UTILIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES EN EL CANCER DE TESTICULO

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1 UTILIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES EN EL CANCER DE TESTICULO ).R. Germi Lluch Doctor en Medicina Jefe Clínico de la Unidad de Medicina Oncológica Hos~itai de la Sta. Creu i Sant Pau A pesar de su baja incidencia, en cotnparación con la de otros tumores sólidos, el cáncer de testículo redresenta la ~rimera causa de muerte por cancer en lo; individuos con edades comprendidas entre los 20 y 34 años (1 ). La aplicación de la radioterapia de forma sistemática y reglada en tumores tipo seminoma consigue supervivencia global, a 5 años, de un 85% (2). La cirugía y la radioterapia, solas o combinadas, obtienen supervivencias similares en pacientes con teratomas testiculares localizados en el testículo (estadío 1) o con mínimo volumen tumoral en el retroperitoneo (estadío 11) (3). Eran, hasta muy recientemente, los pacientes con enfermedad retroperitoneal masiva y con metástasis visceral (estadío III) el verdadero problema con el que debía enfrentarse el oncólogo, quien a pesar de utilizar todas las terapéuticas a su alcance obtenía supervivencia de larga duración solo en el 2030% de serninomas (4) y en el 1015% de teratomas avanzados (5). Esta última década ha sido testigo de uno de los mayores avances en terapéutica del cáncer, cuando las nuevas asociaciones de poliquimioterapia con incorporación del nuevo derivado citostático Cisdiclorodiaminoplatino han conseguido obtener un 6070% de supervivientes libres de enfermedad más allá de los 2 años, tiempo considerado hoy día como sinótiimo de curación en aquellos pacientes con cáncer testicular avanzado (5,6,7). El propósito de este escrito, es precisamente revisar, desde un punto de vista crítico, la utilidad de la a, Fetoproteína (a, FP) y Gonadotrofina coriónica (phcg) como marcadores tumorales, en los diferentes aspectos del diagnóstico, seguimiento y pronóstico de los tumores testiculares. CARACTERlSTlCAS DE LOS MARCADORES a, P y PHCG. La Gonadotrofina coriónica es una glicoproteína, con un peso molecular aproximado de , secretada por la placenta, compuesta de dos subunidades unidas por un enlace no covalente. La subunidad alfa, con un peso molecular de , tiene una secuencia de aminoácidos esencialmente idéntica a las de las hormonas luteotropa, folículo estimulante y tireotropa, mientras que la subunidad de peso molecular superior, si bien es similar a la subunidad beta de la hormona luteotropa difiere de ésta por la presencia de 30 aminoácidos más al final de la cadena (lo), lo que ha permitido distinguirlas mediante el uso de técnicas que utilizan antisueros selectivos para esta subunidad beta (11). Las cifras de BHCG superiores a 0,s nglml ó 1,s mlu/ml que son los límites inferiores de sensibilidad de la técnica de radioinmunoensayo (RIA) solo se presentan en mujeres sanas embarazadas y en pacientes con cáncer. Otros "tests de embarazo" utilizados en la práctica corriente precisan de niveles superiores a 500 mlu/ml para resultar positivos, siendo así 100 veces menos sensibles que la técnica de RIA (12). La vida media de este marcador oscila entre 18 y 20 horas. El marcador a, Fetoproteína es también una glicoproteína con un peso molecular de , que es producida por el seno endodérmico, el hígado y el tubo digestivo

2 Tabla I Cancer de testículo: incidencia de marcadores tumorales en diferentes centros Seminoma No serninoma Hospital Charing Cross (1976) (20%) 42/44 (95%) National Cancer lnstitute (1980) ( 8%) 8911 O0 (89%) University of Minnesota (1981) 6131 (1g0/0) 33/67 (79%) Hospital Sant Pau (1983) 6/38 (16%) (81%) del embrión (13). A diferencia de la P HCC, cifras moderadamente elevadas de este marcador se encuentran en un número apreciable de enfermedades benignas heuáticas (14). También con este marcador. la técnica ~ ~'RIA, con su límite inferior dé sensibilidad de 5 nglml. es 400 a 600 veces más sensible aue las técnicas clásicas de precipitación en' agar, que solo detectan cifras superiores a nglml (15). La vida media de la a, Fetoproteína es de 5 días. INCIDENCIA DE LOS MARCADORES EN LOS TUMORES TESTICULARES La experiencia mundial acepta que aproximadamente un 8090% de los pacientes con teratomas testiculares presentan cifras elevadas de a, Fetoproteína o BHCG (6,16,17,30). Dado que más de un 10% de estos tumores producen solamente uno de estos marcadores (16) es necesario dosificar siempre ambos para abarcar la mayoría de casos posibles. Si bien la presencia de j3hcg en aproximadamente