CARCINOMAS DEL ENDOEMTRIO DE HISTOLOGÍA DESFAVABORABLES. EXPERIENCIA DE 10 AÑOS.

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1 CARCINOMAS DEL ENDOEMTRIO DE HISTOLOGÍA DESFAVABORABLES. EXPERIENCIA DE 10 AÑOS. Dr. Maya G., Dr. Sardi JJ., Dr. Diguilmi J., Dra. Vera K., Dra. Cosentino A. y Dr. Napoli J. Servicio de Ginecología del Hospital Británico de Buenos Aires. INTRODUCCIÓN: Los tumores serosos pailares del endometrio fueron descriptos por primera vez en 1982 por Hendrickson 1, como tumores de peor pronóstico, de presentación en estadíos avanzados describiendo una alta tasa de recaída (50%) con predominio en el abdomen superior. A su vez el esquema adyuvante óptimo está lejos de ser estándar. El concepto de dos tipos de carcinoma del endometrio es un concepto empeñado hace ya más de dos décadas descripto por Bokhman. La gran mayoría de los carcinomas endometriales son tipo I caracterizados por una histología menos agresiva, de temprano diagnóstico y buen pronóstico. Se presentan típicamente en pacientes obesas, hipertensas o diabéticas en la perimenopausia y que han tenido una sobreexposición a estrógenos endógenos como exógenos. En cambio el tipo II, en donde se incluyen los tumores seroso papilares, de células claras y para algunos autores endometroides GIII suelen presentarse en estadíos más avanzados y ser de pronóstico desfavorable. A su vez el manejo adyuvante del carcinoma tipo I está bien establecido no así para los tipo II el cual ha sido cuestionado a lo largo de las dos últimas décadas. El objetivo del presente estudio es analizar la sobrevida por estadio en los tumores de células claras y seroso papilar analizando el tipo de tratamiento adyuvante indicado.

2 MATERIALES Y MÉTODOS: Se realizó un estudio retrospectivo de todas las pacientes que se trataron en la Sección de Ginecología Oncológica del Servicio de Ginecología del Hospital Británico de Buenos Aires, entre enero de 2002 y diciembre del 2012, con diagnóstico de tumores de endometrio de células claras (ECL) y serosos papilares (ESP) e indiferenciados. Se revisaron las historias clínicas y los preparados anatomopatológicos de treinta y nueve casos. En todos ellos la estadificación quirúrgica consistió en la anexohisterectomía extrafacial, linfadenectomía pelviana bilateral, y lumboaórtica, omentectomía inframesocolónica, citología oncológica y toma de múltiples biopsias. RESULTADOS: Se analizaron un total de 39 pacientes. La mediana de la edad fue de 71 años con un rango entre 32 y 87 años. El 61% de las pacientes tenían más de 65 años de edad al momento del diagnóstico. Doce pacientes presentaban antecedentes de otra enfermedad oncológica. El diagnostico se efectuó a través de histeroscopia en la mayoría de los casos analizados (36 pacientes), el restante fue a través de raspado fraccionado

3 El 74% (N: 29) de los casos fueron de variedad serosos papilares o células claras. Dentro estos, 10 fueron de estirpe seroso papilar, 11 de células claras y los 8 restantes mixtos con adenocarcinoma endometroide. El 26% restante, 10 casos fueron tumores indiferenciados los cuales fueron excluidos del análisis. Analizando al grupo de casos de tumores serosos papilar y/o de células claras, se realizo una estadificación completa como establece F.I.G.O la cual consta de anexohisterectomia total, con linfadenectomía pelviana y lumboaórtica, omentectomia inframesocolonica en 27 de 29 casos, salvo un caso en donde se realizo solo la anexohisterecomía con linfadenectomia pelviana por comorbilidad del status del paciente y otro se aborto por la irresecabilidad del tumor. De lo antedicho surge que el 79% (n: 21) de los casos fueron estadios iniciales de los cuales 6 fueron estadios II y 15 estadios I. De los estadios I, 1 fue un hallazgo en un pólipo, 9 comprometían <50% del espesor del miometrio y 5 > 50% del mismo. El 21% (n: 7) de los casos fueron estadios III y solo uno fue un estadios IV. En la tabla I se discrimina la distribución por estadios y por histología. ESTADIOS SEROSO CÉLULAS MIXTOS PAPILAR CLARAS I A 5 5 I B 1 4 II 1 5 III TABLA I: Distribución por estadios e histologías (Clasificación FIGO)

