JORNADAS NACIONALES SOBRE EL TRASTORNO DE ESPECTRO AUTISTA. Mª Asunción Aracil Malaga. Noviembre, 2009

Transcripción

1 JORNADAS NACIONALES SOBRE EL TRASTORNO DE ESPECTRO AUTISTA Mª Asunción Aracil Malaga. Noviembre, 2009

2 AUTISMO - ESPECTRO AUTISTA El autismo es un trastorno del desarrollo amplio y complejo que incide en las funciones cerebrales superiores. Es una serie de manifestaciones anormales que están contenidas debajo de un gran paraguas denominado como Espectro Autista. Es un trastorno del neurodesarrollo muy complejo que puede ser genético. Rapin Filipek 2000.

3 ESPECTRO AUTISTA ICD-10 (1993).DSM IV ( ). Deficiencias cualitativas en el ámbito de la interacción y aislamiento social, carencia de empatía social y emocional Deficiencia de la comunicación, verbal y no verbal, anomalías en el desarrollo de habilidades expresivas y receptivas del lenguaje. Con lenguaje repetitivo y ecolálico. No interpretan el lenguaje corporal, la entonación y las expresiones faciales Patrones de conducta, actividades e intereses restringidos, repetitivos y estereotipados. Resistencia al cambio. Apego a objetos, insisten en determinadas rutinas, se fascinan por objetos en movimiento y no realizan un juego simbólico.

4

5 ESPECTRO AUTISTA. Rapin 1991, Filipek 2000 *T. Pervasivo PDD-NOS>3-4a. Autismo Clásico <2a Trastorno Desintegra.I. >3a * Trast. Gnal. Inespecifi.Des CDD.>18m S. Asperger >3a S. Rett >1a.

6 AISLAMIENTO SOCIAL No empatía social Aislamiento No empatía emocional CONDUCTAS ANÓMALAS Rutinas Estereotipias No juego simbólico DÉFICIT EN LA COMUNICACIÓN, VERBAL Y NO VERBAL Lenguaje repetitivo y ecolalico No entonación No expresión facial No interpretan el lenguaje corporal

7 Rett 3a 3s West

8 Conductas y actividades restrictivas/ repetitivas Comunicación Trast. Gnal. verbal y no verbal Inespecífico Trastornos sueño S.Rett Autismo Clásico Asperger Trastorno Desintegra.I. Retraso mental Epilépsia Interacción Social Estímulos sensitivos Anómalos

9 ESPECTRO AUTISTA De Lelong 1999 Etiologías Síndromes Enfermedades A. Cromosómicas tóxicas, infecciosas, anoxia E. Génicas Malformaciones Cerebrales Criptogenético Idiopático

10 PAUTA de ESTUDIO HISTORIA CLÍNICA Exploración Física Exámenes complementarios Neuroimagen Estudios Genéticos Analítica- Bioquímica EEG PEA

11 Estudio del Espectro Autista HISTORIA CLÍNICA Motivo de 1ª consulta - signo de alerta Antecedentes familiares - esquizofrenia, depresiones, Tics.. - enfermos con retraso mental / epilepsia... Antecedentes obstétricos (infecciones, tóxicos..) Items de desarrollo psicomotor adquisiciones - estancamiento - perdida Fotos-Videos familiares

12 2a. 3a Fotos familiares 5a

13

14 Estudio del Espectro Autista EXAMEN FÍSICO Fenotipo, rasgos dismórficos... Anomalias cutáneas Manchas hiperhipopigmentadas) Malformaciones somáticas.

15

16 FENOTIPO

17 X-Fragil

18 EXAMEN FÍSICO

19 Infecciosas Con deficiencias sensoriales.

20 Estudio del Espectro Autista EXAMEN NEUROLÓGICO Perímetro craneal Hipotonia Vía piramidal Vía extrapiramidal Nivel cognitivo ± Comunicación Conducta Estereotipias

21 Alteraciones asociadas Trastornos de alimentación Trastornos del sueño Alteraciones inmunológicas Alteraciones gastrointestinales

22 EXAMEN NEUROLÓGICO Ataxia Distonía Espasticidad

23 FONDO DE OJO

24 NEUROIMAGEN Eco, TAC craneal. Damasio,1980.Filipek, 1992 Pre - post válvula Esclerosis tuberosa

25 NEUROIMAGEN TAC craneal. Damasio,1980.Filipek, 1992

26 NEUROIMAGEN Resonancia Magnética Cerebral.RM-S Filipek, 1999

27 NEUROIMAGEN RM-funcional.

28 NEUROIMAGEN SPECT: Tomografía computarizada por emisión de fotón único Flujo sanguíneo cerebral (rcbf) Hipoperfusión lóbulo temporal?