el 75% de los tumores seminoma es compatible con una variedad histológicamente pura, donde células sincitotrofoblasto gigante son las secretoras del marcador, la detección de a, FP está variablemente asociada con componentes de carcinoma embrionario o de seno endodérmico junto a la fracción de seminoma (8). La Tabla 1 resume la incidencia de positividad por histología de ambos marcadores en diferentes centros de referencia. UTILIDAD DE LOS MARCADORES EN EL DIAGNOSTICO. La utilidad de la dosificación de a,fp y 0HCC en este campo es amplia, como puede verse de forma resumida en la Tabla 11. Así, 11 de los 14 pacientes (80%) en que la histología tras la orquiectomía inguinal reglada demostró la presencia de un teratoma, tenían marcadores elevados, hecho que no sucedía en ninguno de los 55 casos sin este diagnóstico (6). La ausencia de marcadores en un 20% de los teratomas y en un 9095% de los seminomas hace que deba ser intervenido sistemáticametite todo paciente con una masa escrotal con marcadores negativos, mientras que la presencia de estos debe poner al médico en sobreaviso de aue se encuentra ante la variedad histológica más agresiva que precisa un diagnóstico de extensión y tratamiento correcto en el menor tiempo posible. La clasificación histológica del cáncer testicular es todavía uno de los temas más polémicos de la literatura médica. Be las múltiples clasificaciones propuestas, la de la OMS (18) prevalece en la actualidad. Aproximadamente, un 3035% de los tumores testiculares Presentan 2 o más variedades histológicas en su seno, por lo que en ocasiones su catalogación dentro de uno a otro grupo' es extremadamente difícil. La puesta en evidencia de la presencia de a,fp v BHCC en diferentes células del 8,! tejido tumoral, mediante la técnica de tinción indirecta con inmunooeroxidasa. ha venido a subsanar parcialmente este broblema, sabiendose hoy día que los dos marcadores se producen en zonas de seno endodérmico o coriocarcinoma olvidadas en el muestre0 de la pieza (19) (Tabla 11). Quizás es en el diagnóstico de extensión donde los marcadores juegan un papel más importante, pues la terapéutica sistemática complementaria sobre el retroperitoneo, bien quirúrgicamente o con radioterapia, se basa en que aproximadamente el 3540% de los pacientes con estadío I son en realidad estadíos 11 (20). En la Tabla II se resumen dos estudios recientes (6,21) en que se aprecia que la mera adición de la

3 Tabla II Utilidad de los marcadores tumorales en el diagnostico de los tumores testiculares 1 D.Masa escrotal (6) 69 casos H istología no casos Marcadores negativos Marcadores positivos No teratoma (1 00%) 0?/o) Teratoma (20%) 11 (80%) 2 D.Histologico.(inmunoperoxidasa) (19) C. Embrionario S. Endodermico Coriocarcinoma Seminoma o teratoma Alfa Fetoproteína Beta HCG Estadio II Patologico Pielo + Linfo Estadio I Clínico Pielo + Linfo + Marcadores 31 casos ( 6) 1 casos (35%) 5 casos (16%) 37 casos (21 ) ' 5 casos (41%) 5 casos (14%) Posible metastasis Cerebral Beta IHCG PlasmaILCR < 60 * Los números entre paréntesis correspondet a las referencias bibliográficas dosificación de marcadores a las técnicas habituales de pielografía y linfografía reducen este error a un 15% de casos. Si bien esta experiencia inicial, parecía muy prometedora, nuestra casuística de estadíos precoces, donde hemos incorporado los marcadores tumorales y la TAC, señala 38% de falsos negativos (22). Cuando el índice de phcg entre e Iíquido cefalorraquídeo y el plasma es inferior a 60, la presencia de metástasis cerebrales es altamente posible (22). Esta dosificación se recomienda especialmente en pacientes con tasas superiores a lo4 mlu/ ml de BHCG en suero y con enfermedad pulmonar avanzada (22). UTILIDAD DE LOS MARCADORES EN EL SEGUIMIENTO La inexistencia de falsos + para la a FP y PHCG tras una terapéutica verdaderamente radical, justifica el inmediato inicio de tratamiento en aquellos pacientes que tras una maniobra aparentemente radical conserven los marcadores elevados más allá del tiempo esperado de vida media co nocida de los mismos. En la Figura 1 vemos el típico ejemplo de permanencia de ambos marcadores tras la orquiectomía inguinal, reflejada en un paciente de 52 años con un teratocarcinoma sin signos clínicos de diseminación a distancia, y de como la instauración precoz de una quimioterapia erradica definitivamente la enfermedad en este caso, por actuar frente a mínimos volúmenes tumorales donde las pautas actuales consiguen un porcentaje de curaciones cercano al 100% (7,24). La dosificación seriada de los marcadores consigue detectar la recidiva tumoral mucho tiempo antes de que lo permitan los restantes parámetros clínicos (3). La exploración sistemática con otros medios es imprescindible en aquellos pacientes no productores de marcadores y muy recomendable en los productores, ya que se han descrito recidivas sin elevación de ningún marcador (8). El conocimiento temprano de la eficacia de una terapéutica es una aspiración permanente de cualquier clínico que se en

