Aspectos clínicos, manejo y evolución del carcinoma seroso papilar de endometrio

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1 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (1): ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN Aspectos clínicos, manejo y evolución del carcinoma seroso papilar de endometrio Clemente Arab E 1, Miguel Celis M 1, Rodrigo Carvajal G 2, Karen Junemann U 1, Bárbara Aguilera R 1, Patricio Cisterna C 3, Patricio Olfos G 4 RESUMEN Objetivos: Análisis clínico, manejo y evolución de pacientes con carcinoma seroso papilar de endometrio (CSPE). Métodos: Trabajo retrospectivo y descriptivo de dos instituciones realizado en mujeres con CSPE entre el 2003 y Resultados: Se encontraron 13 pacientes con CSPE. La mediana de edad fue 72 años. Se realizó linfadenectomía en 9 pacientes (75%) y omentectomía en 11 (92%). El 77% de las pacientes se presentaron en estadios III-IV. Se observó recidiva en 8 casos (62%) y 7 (88%) fueron extrapélvicas. El 62% de las pacientes fallecieron a causa de la enfermedad. Todas las recidivas y muertes se presenta ron en los esta dios III-IV. Conclusiones: Los estadios avanzados en CSPE tienen altas cifras de recidiva extrapélvicas no rescatables. Los distintos tipos de terapia adyuvante han tenido resultados poco favorables. Se requieren nuevos ensayos que incorporen marcadores moleculares de alto riesgo y el uso de dianas terapéuticas. Palabras clave: Ca rcinoma de endometrio, ca rcinoma seroso pa pila r. SUMMARY Objectives: Clinical analysis, management and outcome of patients with papillary serous endometria l ca rcinoma (CSPE). Ma teria ls a nd Methods: Retrospective a nd descriptive study of two Institutions conducted in women with CSPE between 2003 and Results: We found 13 patients with CSPE. The median age was 72 years. Lymphadenectomy was performed in 9 patients (75%) and omentectomy in 11 (92%). 77% of patients presented in stages III-IV. Recurrence was observed in 8 cases (62%) and 7 (88%) were extrapelvic. 62% of pa tients died of the disea se. All recurrences a nd dea ths were in sta ges III-IV. Conclusions: Advanced stages in CSPE has a high rates of unsalvageable extrapelvic relapse. The different types of adjuvant therapy have had unfavorable results. New tests are required that incorporate molecular markers of high risk and the use of therapeutic targets. Key words: Endometria l ca rcinoma, pa pilla ry serous ca rcinoma. 1 Unidad de Oncología Ginecológica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. 2 Médico becario Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. 3 Unidad de Oncología Ginecológica, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital San Juan de Dios. 4 Instituto de Radiomedicina (IRAM), Santiago. Correspondencia a: Dr. Clemente Arab E. E mail: carab@med.uchile.cl 12

2 ASPECTOS CLÍNICOS, MANEJO Y EVOLUCIÓN DEL CARCINOMA SEROSO PAPILAR DE ENDOMETRIO INTRODUCCIÓN El carcinoma seroso papilar de endometrio representa el 3%-10% de los cánceres de endometrio (CE) 1,2. Se describió por primera vez en 1981 por Lauchlan como una entidad histológica distinta 3. Hendrickson y col, un año más tarde, observan una similitud histológica con el adenocarcinoma seroso papilar del ovario 2. Desde sus primeros reportes, CSPE ha sido reconocido por su comportamiento biológico agresivo, siendo el responsable del 40% de las muertes por CE 1-4. El 50%-70% se encuentran en estadios avanzados (EA) al momento de su diagnóstico, en contraste con el tipo histológico endometrioide, que sólo presenta 30% de enfermedad extrauterina 5. La supervivencia global (SG) a 5 años es cercana al 50%, diferente al 80% de la variante endometrioide 1,6. Debido a su tipo de diseminación se agrega a la estadificación quirúrgica recomendada por la FIGO las biopsias peritoneales y la omentectomía. No existe evidencia que la cirugía completa mejore la supervivencia, pero su práctica en la actualidad es la mejor forma de definir las pacientes que serán sometidas a observación o terapia adyuvante. El uso, el tipo y la combinación de las terapias adyuvantes, han tenido resultados poco alentadores en los EA y siguen siendo un motivo de controversia en los estadios iniciales. El objetivo principal de este trabajo es el análisis