29 NEUROIMAGEN PET:Tomografia por emisión de positrones Patrón anómalo de la síntesis serotonina. Chugani,1999

30 Estructuras cerebrales diana Hipocampo, Amígdala Girus fusiforme, cingular Lóbulos frontales Cerebelo Sistema de neuronas en espejo (cortex premotor frontal), importantes en los procesos de imitación

31 Registros de vigilia y sueño Activar: hipernea, ELI. Polisomnografia nocturna NEUROFISIOLÓGIA EEG Punta-onda en sueño Descargas paroxísticas epilépticas

32

33 NEUROFISIOLÓGIA. PE Auditivos. PE Visuales

34 Siempre que exista una historia sugestiva o datos clínicos : se debe realizar un screning de errores congénitos del metabolismo en sangre, orina y LCR. E. Metabólicos en el Espectro Autista

35 E. Metabólicos en el Espectro Autista Aminoácidos, Acidos orgánicos, Purinas, PKU materna Plomo, cobre,cdg Neurotransmisores Enf. lisosomales, Neurolipidosis...

36 8a 12a 16a

37 TESTS de EVALUACIÓN del Espectro Autista Cuestionario para el Autismo en Niños Pequeños, CHAT. Baron-Cohen, Allen, & Gillberg, M-CHAT Robins 2001 Test de Detección de Trastornos Generalizados del Desarrollo.PDDST,Siegel,1998. Childhood Autism Rating Scale. CARS, Schopler, Autism Diagnostic Interview. ADI-R, Lord,1994. Autism Diagnostic Observation Schedule. ADOS-G, Lord,1999,2000. Escala Australiana para el Síndrome de Asperger.Garnett & Attwood, 1998

38 ESTEREOTIPIAS

39 CONDUCTAS

40 NIVEL COGNITIVO

41 ESPECTRO AUTISTA De Lelong 1999 Etiologías Síndromes Enfermedades A. Cromosómicas tóxicas, infecciosas, anoxia E. Génicas Malformaciones Cerebrales Epilepsia Criptogenético Idiopático?

42 Enfermedades genéticas Cromosómicas: monosomia, trisomía, inversiones, traslocaciones etc... Génicas Monogénica: A. Dominantes Complejas A. Recesivas Ligadas al X

43 factores genéticos factores ambientales FENOTIPO características que constituyen un organismo: morfológicas, bioquímicas, conductuales

44 Espectro Autista: base genética? 95% casos esporádicos 5% casos familiares Riesgo de recurrencia 2-6% Concordancia MZT 60%-90% (Concordancia DZT 0%-10%) Incidencia en la población normal < 0.5% (f.stoppage) Incidencia 4 veces superior en varones

45 Autismo Clínica heterogénea Etiología heterogénea Causas genéticas heterogéneas Hipótesis: El espectro autista tiene un patrón de herencia compleja

46 Ambiente 20 Genes Sara J Spence 2004 Gen 1 Gen 6 Gen 2 AUTISMO Gen 5 Gen 3 Gen 4 htpp://

47 Factores genéticos de riesgo Ambiente propicio Enfermedad

48 H. monogénica H. compleja genes causantes genes de susceptibilidad FENOTIPO Genes moduladores

49 DIFICULTADES Enf. Herencia COMPLEJAS: Las alteraciones genéticas suelen ser polimorfismos Pueden encontrarse en la región reguladora de los genes Son difíciles los estudios de expresión proteica Problemas en identificar genes de susceptibilidad Se necesitan estudios de grandes poblaciones de afectados con criterios clínicos estrictos Se utilizan complejos métodos estadísticos

50 Dragich, J. et al EXPRESIÓN DEL GEN MECP bp 60kb 759bp MBD TRD mrna 1.8kb Corazón, músculo esquelético, fibroblastos t. linfático, hígado, placenta, linfocitos mrna 10kb Cerebro, medula espinal

51 Análisis de mutaciones 473C T 69bp 398G A 397C T 316C T 317G A/T 455C G 380C T 914A G 905C G/T 674C G 916C T 965C T kb 60kb 46delC 115del 756bp 622C T 423C G 591delG 651del delG 431del del del96bp 1150del28bp 1157del32bp, 1157del44bp 880C T 1162del18bp i 1232del9 1164del44bp 806delG 502C T 808C T 763C T no codificante. MBD TRD NLS niño nonsense missense deleciones