4 J.C.M. 52 a. ' 18 meses PVB Figura 7. UCM, 52a). Ele\acidn de 8HCC tras la orquiectomía como único signo clínico de presencia de enierrnedad subclínica. 0: Orquidectomía; P: Platino; V: Vinblastina; B: Bleomicina. A.E.C. 21 a. Figura 2. Deteccidn resistencia tumoral a quimioterapia por nueva elevación marcadores que permite cambiar a una asociación más eficaz.

5 cuentra ante un paciente en tratamierito. Generalmente, cuando se tratan tumcres sólidos deben esperarse días, sino sernanas, antes de saber si una quimioterapia condicionará una respuesta positiva, sabiendo que en caso contrario ese período de tiempo se habrá perdido. Los tumcres testiculares secretores de marcadores son una de las pocas excepciones de la re~la, pues se manifiesta la respuesta, con un descenso de los niveles de a,fp y BHCG, horas después de iniciado el tratamiento (16,20). Otro aspecto altamente positivo de los marcadores es la rápida detección de resistencia a la quimioterapia, mediante una horizontalización o incluso nuevo asceriso de la curva de los marcadores, como queda plasmado en la Figura 2, posibilitando un cambio terapéutico a una nueva asociación potencialmente más eficaz. Un concepto frecuentemente olvidado en la clínica habitual es la utilidad de estos marcadores en el conocimiento del momento en que la respuesta clínica es completa y por tanto puede detenerse todo tratamiento. En la Figura 3 está representado de forma gráfica este hecho, en un paciente de 18 años afecto de un coriocarcinoma de mediastino: se puede ver que cuando el marcador desciende por debajo del nivel inferior de sensibilidad del test, todavía restan de lo4 a lo5 células tumorales, debiendo continuarse el tratamiento un intervalo de tiempo igual al que se obtiene de la intersección entre la proyección de la pendiente de descenso y la abscisa, punto donde se señala la práctica desaparición de todas las células neoplásticas (25). Aunque puede argumentarse que las poblaciones celulares en las neoplasias testiculares, a diferencia de los tumores trofoblásticos puros, no son homogéneas y que zonas del tumor pueden no ser productoras de lo6 J.W. 18 a. CORIOCARCINOMA (leratoma mediastínicoi 10' lo3 E lo2 \ 3 E 10. u 1, = c3, 1 O o 3 J 8 Figura 3. Uso de Id BHCG en la monitorización de la respuesta a la terapéutica. La concentración de BHCC se representa a la izcluierda mientras que 1; correspondencia con el n.o de c6lulas tumorales se indica a la derecha. Los cursos de poliquimioterapia están representados por los rectángulos que se encuentran debajo de IJ abcisa. Las flechas indican niveles indetectables de BHCG (Ver texto). Reproduccidn por cortesía del editor de la revista Brit. jour. oi Radiology. 8 10'" lo9 lo8 10' lo6 u rr) lo4 lo3 lo2 10' o 'o, V

6 marcadores, me parece rr la clínica hak Se solvent mioterapia d da, que se tr; cular para c; la sensibilida terapéutica u Por otro la minados cas nos, existe u un descenso 5 1 hecho es que este planteo progresión que se efectúa a expensas de s racional y es muy eficaz en células neoplásicas no secretoras, resisteritual. tes al tratamiento administrado (6). rá así el problema de la qui Finalmente, dentro de este apartado de mantenimiento estereotipa seguimiento, la desaparición tanto de a,fp isforma en una variable parti como de /3HCG, en un paciente con niala paciente, dependiente de sas tumorales persistentes estacionadas, de sus células malignas a la viene ligada con una evolución favorable lizada. de las mismas, bien por ser estos tumor neo cabe señalar que en deter crótico o teratoma maduro. S, afortunadamente los me En cambio, cifras elevadas de los marca 3 progresión tumoral junto a dores se asocian con tumor en actividad y lamativo de los marcadores, progresión posterior de la enfermedad (Tabla 111). 0.4 o.: 0.2 o O 2 O 3 O 40 Meses Figura 4. C~~mparación de las curvas de supervivencia de pacientes con ciiras de a,fp 1d MCR u/ml y BHCC 10' n?iu/n.d (33 casos) (~~'rculos) aquellos con cualquiera de los marcadores e/e\~ados por encima de dichas cifras (74 casos) (cuadrals). p=0,001 Reproducci6n por cortesb del editor de la revista Brit. jour. oi Cancer.

