pacientes realizaron búsqueda de mutación MEN1 si cumplían 1 de los siguientes: < 30 años Enfermedad multiglandular Antecedente actual o previo, de tumores relacionados a MEN1 Antecedente familiar de HPPTT 1º o tumores relacionados a MEN1 33% mutación MEN1 European Journal of Endocrinology 2009;56(5):

39 Recomiendan estudio mutación MEN 1 en paciente menor de 40 años Utilidad para definir mejor opción quirúrgica para HPPT 1 y optimizar seguimiento del paciente a futuro Arq Bras Endocrinol Metab 2010;54(8):

40 Resumiendo En pacientes con HPPT 1º menores de 40 años, recurrente, multiglandular, o con antecedentes personales o familiares de tumores endocrinos asociados a MEN1, la prevalencia de mutaciones engen MEN1 esdel13-33% Recomendación: Estudio molecular MEN1

41 HIPERPARATIROISMO 1 asociado a MEN Diferencias con HPPT 1 esporádico: o > Predominio en hombres (1:1 vs 1:3) o Comienzo 30 años antes (20-35 años vs años) o Hiperplasia (vs adenoma simple) o Mayor recurrencia (50% a 12 años) o Compromiso óseo, más precoz y severo o Asociado a mutaciones germinales (vs somáticas) o Expectativa de vida reducida Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):

42 HPPT 1 asociado a MEN1 Edad < 50 años Menor nivel de PTH y P Menor DMO en CL y CF No diferencias en compromiso renal HPPT 1 con PTH en rango normal en <50 años se asocia a MEN1 Journal of Bone and Mineral Rsearch 2009;24(8):

43 Journal of Bone and Mineral Rsearch 2009;24(8):

44 25% ptes con MEN1, PTH en rango normal(< 60 pg/ml) Combinación de PTH en rango normal y <50 años, descartar HPPT 1 asociado a MEN1 Journal of Bone and Mineral Rsearch 2009;24(8):

45 Mayor compromiso óseo en HPPT 1 asociado a MEN1 vs HPPT 1 esporádico, incluso con valores de PTH mas bajos Journal of Bone and Mineral Rsearch 2009;24(8):

46 Diferencias entre HPPT 1 esporádico e HPPT 1 asociado a MEN (Tipo 1 y Tipo 2 A) Género Edad Niveles de Calcio y PTH pre-operatorio Podrían definir estrategia terapéutica Orphanet Journal of Rare diseases 2013;8(50):1-9

47 Orphanet Journal of Rare diseases 2013;8(50):1-9

48 Orphanet Journal of Rare diseases 2013;8(50):1-9

49 Comienza ~ 30 años antes (20-30vs50-60 años) Nohay diferencias en genero (~1:1 vs 3:1) Enfermedad multiglandular (vs adenoma simple) Orphanet Journal of Rare diseases 2013;8(50):1-9

50 v 36 pacientes con MEN1 Grupo A: : < 50 años (n=21) Grupo B: > 50 años (n=15) Compromiso óseo y renal, es frecuente y precoz (vs shppt 1º) 75% litiasis renal previa al momento del diagnostico 78% baja masa ósea (Z < -2 o T < -1) Radio medio, sitio de elección de perdida mineral ósea en < 30 años Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):

51 Baja masa ósea Radio distal y cadera total, sitios mas frecuentemente afectados. En menores de 50 años: Radio distal, único sitio con baja masa ósea 50% hipercalcemia leve, asintomático Deterioro óseo progresa con la edad Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):

52 Litiasis renal En pacientes con MEN1: 1 er episodio < 30 años Intervalo entre nefrolitiasis y dx de HPPT 1º = ~ 10 años 75% debut con cólico renal > frecuentes en HPPT 1º/Gastrinoma (93,3%) vs HPPT 1º aislado (71,4%) Complicaciones:insuficiencia insuficiencia renal (19.4%), urosepsis (3.5%), resolución quirúrgica (litotricia 47.2% - nefrectomía unilateral 6.9%) Las complicaciones Oseas y renales asociadas al HPPT 1º son de comienzo precoz, progresivos, extensos y severos, por lo que deben ser consideradas como criterio de cirugía en estos pacientes Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):

53 Cirugía

54 Indicaciones de cirugía Litiasis renal Osteítis fibrosa quística HPTP asintomático, asociado a una o mas de las siguientes: Calcio total 1 mg/dl por encima limite superior normal Calciuria de 24hs >400 mg/día Clearence creatinina < 60 mg/1.73 m2 T score < -2,5 en columna lumbar, cadera y/o antebrazo Pacientes cuyo seguimiento médico no sea posible o deseado Síndrome de Zollinger-Ellison sin adecuado control medicamentoso Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11): Lucio Vilar 4 to Tratado de Endocrinología 2012

55 TIPOS DE CIRUGIA RECOMENDADAS: EXPLORACION CERVICAL BILATERAL Para tiroidectomía subtotal (3 ½) (ELECCION) Para tiroidectomía total con autotransplante (opcional) + Timectomía bilateral (en hombres) CONTRAINDICADA: Para tiroidectomía mínimamente invasiva Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1). JCEM 2012, 97(9): Is total parathyroidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1? Ann Surg 2007;246: Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):