4 La mediana del recuento ganglionar fue de 12 con un rango entre 0 y 22. El compromiso ganglionar se documentó en 7 casos (4 serosos papilares, 3 células claras) El compromiso del omento fue en un tumor seroso papilar, el de los anexos se vio en dos serosos papilares Todas las pacientes realizaron algún tipo de tratamiento adyuvante (quimioterapia basada en platino y taxanos, radioterapia vaginal en forma de braquiterapia o HDRT y/o abdominal o ambas). De los 21 estadios iniciales, 19 realizaron adyuvancia. Quince realizaron quimioterapia y luego braquiterapia o HDRT. En los 4 casos restantes solo realizaron radioterapia pelviana y braquiterapia, uno por no presentar lesión residual en la pieza diferida, los otros por comorbilidad del paciente. De los 7 estadios III todos tuvieron por ganglio positivo, en seis casos de la región lumboaórtica, por lo que se complementó su tratamiento con BOOST de radioterapia en las zonas positivas. Los casos que no realizaron tratamiento adyuvante (estadios iniciales cuya histología fueron serosos papilares) fueron en uno por la edad de la paciente 84 años y en el segundo por no presentar lesión residual en la pieza operatoria. Se reportaron 4 muertes por la enfermedad, tres en estadios iniciales y una en el IIIC, por lo que la sobrevida global en estadios iniciales fue del 83% (CI 81%- 100%) y del 85,6% en estadios avanzados (CI 80%-100%) -Figura 2-. De los cuatro casos, tres en estadios iniciales, dos no recibieron tratamiento adyuvante de ningún tipo y el restante no recibió tratamiento basado en taxanos, por lo que los tres casos de mortalidad por enfermedad no recibieron un tratamiento adyuvante agresivo. El caso restante no pudo realizarse una citoredución óptima de la enfermedad, como posible falla del tratamiento instaurado.

5 Avanzados Figura II: Curva de Mortalidad estadios avanzados vs iniciales meses. La mediana del seguimiento fue 54 meses con un intervalo entre 9 y 108 DISCUSIÓN: El carcinoma de endometrio es la enfermedad maligna más frecuente del tracto genital femenino en los países desarrollados con un reporte de nuevos casos en el 2008 y 7470 muertes en Estados Unidos de Norteamérica 2. Como describió Hendrickson los carcinomas de células claras, serosos papilares e indiferenciados constituyen un subtipo de tumor de comportamiento agresivo y pobre pronóstico. Estos representan menos del 20% de la totalidad de los carcinomas de endometrio. Su baja frecuencia no permite contar con la publicación de estudios con el suficiente poder estadístico para avalar las conductas terapéuticas. En cuanto al manejo terapéutico de este tipo de carcinoma, la evidencia disponible sobre el rol de la estadificación quirúrgica muestra la necesidad de realizarla en forma adecuada y completa debido al comportamiento similar al carcinoma del ovario que presentan estos tumores. A su vez la cirugía de

