Radioterapia comparada con radioterapia más quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cuello uterino en estadio IIIB

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1 Ricardo Cendales, Natascha Ortiz, Mauricio González, Luisa Neira Artículos originales Radioterapia comparada con radioterapia más quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cuello uterino en estadio IIIB Radiotherapy alone compared with radiotherapy plus chemotherapy in stage IIIB cervical cancer treatment Ricardo Cendales 1, Natascha Ortiz 2, Mauricio González 3, Luisa Neira 4 1 Subdirección de Investigaciones, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D. C., Colombia. 2 Grupo de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D. C., Colombia. 3 Grupo de Ginecología Oncológica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D. C., Colombia. 4 Grupo de Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D. C., Colombia. Resumen Objetivo: Valorar la eficacia terapéutica de la radioterapia comparada con la radioterapia más quimioterapia basada en cisplatino, en el tratamiento del cáncer de cuello uterino en estadio IIIB. Materiales y métodos: Entre septiembre de 2000 y septiembre de 2001 el Instituto Nacional de Cancerología realizó un ensayo clínico en el que se asignaron aleatoriamente pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IIIB a un esquema de radioterapia exclusiva o de radioterapia asociada con quimioterapia basada en cisplatino en un esquema de 40 mg/m 2 de superficie corporal administrados semanalmente durante seis semanas. Este ensayo se detuvo por fallas administrativas; sin embargo, este artículo rescata los datos obtenidos. Después de dos años de seguimiento se compararon las curvas de supervivencia global de los dos grupos mediante un modelo de regresión de Cox. Resultados: Se eligieron 100 pacientes al azar, 12 de las cuales fueron excluidas debido a que no recibieron la intervención asignada, descontinuaron la intervención o se perdieron en el seguimiento. Se observó un porcentaje mayor de muertes en el grupo de radioterapia exclusiva (18,6% vs. 8,9%) y una curva de supervivencia más alta en el de quimioterapia asociada; no obstante, ninguno de estos hallazgos fue significativo estadísticamente. Conclusión: El bajo tamaño de muestra impide establecer diferencias entre los dos tratamientos; sin embargo, la quimioterapia concomitante parece reducir el riesgo de muerte. Se requieren estudios con un tamaño de muestra adecuado, en los que se logre solucionar los problemas administrativos en los que se incurrió. Palabras clave: Neoplasias del cuello uterino, quimioterapia adyuvante, radioterapia, supervivencia, ensayos clínicos controlados aleatorios Correspondencia Ricardo Cendales, Subdirección de Investigaciones, Instituo Nacional de Cancerología, Avenida 1ª Nº 9-85, Bogotá, D. C., Colombia, Tel Correo electrónico: rcendales@incancerologia.gov.co. Rev Colomb Cancerol 2006;10(2):

2 Radioterapia comparada con radioterapia más quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cuello uterino en estadio IIIB Abstract Objective: To assess the efficacy of cysplatin administered concurrently with radiotherapy in the treatment of stage IIIB cervical cancer. Materials and Methods: Women with stage IIIB cervical cancer were randomly assigned to radiotherapy alone or radiotherapy administered concurrently with cysplatin (40 milligrams per each squared meter of body surface, weekly, for six weeks). This clinical trial was stopped due to administrative issues, nevertheless, this article rescues the obtained data. After two years of follow up, the survival curves were compared using a Cox regression model. Results: One hundred patients were recruited, twelve were excluded from the analysis because they didn t receive the assigned treatment, didn t complete the treatment or didn t accomplish the critical follow-up period. Both groups were comparable regarding their basal characteristics and the radiotherapy treatment; a higher death percentage was observed in the exclusive radiotherapy group (18.6 vs. 8.9%); a higher survival curve was observed in the combined therapy group; however, none of these findings were statistically significant. Conclusions: Due to the low sample size; this study lacks of power to