clínico, manejo y evolución de 13 pacientes con diagnóstico de CSPE. MATERIAL Y MÉTODO Un estudio retrospectivo de tipo descriptivo se realizó en dos centros académicos: Hospital Dr. Luis Tisné Brousse y Hospital San Juan de Dios. Se identificaron todas las pacientes con diagnóstico de CSPE entre el año 2003 y Se registró en una base de datos Microsoft Access, las variables como el tipo de cirugía realizada, estadio FIGO, invasión miometrial menor o mayor al 50%, terapia adyuvante (braquiterapia, radioterapia pélvica externa, radioterapia de abdomen total y quimioterapia), compromiso de linfonodos pélvicos y para-aórticos, tiempo de seguimiento, fecha de recidiva, localización de la recidiva (locorregional y/o a distancia) y fecha de muerte. Los datos fueron analizados mediante el programa computacional STATA10.0. RESULTADOS Se estudiaron un total de 13 pacientes con CSPE. La mediana de edad fue 72 años (rango 41 y 85). En 12 pacientes (92%) se realizó cirugía. Se efectuó linfadenectomía pélvica en 4 pacientes (33%) y paraaórtica en 9 (75%), con una mediana de 18 linfonodos pélvicos (rango 3-19) y 10 para-aórticos (rango 4-14). Se practicó omentectomía en 11 de 12 pacientes (92%) sometidas a cirugía. El 77% de las pacientes se presentaron en estadios avanzados (III-IV). La distribución por estadios fue la siguiente: IA =1 (8%), IB =2 (15%), IIIA =2 (15%), IIIB =1 (8%), IIIC =4 (31%), IVA =1 (8%), IVB =2 (15%). Se encontró invasión menor al 50% del miometrio en el 45% de los EA. Siete pacientes (54%) recibieron tratamiento adyuvante los cuales se describen en la Tabla 1. Con una mediana de seguimiento de 11 meses (rango 3-48) se observó recidiva en 8 casos (62%), 7 (88%) de las cuales fueron extra-pélvicas. Todas las recidivas se presentaron en los estadios III-IV (Tabla 1). La mediana de tiempo de recidiva fue de 3 meses (rango 2-5). Ocho pacientes (62%) fallecieron a causa de la enfermedad. El 38% de las pacientes se encuentran vivas y sin evidencia de enfermedad. Todas las pacientes fallecidas (62%) corresponden a EA. DISCUSIÓN Entre los factores pronósticos del CE se encuentra bien documentado el tipo histológico. En 1987, el Grupo de Ginecología Oncológica de Estados Unidos (GOG) publica un estudio multicéntrico que incluyó 621 pacientes en estadio clínico I, las cuales fueron estadificadas quirúrgicamente, observándose un aumento de las metástasis a nivel de linfonodos en los tipos histológicos distintos al endometrioide 7. En la serie presentada, el 77% de los casos tuvo enfermedad extrauterina. En el 45% de los EA la invasión miometrial fue menor al 50%. Lo mismo ocurrió para los 2 casos IVB con metástasis a nivel del omento por lo que se recomienda realizar una estadificación quirúrgica completa. En 1984, Boronow y col, encontraron en los endometrioides una asociación significativa entre la invasión miometrial profunda y las metástasis a nivel de linfonodos 8. En CSPE, la invasión miometrial, no es un buen predictor de compromiso extrauterino. Slomovitz y col, reportan 19% de metástasis ganglio- 13

3 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (1): Tabla 1. Características de las pacientes Paciente Edad Estadio Invasión Tipo de cirugía LFN me- OMENT Adyu- Sitio Muerte Seguimiome- tástasis metás- vancia recidiva (meses) miento trial tasis (meses) 1 73 IA no HT+SOB+CIT - - no no no IB <50% HT+SOB+CIT+ - neg RTPE+BQT no no 48 OMENT 3 77 IB < 50% HT+SOB+CIT+LP+ neg neg no no no IIIA < 50% HT+SOB+CIT+LP+ neg neg RTPE+BQT Distancia IIIA >50% HT+SOB+CIT+ neg neg QMT no no IIIB <50% HT+SOB+CIT+ neg neg RTPE+BQT Vaginal QMT 7 55 IIIC >50% HT+SOB+CIT+ pos neg RAT Distancia IIIC >50% HT+SOB+CIT+ pos neg no Distancia IIIC >50% HT+SOB+CIT+LP+ pos neg no no no IIIC >50% HT+SOB+CIT+LP+ pos neg RAT Distancia IVA - no - - RTPE+ BQT Distancia QMT IVB <50% HT+SOB+CIT+ - pos no Distancia 9 9 OMENT IVB <50% HT+SOB+CIT+ pos pos no Distancia HT: histerectomía, SOB: salpingooforectomía bilateral, CIT: citología peritoneal, LP: linfadenectomía pélvica, LPA: linfadenectomía para-aórtica, OMENT: omentectomía, LFN: linfonodos, BQT: braquiterapia, RTPE: radioterapia pélvica externa, RAT: radioterapia de abdomen total, QMT: quimioterapia. nares en pacientes sin invasión miometrial 6. En este estudio no se realizó