6 citoreducción demostró por Bristow y col. y Memarzadeh 3-4 y col tener un impacto positivo en la sobrevida global de las pacientes (26.6 meses VS. 9.6 meses cuando el volumen residual es < 1 cm.) Existen aun más controversias en la bibliografía respecto del tratamiento adyuvante. Los trabajos de Smith y Stewart sobre la radioterapia abdominal total y la pelviana con campo extendido no han demostrado un impacto positivo en la sobrevida global. Por el contrario se documento un aumento de la incidencia de eventos adversos gastrointestinales severos (Tipo III y Tipo IV) 5. Por otro lado autores como Dietrich 6, Chad 7 y Kellly 8 adjudican un rol terapéutico en la adyuvancia con braquiterapia en cúpula vaginal con alta tasa de dosis. En los trabajos de Kelly y Chad se reportan recidivas en cúpula de 13 y 10% respectivamente en aquellas pacientes que no habían recibido esta modalidad de terapéutica. Múltiples estudios en fase II y III demuestran la utilidad de la quimioterapia en el manejo adyuvante de estos tumores. Los estudios de Thigpen 9, Fleming 10 y Galion 11 compararon el uso de doxorubicina vs. doxorubicina/cisplatino vs. doxorubicina/cisplatino/paclitaxel demostrando un incremento de la sobrevida en un 47% con el uso del triple esquema, a expensas de una mayor toxicidad hematológica y neurológica. En concordancia con el manejo del carcinoma del ovario el esquema de carboplatino/paclitaxel ha demostrado utilidad por Fleming y col (GOG 177) en el manejo del paciente con carcinomas de células claras con menor toxicidad, comparado con el triple esquema, aun resta por establecer la eficacia de cada uno de ellos. En ese sentido el protocolo GOG 209, ensayo fase III aleatorizado se encuentra en desarrollo comparando estos dos esquemas en pacientes con estadios III y IV o en enfermedad recurrente. Recientemente Del Carmen 12 publica la necesidad de manejar este tipo de tumores con terapia con anticuerpos monoclonales como el trastuzumab en base a la expresión del her 2 neu.

7 En nuestra serie de casos, se vio mas mortalidad por la enfermedad en estadios iniciales que en los avanzados, coincidiendo en aquellos que no recibieron tratamiento adyuvante o que no recibieron tratamiento con quimioterapia comparado con los estadios avanzados en donde se aplico un tratamiento adyuvante más agresivo. CONCLUSIÓN En conclusión, los tumores de endometrio de histología desfavorable deben ser estadificados en forma completa y/o con el concepto de citoreducción. El uso de taxanos como parte de la adyuvancia debe ser ofrecido tanto en estadíos iniciales como avanzados. El rol de la radioterapia, sobretodo la altura del campo a irradiar son temas a debatir dada la toxicidad de la misma, pero no debe ser desestimada como parte del tratamiento adyuvante.

8 BIBLIOGRAFÍA: 1. Hendrickson M, Ross J, Eifel P, et al. Uterine papillary serous carcinoma: a highly malignant form of endometrial adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2007; 57: Bristow RE, Duska LR, Montz FJ. The role of cytoreductive surgery in the management of stage IV uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 2001; 81: Memarzadeh S, Holschneider CH, Bristow RE, et al. FIGO stage III and IV uterine papillary serous carcinoma: impact of residual disease on survival. Int J Gynecol Cancer 2002; 12: Sutton G, Axelrod JH, Bundy BN, et al. Adjuvant whole abdominal irradiation in clinical stages I and II papillary serous or clear cell carcinoma of the endometrium: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2006; 100: Dietrich CS III, Modesitt SC, DePriest PD, et al. The efficacy of adjuvant platinum-based chemotherapy in Stage I uterine papillary serous carcinoma (UPSC). Gynecol Oncol 2005; 99: Chad A. Hamiltona, Daniel S. Kappb and John K. Chan. Clinical aspects of uterine papillary serous carcinoma. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2008, 20: Kelly MG, O malley DM, Hui P, et al. Improved survival in surgical stage I patients with uterine papillary serous carcinoma (UPSC) treated with adjuvant platinum-based chemotherapy. Gynecol Oncol 2005; 98: Thigpen JT, Blessing JA, Homesley H, Creasman WT, Sutton G. Phase II trial of cisplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1989 Apr;33(1):68 70.

9 10. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, Look KY, Reid GC, Munkarah AR, et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004 Jun 1;22(11): Gallion HH, Brunetto VL, Cibull M, Lentz SS, Reid G, Soper JT, et al. Randomized phase III trial of standard timed doxorubicin plus cisplatin versus circadian timed doxorubicin plus cisplatin in stage III and IV or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003 Oct 15;21(20): Del Carmen et al. Uterine papillary serous cancer: A review of the literature. Gyn Oncology 127 (2012) 651:661