establish differences between the two treatments; nonetheless, the combined treatment seems to reduce the risk of death. Further studies with adequate sample size are required, in order to establish the efficacy of the combined treatment. Keywords: Uterine cervical neoplasms, chemotherapy adjuvant, radiotherapy, survival, randomized controlled trials Introducción El cáncer de cuello uterino es la segunda causa de muerte por cáncer entre las mujeres colombianas; a pesar de que se dispone de un método tamiz eficaz, el problema sigue siendo de gran relevancia. Cuando los casos se detectan en estadios tempranos, pueden ser tratados exitosamente con cirugía radical; cuando se detectan en estadios avanzados, son tratados con una combinación de radiación intracavitaria y a distancia. Sin embargo, a diferencia del tratamiento para los estadios tempranos, el esquema terapéutico empleado para los estadios avanzados no siempre garantiza controlar el tumor localmente, y esto se refleja en altos índices de recurrencia y mortalidad (1,2). Como consecuencia, se han venido evaluando alternativas terapéuticas: modificaciones en el esquema de administración de la radioterapia, hipertermia asociada a radioterapia convencional, quimioterapia neoadyuvante y quimioterapia concomitante con radioterapia. A pesar de que la quimioterapia concomitante se ha venido utilizando desde los años setenta, los resultados han sido documentados mediante ensayos clínicos aleatorizados sólo hasta fechas recientes. Se ha demostrado una buena tolerancia al tratamiento combinado (3,4) y una mejoría en la supervivencia global y libre de enfermedad del 18% y el 13% para los estadios IB2 y IIB, respectivamente, empleando quimioterapia concomitante con cisplatino (5-7). Desafortunadamente, existe poca evidencia acerca de la efectividad de este tratamiento, para cánceres en estadios IIIB y IVA, debido, en parte, a la difícil consecución de pacientes en estadios avanzados en los países que han adelantado este tipo de investigaciones. En Colombia, y en particular en el Instituto Nacional de Cancerología (INC), la situación es diferente: los casos detectados en estadios avanzados son relativamente más frecuentes; de los 750 casos incidentes de cáncer de cuello uterino que se atendieron en 2002, el 39,5% fueron diagnosticados en estadios IIIB y IVA (8). Dada la preocupación por lograr un mejor control local en este tipo de pacientes y la alta incidencia de cánceres de cuello uterino en estadios avanzados, se ejecutó en el INC un ensayo clínico aleatorizado, controlado activamente, con el fin de comparar la supervivencia global y libre de enfermedad en un grupo de mujeres con cáncer de cuello uterino, en estadio IIIB, comparando radioterapia convencional con radioterapia convencional asociada con quimioterapia concomitante basada en cisplatino. 110 Rev Colomb Cancerol 2006;10(2):

3 Ricardo Cendales, Natascha Ortiz, Mauricio González, Luisa Neira Materiales y métodos Tipo de diseño Ensayo clínico aleatorizado controlado, sin enmascaramiento. Muestra Se calculó un tamaño de muestra de 101 pacientes por grupo, asumiendo que la supervivencia a cinco años sería del 35% y que con la intervención ésta se mejoraría al 55%; con un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%. Todas las pacientes elegibles que asistieron al servicio de ginecología fueron invitadas a participar en el estudio, de tal manera que no hubo una selección de los sujetos elegibles. Población de estudio La valoración de elegibilidad estuvo a cargo de una junta interdisciplinaria, conformada por representantes de ginecología, radioterapia y oncología; en ésta se confirmaba el diagnóstico, se establecía el estadio del cáncer de acuerdo con la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (9) y se evaluaban los criterios de inclusión y exclusión. Para todo ello se requería que cada paciente contara con cuadro hemático, pruebas de función renal y hepática, depuración de creatinina, radiografía de tórax y tomografia computarizada (TC) abdóminopélvica; en aquellos casos en los que se detectaba presencia de adenopatías paraaórticas por medio de la TC, se debía llevar a la paciente a aspiración con aguja fina dirigida por TC o a biopsia paraaórtica, con el fin de descartar afectación ganglionar. Se incluyeron mujeres