7 Tabla III Utilidad de los marcadores turnorales en el seguimiento de los tumores testiculares 1. Indicación de inicio de tratamiento (no existen falsos +) 2. Detección de la recidiva 20 % casos no produciran marcadores 3. Monitorización de la respuesta terapéutica Detección de resistencia Conocimiento del momento de la rernitiión completa 4. Identificación de masas residuales estables Tabla IV Tumores germinales gonadales. Experiencia del Htal. de Sant Pau ( ) Estadios No casos RC K0 casos tratados I (Localizado en la gonada) II Ganglios regionales d Pelvis III (Diseminado) 9 TOTAL (89%) UTILIDAD DE LOS MARCADORES EN LA ELABORACI~N DE UN PRON~STICO Con respecto al pronóstico de la recidiva ulterior, Scardino y cols. (26) han oemostrado que 77% de los pacientes con riiveles altos de marcadores inmediatamente antes de la linfadenectomía retroperitoneal presentarán recidiva, hecho que solo se producirá en un 4% de los enfermos con marcadores negativos. De aquí que me decante personalmente por negativizar los marcadores con quimioterapia en estadíos precoces antes de realizar la linfadenectomía. Ha sido inquietud del autor de este cscrito, buscar algún factor pronóstico qiie consiga determinar lo antes posible qué pacientes pertenecen a ese 3040% de casos en que las buenas terapéuticas actuales no consiguen erradicar la enfermedad. En un estudio basado en 47 enfermos con teratoma de testículos en estadío III y IV se evidenció que aquellos pacientes con tasas de phcg superiores a lo5 mlu/ml y de a,fp superiores a lo3 ng/ml antes del tratamiento (Figura 4), la esperanza de supervivencia era significativamente inferior que la de los pacientes con niveles inferiores de marcadores, siendo esta correlación más estrecha que la obtenida con otros parámetros clínicos de medida del volumen tumoral (27). A partir de ahora es posible pues modificar la estrategia terapéutica en estos pacientes, que de seguir dentro de un protocolo válido para la mayoría restante de casos, evolucionarían desfavorablemente. Recientemente, varios estudios han confirmado los anteriores resultados (28,29,30). La estrategia terapéutica actual que incorpora los marcadores tumorales es capaz de curar un 8090% de tumores germinales gonadales, tal como señala nuestra experiencia (30) (Tabla IV). 1. WILLIAMS, C.H. Current dilernmas in the rnanagement of nonserninornatous germ cell turnors of the tesis. Cancer Treat Reviews, 4: , 197% 2. DOORNBOS, J.F., HUSSEY, D.H., JOHNSON, D.E. Radiotherapy for pure seminoma of the tesis. Radiology, 116: , FRALEY, E.E., LARGE, P.H., KENNEDY, M.D. Germ cell testicular cancer in adeults. N. Engl. Med., 301 :1370, 1979.