52 Estudio Citogenético 5-9% alteraciones cromosómicas (dismórfia/c.i. bajo) Numéricas y estructurales (importancia de los puntos de rotura) Todos los cromosomas humanos implicados De novo Región 15q11-q13 (dup. materna:autismo 2%) Cromosoma X (X-frágil)

53 Análisis Familiares de Ligamiento Estudios de familias con más de un afectado Identificación de regiones con alta probabilidad de contener genes candidatos Estudios multicéntricos: resultados discordantes Regiones: 7q31-q35 ( meta-análisis, Badner 2002); 15q11q13; 16p13.3; 2q;4; 13; 16p13 y 17p.

54 Folstein-Rosen, 2001

55 IMPRINTING Mecanismo fisiológico epigenético propio de mamíferos Silenciación de una de las dos copias de un gen según su procedencia parental Los genes de imprinting se expresan de forma monoalélica específica según origen materno o paterno,tejido y/o fase del desarrollo Forman clusters con dominios funcionales de alta complejidad genómica Imprinting: relación con el desarrollo cerebral normal

56 Imprinting: relación con el espectro autista. Clusters de genes sometidos a proceso de imprinting están relacionados con los procesos neurológicos, de desarrollo y conducta Regiones candidatas: 15q11-q13: UBE3A con S. Angelman, S Rett GABRB3 7q31-q32: SPCH1:Déficit específico de lenguaje Hoxa1: Desarrollo cerebral

57 Estudios del Espectro Autista clasificados por Subfenotipos 1 gen una característica Trastorno del lenguaje = 2q, 7q, 13q Conducta repetitiva: 15q en la región del GABRB3 Conducta obsesiva compulsiva = 17q (SLC6A4) transportador de la serotonina (6+ y 4-) Autismo grave con C.I. muy bajo = Cr. X Poliformismos funcionales en la región promotora del gen la (MAOA)

58 Cromosoma X Relación de sexos Asociación entre S. de Turner y autismo Turner (X0) + Autismo X materno X materno: menor habilidad social, menor IQ verbal Turner por monosomía parcial X paterno Hipótesis: locus de protección para trastornos de lenguaje expresado en el X paterno? 3-4% de los pacientes autistas son FRAX A +; gen FMR1 La premutación puede tener baja expresión proteica. 80% de las niñas con S. de Rett presentan mutaciones en MECP2 (Xq28)

59 Expresión de genes que deben estar silenciados MeCP2 Gen MECP2 mutado Genes que se activan Síntesis de proteína Situación patológica

60 S. Rett

61 ESTEREOTIPIAS

62 Cerebros Disregulación génica Xq28 Autismo 15q S. RETT S. Angelman CDKL5 MECP2 UBE3A GABRB3 Samaco,Hogart, Lasalle.Hum Mol Genet dec

63 Trastornos psiquiátricos asociados TDAH, DAMP Tics y Síndrome de la Tourette Depresión Trastorno maniaco-depresivo Conductas negativistas Esquizofrenia Estados confusionales Catatonia

64 DISPOSITIVOS DE DERIVACIÓN Y COORDINACIÓN ÁMBITO EDUCATIVO EAP Educadoras Maestros ÁMBITO SANITARIO Hospitales, Pediatras Salud mental Servicios especializados CDIAP ÁMBITO SOCIAL Trabajadoras Sociales Servicios especializados Espai Familiars Otros OTROS ÁMBITOS CAID Justicia EAIA INICIATIVA FAMILIAR Presentación de Baula - Noviembre 2009

65 Conclusiones Los factores genéticos están implicados en el espectro autista Los casos idiopáticos son debidos, probablemente, a una herencia compleja poligénica. Gran dificultad en identificar las regiones con genes de susceptibilidad; cromosomas 2,7,15 y X La expresión génica es diferente en los diversos tejidos humanos. Las líneas de investigación actuales se dirigen a modelos animales y en tejido cerebral humano. El estudio del espectro autista es y debe ser un estudio multidisciplinar

66 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN AGRADECIMIENTOS a todos los familiares que han colaborado y nos han autorizado mostrar estas imágenes. A la Maraton de TV3 por la beca concedida para para estudiar las implicacions del gen MECP2 (Xq28) y de los genes funcionales candidatos en el Autismo asociado al retraso mental.