mayores de 18 años asistentes a la consulta de ginecología del INC, con cáncer incidente primario de cuello uterino confirmado histológicamente, en estadios IIIB o IVA, con un índice de Karnofski superior a 70%, sin neoplasias previas o concomitantes (excepto cáncer de piel), sin afectación de ganglios paraaórticos, con una adecuada función de la médula ósea (recuento de leucocitos mayor o igual a por cada mm 3 y recuento de plaquetas mayor o igual a por cada mm 3 ), adecuada función renal (depuración de creatinina mayor o igual a 70 ml/min) y adecuada función hepática (niveles de bilirrubina iguales o inferiores a 1,5 veces el valor normal y niveles de SGOT y fosfatasa alcalina iguales o inferiores a 1,5 veces el valor normal). Se excluyeron las pacientes con carcinoma recurrente invasor del cuello del útero, con evidencia de infección activa y no controlada al momento de la asignación del tratamiento, con fístula rectovaginal o vesicovaginal, con afectación del tercio inferior de la vagina, con cáncer del muñón cervical, embarazadas y que no pudieran ser estadificadas. Después de la valoración por la junta y de la verificación de los criterios de inclusión y exclusión, las pacientes fueron asignadas a uno de los dos grupos de tratamiento. Se elaboró una lista con 202 números y a medida que llegaban las pacientes a la junta de decisiones, se iban asignando de manera secuencial a cada número; a partir de la lista se hizo una selección aleatoria de los 101 números que irían a recibir cada uno de los dos tratamientos, entonces, cada vez que ingresaba una paciente, se llamaba a una central telefónica y se consultaba a qué grupo debía ser asignada. Tratamiento A todas las pacientes se les administró radioterapia externa en una dosis de 45 a 50,4 Gy repartidos homogéneamente a la pelvis en 25 a 28 fracciones de 180 cgy mediante técnica de cajón, protegiendo las estructuras adyacentes. Se administró radioterapia intracavitaria de alta o baja tasa de dosis (dependiendo la disponibilidad de equipos) y se hizo un refuerzo de los parametrios, cuando éstos se hallaban afectados en el examen inicial, protegiendo la línea media. Las pacientes asignadas al grupo de quimioterapia más radioterapia recibieron, además, 40 mg de cisplatino por cada m 2 de superficie corporal, en ciclos semanales durante seis semanas. Seguimiento Durante la fase de tratamiento se realizaron seguimientos clínicos semanales; para las mujeres asignadas al grupo de quimioterapia más radioterapia, el Rev Colomb Cancerol 2006;10(2):

4 Radioterapia comparada con radioterapia más quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cuello uterino en estadio IIIB control de la tercera semana incluyó un control de la depuración de creatinina y un cuadro hemático; al finalizar el tratamiento se realizó un último control clínico practicado de manera independiente por el equipo de radioterapia y de ginecología oncológica. Para la fase de seguimiento se planearon visitas mensuales durante los primeros seis meses y luego cada dos meses durante el siguiente año y medio. Análisis estadístico El análisis descriptivo de los dos grupos de tratamiento se hizo mediante proporciones para las variables categóricas, y mediante promedios, medianas, desviaciones estándar y rangos para las variables numéricas. La comparación entre variables categóricas se realizó con la prueba de ji al cuadrado o con la prueba exacta de Fisher, cuando no se cumplían los supuestos para la ji al cuadrado. La comparación entre variables continuas con distribución normal se estableció mediante las pruebas T de Student o ANOVA, y se emplearon las pruebas de Mann-Whitney o de Kruskall Wallis para aquellas variables que no se distribuían de manera normal. Se validaron los supuestos de normalidad y de homogeneidad de varianzas y se seleccionó la prueba adecuada para cada caso. El supuesto de normalidad se validó mediante la prueba de Shapiro-Wilks, y el de homogeneidad de varianzas, mediante la prueba de Levenne. Para el análisis central de supervivencia global se empleó el método de Kaplan Meier de manera descriptiva; se compararon las curvas de supervivencia mediante la prueba de rango logarítmico. Se empleó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para realizar análisis multivariados y establecer las razones de