8 4. GERMA LLUCH, J.R., CALLEN, M., LOPEZ POUSA, A. Actualización de la estrategia de tratamiento de seminoma testicular. Act. Urol. Esp. VI , GERMA LLUCH, J.R., BEGENT, R.H.J., NEWLANDS, E.S. et al. El tratamiento del teratoma de testículo avanzado. Act. Urol. 111, , ANDERSON, T., WALDMANN. T.A., JAVAPOUR, N. Testicular germcell neoplasmas recent advances in diagnosis and therapy. Ann. Int. Med. 90: , EINHORN, L.H. Testicular cancer as a model for a curable cancer. Cancer Research 41 : , JAVADPOUR, N. The value of biologic markers in diagnosis and treatment of testicular cancer. Seminars in Oncology. 6: 3747, PEARSON, J.C., SPAULDING, ].T., FRIEDMAN, M.A. Testicular cancer role of biological tumor markers. Cancer Treat. Reviews. 6: , VAITUKAITIS, J.L., ROSS, G.L., BRAUNSTEIN, G.D. Gonadotropins and their subunits basic and clinical studies. Recent. Prog. Horm. Res., 32: , VAITUKAITIS, J.L., BRAUNSTEIN, C.D., ROSS, G.L. A radioimmunoassay which specifically measures hurnan chorionic gonadotrophin in the presence of human luteignizing hormones. Am. J. Obstet. Cynecol. 112: , VAITUKAITIS, J.L. Human chorionic gonadotrophin: A hormone secreted for many reason. N. Engl. Med 301, 325, ABELEV, G. Study of the antiegic structure of tumours. Acta Unio Intcontra. Cancrum, 19: 8082, BLOOMER, J.R., WALDMANN, T.A., MclNTIRE, K.R. et al. a, Fetoprotein in nonneoplastic hepatic disorders. JAMA, 233: 3841, RUOLANTI, E., SEPPALA, M. Studies of carcinofetal proteins 111. Dvelopment of a radioimmunoassay for a, Fetoprotein in the serum of healthy adults. Int. J. Cancer. 8: , NEWLANDS, E.S., DENT, J., KARDANA, A., REARLE, F., BAGSHAWE, K.D. Serum a, Fetoproteina and HCG in patients with testicular tumors. Lancet 11: , LANCE, P.H., MclNTIRE, K.R., WALSMANN, T.A. et al. Serum alpha fetoprotein and human chrorionic gonadotrophin in the diagnosis and management of non seminomatous germcell testicular cancer. N. Engl. J. Med. 295: , MOSTOFI, F.K. Comparison of various clinical and pathological classification of tumours of tesis. Seminars in Oncology. 6: 2630, KURMAN, R.]., SCARDINO, P.T., MclNTIRE, K.R. et al. Cellular localization of cu, FP and human HCG in germ cell tumors of the tesis using and indirect immunoperoxidase technique. Cancer, 40: , GERMA LLUCH, J.R. Cancer de testículo. En Rosell, R., López, J.J., Viladíu, P. (Editores). Manual de Oncología, Toray, BARZELL, W.E., WHITMORE, W. F. Clinical significance of biologic markers: Memorial Hospital experience. Seminars in Oncology, 6: 4852, GERMA LLUCH, ].R., GALEN, M., ALEXANDER, C. et al. Valor crítico de la utilidad de la tomografía axial computerizada en el cáncer de testículo. Act. Urol. VII: , KAYE, S.B., BEGENT, R.H., NEWLANDS, E.S., BAGSHAWE, K.D. Successful treatment of a malignant testicular teratoma with rnetastases in the brain. Br. J. Med , GERMA LLUCH, J.R., et al. Estudio crítico de la eficacia y toxicidad de la quimioterapia actual en el cáncer de testículo noseminoma avanzado, 3 años de experiencia. Act. Urol. Esp. VIII: 5358, NEWLANDS, E.S. The current role of cancer chernotherapy. Brit. Journ. of Radiology, 51 : , SCARDINO, P.T., COX, H.D., WALDMANN, T.A., et al. The value of serum tumors markers in the staging and prognosis of germ cells tumors of tesis. J. Urol. 118: , CERMA, J.R., BEGENT, R. BAGSHAWE, K.D. Tumor rnarker levels and prognosis in malignant teratoma of the tesis. Br. J. Cancer. 42: 850, BOSL, G.J., GELLER, N.L. CIRRINCIONE, C. et al. Multivariate analysis of prognostic variables in patients with metastatic testicular cancer. Cancer Research, 43: , PECKHAMN, M.]. et al. Prognostic factors in advanced nonseminomatous germcell testicular turnors. Results of a multicenter study. Lancet 1: 811, GERMA LUCH, ].R. Utilidad de los marcadores tumorales en el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de los tumores germinales gonadales. Tesis Doctoral, Junio 1985.