56 No recomendado cirugía temprana predispone a recurrencia temprana y re-operaciones Se recomienda cirugía tardía, por que las glándulas son mas visibles, pero aumentan complicaciones por hipercalcemia Clinics 2012;67(S1):

57 Todas las glándulas están afectadas, siendo asimétrico su compromiso A mayor edad, menor cantidad de glándulas sanas Si tienen tiempo suficiente, todas desarrollaran adenomas Cirugía inicial recomendada: PARATIROIDECTOMIA SUBTOTAL o TOTAL contimectomia World Journal of Surgery 2004;28(11):

58 69% 93% 83% - 31% 7% 17% 22% 59% 65% - 54% 93 (44-164) 154 (46-207) (34-194) 16 (55%) 8 (47%) 1 -

59 No debe realizarse <SPTX en MEN1 Mayor tasa de recurrencia. SPTX (3 y ½)---> técnica de elección Timectomía cervical bilateral debe realizarse de rutina: 22% paratiroides localizan en timo Riesgo de tumores neuroendocrinos malignos HPPT 1º severos y/o refractarios, evaluar Para tiroidectomía total World Journal of Surgery 2011;35:

60 73 pacientes, entre Mayor tasa de recurrencia/persistencia: < SPTX Mayor tasa hipoparatiroidismo: TPTX Cirugía recomendada: PARATIROIDECTOMIA SUBTOTAL Annals of Surgery 2012;255(6):

61 Tasa de éxito quirúrgico a 10 años MEN1: ( SPTX 3 ½) Hipercalcemia recurrente o persistente: 20-60% Hipocalcemia persistente: 10-30% Esporádicos: Vs Hipercalcemia permanente: 4-16% Hipocalcemia permanente: 1-8% Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, 2012;97(9):

62 Mortalidad

63 Menor expectativa de vida Suelen ser múltiples, mas agresivos y refractarios al tratamiento convencional, y pueden dar metástasis Sin tratamiento 50% mortalidad 50 años 70% casos, la causa de muerte esta relacionada con la enfermedad Tumor carcinoide timico Tumor neuroendocrino enteropancreatico maligno Secuelas locales del tumor Todavía presentan menor sobrevida 55 años aprox.

64 758 pacientes con MEN1 entre 1956 y 2005, con seguimiento por 6.3 años Hallazgos: HPPT 1º : 92,5% Tumores pancreáticos: 55,4%( ( gastrinomas 28,5% - no funcionantes 14,9%-insulinomas 10,4%- GVS group 3,3%) Tumores hipofisarios: 39,7% Riesgo de mortalidad: Gastrinoma x 1,9 PET no funcionante x 3,4 Tumor grupo GVS x 4,3 Causa de muerte: Relacionada a MEN1 71,4% (+++ malignidad) No relacionada % (cáncer, cardiacas, embolismo pulmonar, enolismo) World Journal of Surgery 2010;34:

65 Disminución de mortalidad asociada a MEN1 desde 1990: Descenso de mortalidad post-operatoriaoperatoria Desaparición de complicaciones ulcerosas (perforación, hemorragia) World Journal of Surgery 2010;34:

66 106 pacientes con MEN1/ZES con seguimiento por 15.5 años 23% mortalidad 58% relacionada a MEN1 71% PET malignos (64% gastrinoma maligno y 7% insulinomas malignos) 21% Tumores Carcinoides malignos 14-17% 17% Hipersecreción hormonal (Cushing, HPPT 1º severo refractarios) 42% muertes no relacionas a MEN1 Cardiacas,40% Neoplasias malignas, 30% Resto: ACV (10%) Anemia aplasia (10%) Abuso drogas (10%) Medicine (Baltimore) 2013;92(3):

67 Estudios moleculares

68 J Clin Endocrinol Metab 2001;86(12): J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):

69 Solicitar en paciente con HPPT 1 : Menores de 30 años De cualquier edad, con enfermedad multiglandular J Clin Endocrinol Metab2014;99(11):

70 Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM 2012;97(9): 2990:3011

71 Seguimiento en familiares asintomáticos con mutación en MEN-1 Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM 2012;97(9): 2990:3011

72 CONCLUSIONES HPPT 1 aislado puede corresponderse a MEN1 incipiente en pacientes joveneso con enfermedad recurrentes o multiglandular En el MEN1 es la manifestación inicial y más frecuente, y en el síndrome de NEM 2A suele acompañar, más tardíamente, al carcinoma medular de tiroides Sospechar síndrome de NEM en paciente con HPPT 1 menor de 40 años, con enfermedad multiglandularo recurrente, con otro tumor endocrino presente, y/o ante familiar de 1 grado portador de mutación o con tumores endocrinos asociados NEM son patologías raras, de alta repercusión clínica con mortalidad aumentada, por lo que resulta fundamental tener un alto índice de sospecha para realizar su diagnostico y tratamiento precoz en paciente y familiares