peligro; los supuestos de riesgos proporcionales y el ajuste del modelo fueron comprobados gráficamente y mediante el análisis de residuales. Aunque hubo seguimientos superiores a los dos años, para efectos del análisis se hizo un corte a los dos años, ya que la mayoría de sujetos no tuvieron seguimientos más prolongados. Se definieron como libres de enfermedad aquellos casos que después de mínimo 150 días de observación estuvieran libres de enfermedad, tanto por criterios clínicos como paraclínicos; casos en progresión, aquellos que evidenciaron ausencia de respuesta al tratamiento o progresión, sin haber tenido un período libre de enfermedad; casos recurrentes, aquellos que después de haber sido declarados libres de enfermedad después de mínimo 150 días de observación presentaron evidencia clínica, paraclínica o clínica y paraclínica de la enfermedad; aquellos casos que quedaron libres de enfermedad al finalizar el tratamiento y que fueron seguidos por menos de 150 días, se consideraron como libres de enfermedad. Se definió como muerte debida a la enfermedad aquélla en la que el cáncer de cuello uterino estuviera implicado en el mecanismo causal, ya fuera como causa directa o como causa antecedente. Se hicieron pruebas a dos colas y se consideraron significativas aquellas pruebas con valores de p menores o iguales a 0,05. Resultados Se reclutaron 100 pacientes entre septiembre de 2000 y septiembre de 2001, cuando se detuvo el ensayo al evidenciar que debido a trámites administrativos no se estaba cumpliendo con los esquemas terapéuticos asignados, no se iniciaba la quimioterapia de manera concomitante con la radioterapia y no se administraban los tratamientos en los períodos previstos. Además, se detectaron fallas en la obtención del consentimiento informado y en la recolección de la información correspondiente a toxicidad asociada y efectos adversos leves o moderados (10). Se analizaron los datos de 88 pacientes; en total, se excluyeron del análisis 12 pacientes porque incumplieron el esquema asignado, descontinuaron la intervención o se perdieron en el seguimiento (Figura 1). Características basales Los dos grupos de intervención fueron comparables; el promedio de edad, las características del tumor y la afectación de parametrios fueron similares en los dos grupos de intervención (Tabla 1). Características del tratamiento Exceptuando a una paciente que murió durante la administración del tratamiento debido a una 112 Rev Colomb Cancerol 2006;10(2):

5 Ricardo Cendales, Natascha Ortiz, Mauricio González, Luisa Neira infección de tejidos blandos, la totalidad de las pacientes asignadas al grupo de quimioterapia y radioterapia recibieron un esquema de quimioterapia de seis dosis de cisplatino; de ellas, 37 pacientes (86,4%) completaron el esquema entre 32 y 36 días; las pacientes restantes completaron el esquema entre 37 y 56 días. Seis mujeres no completaron el tratamiento con radioterapia debido a que la progresión tumoral impidió administrar el tratamiento de braquiterapia. Los dos grupos fueron homogéneos respecto a las características del tratamiento (Tabla 2). Efectos adversos El único efecto adverso grave ocurrido durante la intervención fue una muerte no relacionada con el tratamiento. Los efectos adversos leves o moderados fueron consignados en las historias clínicas, pero no registrados con un método estandarizado, motivo por el cual no se describen. Asignados a quimioterapia y radioterapia n= 54 No recibieron la intervención asignada n = 6 Recibieron la intervención n = 48 Pérdidas de seguimiento n = 1 Abandono o intervención descontinuada n = 2 Abandonos (2) Analizados n = 45 Sujetos aleatorizados n = 100 Asignación Seguimiento Análisis Asignados a radioterapia n= 46 Recibieron la intervención n = 46 Intervención descontinuada n = 3 EPS no autorizó (1) Abandonos (2) Analizados n = 43 Figura 1. Flujograma del progreso de las pacientes en el estudio Tabla 1. Características basales de las pacientes Característica Grupo de quimioterapia y radioterapia n = 45 Grupo de radioterapia n = 43 Valor de p Promedio de edad en años (d. e.) 47,81 (10,79) 47,51 (10,75) 0,896 Promedio del diámetro tumoral en cm (d. e.) 6,58 (1,52) 6,86 (1,59) 0,993 Afectación de parametrios Unilateral (%) 9 (20) 4 (9,3) 0,157 Bilateral (%) 36 (80) 39 (90,7) Tipo histológico Escamocelular (%) 45 (100) 41 (95,3) 0,236 Adenocelular (%) 0 (0) 1 (2,3) Adenoescamoso (%) 0 (0) 1 (2,3) Tabla 2. Características del tratamiento de radioterapia recibido Característica Grupo de quimioterapia y radioterapia n = 45 Grupo de radioterapia n = 43 Valor de p Promedio de dosis total de puntos A en Gy (d. e.) 8.210,24 (1024,54) 8.239,35 (836,31) 0,722 Promedio de dosis total puntos B en Gy (d. e.) 6.465,76 (560,2) 6.430,56 (390,7) 0,734 Promedio de duración de radioterapia en días (d. e.) 70,5 (19,2) 66,7(20,7) 0,377 Ausencia de braquiterapia (%) 3 (6,7) 3 (7) 1 Rev Colomb Cancerol 2006;10(2):

6 RadioteRapia CompaRada Con RadioteRapia más quimioterapia en el tratamiento del CánCeR de Cuello uterino en estadio iiib Desenlaces de interés No se pudo describir el desenlace de una paciente, ya que la información necesaria no aparece consignada en la historia clínica; el caso corresponde a una mujer que asistió a un solo control por parte de ginecología 85 días después de haber finalizado el tratamiento. A pesar de no ser significativo desde el punto de vista estadístico, se destaca el alto porcentaje de mortalidad registrado en el grupo de radioterapia (Tabla 3). Tiempo hasta la muerte Probabilidad acumulada de supervivencia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 200,00 400,00 600,00 800,00 Como ya se describió, se hizo un corte a los dos años de seguimiento; hasta entonces, ocurrieron 12 muertes, todas debidas a la enfermedad en cuestión. El tiempo medio hasta la muerte para el grupo de quimioterapia y radioterapia fue de 370,75 días (rango ); para el grupo de radioterapia fue de 480,5 días (rango ). La media de supervivencia fue de 686,65 días para el grupo de quimioterapia y radioterapia y de 649,64 días para el grupo de radioterapia (Figura 2); la diferencia en las curvas de supervivencia no fue estadísticamente significativa (valor de p 0,1780). Factores pronósticos para la supervivencia Después de ajustar un modelo de regresión de Cox, con las variables diámetro del tumor, afectación de parametrios, edad, duración de la radioterapia y grupo de estudio, se encontró que ninguna de estas variables repercutía significativamente en la función de riesgo (Tabla 4). Cabe destacar que a pesar de no ser significativo desde el punto de vista estadístico, Intervención Quimioterapia-radioterapia Radioterapia Variable Riesgo estimado Valor de p Diámetro tumoral (cm) 1,31 0,20 Edad (años) 0,98 0,69 Duración de la radioterapia (días) 0,96 0,07 Afectación de parametrios Bilateral 1 Unilateral 1,03 Grupo de estudio Tiempo hasta la muerte (días) Figura 2. Gráfico de supervivencia global Tabla 4. Regresión de Cox multivariada (tiempo hasta la muerte) Radioterapia 1 Quimioterapia y radioterapia 0,52 Quimioterapiaradioterapia censored Radioterapia censored 0,97 0,30 Tabla 3. Desenlaces de interés Evento de interés Grupo de quimioterapia y radioterapia n = 45 Grupo de radioterapia n = 43 Valor de p Libre de enfermedad (%) 24 (53,3) 21 (48,8) 0,673 Progresión (%) 10 (22,2) 8 (18,6) 0,674 Muerte debida a la enfermedad 4 (8,9 ) 8 (18,6 ) 0,184 Recurrencia (%) 6 (13,3) 6 (14) 0,932 No clasificada (%) 1 (2,2) 0 (0) 114 Rev Colomb CanCeRol 2006;10(2):

7 Ricardo Cendales, Natascha Ortiz, Mauricio González, Luisa Neira el grupo de quimioterapia y radioterapia tiene un peligro de muerte 48% menor que el grupo de radioterapia exclusiva. Si el modelo de Cox se construye incluyendo el grupo de estudio como única variable independiente, se encuentra que el grupo asignado a quimioterapia y radioterapia tiene un 52% menos de peligro de morir que el grupo asignado a radioterapia exclusiva; este cálculo es similar al obtenido con el análisis multivariado, y a pesar de incluir menos variables en el modelo, sigue siendo no significativo (p = 0,19). Discusión Dado que el estudio se detuvo antes de completar la muestra calculada de 202 pacientes, se puede deducir que su potencia estadística para detectar diferencias entre los grupos es bastante inferior a la calculada. Con los datos descritos no se puede afirmar que un tratamiento sea mejor que el otro; sin embargo, sí se observan diferencias clínicamente importantes en el porcentaje de muertes ocurridas, así como en las curvas de supervivencia global entre los dos grupos. Los resultados, a pesar de no ser significativos desde el punto de vista estadístico, son significativos desde el punto de vista clínico y concuerdan con los obtenidos en la última revisión sistemática del grupo Cochrane (11). Este resultado es consistente con el obtenido para estadios tempranos, y desde el mecanismo de acción de la quimioterapia concomitante no existen razones para suponer que la respuesta tumoral sea diferente en estadios avanzados; sin embargo, esto aún no ha sido comprobado y existe controversia, ya que en algunos estudios no se demuestra mejoría en la supervivencia (12). Es posible que al incrementar el tamaño de la muestra, el tiempo de seguimiento y, en consecuencia, la potencia del estudio, se logre obtener evidencia acerca de la eficacia del tratamiento. El análisis multivariado exhibe una tendencia a mostrar el efecto protector del tratamiento con quimioterapia y radioterapia y muestra que por cada centímetro que aumente el tamaño tumoral, el riesgo de muerte aumenta. Resulta llamativa la tendencia que muestra cómo el aumento en el número de días requeridos para administrar el tratamiento de radioterapia es un factor protector; es posible que ello sea explicado por una variable de confusión que no fue controlada por la aleatorización y que no fue recolectada para el análisis. El análisis del ensayo clínico inconcluso justifica la necesidad de realizar estudios posteriores que investiguen la eficacia del tratamiento con quimioterapia concomitante en estados avanzados de cáncer de cuello uterino; también muestra la complejidad que implica el desarrollar un estudio de este tipo. Agradecimientos A las pacientes y al personal asistencial y administrativo que hizo posible la ejecución del ensayo clínico. A los médicos Rosalba Ospino, Álvaro Rosas, Iván Hidalgo, Beatriz Pineda, Sandra Perea, Carlos Alonso, Tania Urueta y Jaime Triana, por su invaluable colaboración en la definición de las variables de interés, la recolección de la información y la digitación. Al Servicio de Archivo y Estadística del Instituto Nacional de Cancerología, por su colaboración en las múltiples revisiones de historias clínicas. Referencias 1 Lanciano R, Thomas G, Eifel P. Over 20 years of progress in radiation oncology. Cervical cancer. Semin Radiat Oncol. 1999;7: Jampolis S, Andras E, Fletcher G. Analysis of sites and causes of failures of irradiation in invasive squamous cell carcinoma of the intact uterine cervix. Radiology. 1995;115: Serkies K, Jacem J. Concurrent weekly cisplatin and radiotherapy in routine management of cervical cancer: a report on patient compliance and acute toxicity. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60: Tan L, Russell S, Burgess L. Acute toxicity of chemoradiotherapy for cervical cancer: the Addenbrooke s experience. Clinical Oncology. 2004;16: Keys H, Bundy B, Stedman F, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL 3rd, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. 1999;340: Rev Colomb Cancerol 2006;10(2):

8 Radioterapia comparada con radioterapia más quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cuello uterino en estadio IIIB 6. Morris M, Eifel P, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy, compared with pelvic and paraaortic radiation for high risk cervical cancer. N Engl J Med. 1999; 340(15): Rose P, Bundy B, Watkins E, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent Cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med. 1999;340(15): Pardo C, Murillo R, Piñeros M, Castro M. Casos nuevos de cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología. Rev Colomb de Cancerol. 2002;7: International Federation of Gynecology and Obstetrics. Staging announcement: FIGO staging of gynecologic cancers: cervical and vulva. Int J Gynecol Cancer. 1995;5: Trujillo L, Análisis ensayo clínico quimioterapia más radioterapia concomitante en el cáncer de cervix estadio IIIB y IVA. Pontificia Universidad Javeriana; Green J, Kirwan J, Tierney J, Symonds P, Fresco L, Williams C, Collingwood M. Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix (Cochrane Review). En: The Cochrane Library. 2004; Pearcy R. Brundage M, Drouin P., Jeffrey J., Johnston D., Lukka H., et al. Phase III trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2002;20: Rev Colomb Cancerol 2006;10(2):