omentectomía ni linfadenectomía para-aórtica de rutina. Chan y col, encontraron 25% de compromiso microscópico sólo a nivel del omento en pacientes con enfermedad uterina no invasiva 9. Los linfonodos pélvicos sin compromiso no es garantía de que los aórticos sean negativos. Goff y col, describen en los estadios IIIC 28,6% de linfonodos para-aórticos positivos en ausencia de metástasis a nivel pélvico 5. En CSPE se han descrito cifras de recidiva global de hasta el 75% a pesar de las distintas modalidades de terapia adyuvante Un trabajo del Reino Unido, publica una SG a 3 años del 40% 13. La mediana de SG para los estadios I, II, III y IV fue de 67, 43, 14 y 9 meses respectivamente 13. En la serie presentada el 80% de las pacientes en estadios III-IV fallecieron producto de la enfermedad. Estas cifras no alcanzaron significancia estadística debido al bajo número de casos que disponemos en Estadio I. 14

4 ASPECTOS CLÍNICOS, MANEJO Y EVOLUCIÓN DEL CARCINOMA SEROSO PAPILAR DE ENDOMETRIO Revisiones multicéntricas señalan que 40-50% de las pacientes en estadio I sin terapia adyuvante recurren 6,14,15. Lamentablemente la mayoría de los trabajos son retrospectivos o han incluido pacientes sin estadificación quirúrgica completa. En algunas series se consideran las histologías mixtas, en otras no existen datos como el recuento de linfonodos y el porcentaje de pacientes en las que se realizó omentectomía, lo que hace muy difícil su análisis y comparación. Kwon y col, en un trabajo prospectivo de cohorte pronóstica reclutó 22 casos de CSPE y células claras IA y IB con cirugía completa y sin tratamiento adyuvante 16. Con una mediana de seguimiento de 25 meses encontró una SG y SLE de 100% y 95%, respectivamente 16. La paciente que falló en vagina fue rescatada con radioterapia pélvica externa y braquiterapia. No existen a la fecha estudios que muestren un pronóstico tan favorable del estadio IB en ausencia de adyuvancia. Havrilesky y col, en un estudio retrospectivo multicéntrico que incluyo 83 pacientes en estadio I con estadificación quirúrgica completa, reportaron 29% de recidivas en IB y IC comparado con 9% para los IA 17. Kelly y col, en una serie retrospectiva de 74 pacientes en estadio I, constatan una mejoría significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y SG en el subgrupo que recibió quimioterapia (QMT) 18. Sin embargo, este trabajo no menciona el recuento de linfonodos en la cirugía estadificadora. Un estudio prospectivo del GOG evaluó el uso de radioterapia de abdomen total (RAT) en 19 pacientes en estadios iniciales (estadios I-II). Ocho de 19 mujeres (42%) murieron producto de su enfermedad, y en más de la mitad, las recidivas se presentaron dentro del campo de radiación por lo que los autores plantean el uso QMT 19. Alektiar y col, revisan 25 pacientes en estadios I y II con cirugía completa y adyuvancia de carboplatino/taxol más braquiterapia. Con una mediana de seguimiento de 30 meses la SLE y SG fue de 88% 20. En la serie estudiada, el 77% de las pacientes corresponden a EA, las cuales presentaron altas cifras de recidiva extra-pélvicas no rescatables. En el año 2006 se publica un estudio prospectivo randomizado fase III que comparó el uso de QMT vs RAT en 422 pacientes en estadios III y IV abdominales con masa residual posquirúrgica menor a 2 cm. Los resultados mostraron en la rama de QMT una mejor SLE y SG 21. Sin embargo, este trabajo reclutó sólo 83 pacientes con CSPE y en este subgrupo el análisis mostró un beneficio leve en la SLE y SG 21. La combinación de QMT y RAT también ha sido estudiada en los EA. Algunas instituciones han empleado lo que se denomina terapia sandwich que consiste en indicar luego de la cirugía 3 ciclos de QMT seguidos de RAT y posteriormente 3 ciclos adicionales de QMT. Un estudio multicéntrico que incluyo 356 pacientes en estadios avanzados concluyó que la terapia combinada mejora la SG y supervivencia libre de progresión 22. En el análisis por subgrupo, el CSPE resultó ser un factor de mal pronóstico en comparación con los otros tipos histológicos. Los estudios retrospectivos, normalmente tienen sesgo de selección y los prospectivos están limitados por la baja incidencia. Se requieren nuevos estudios con mayor número de pacientes para diseñar nuevas estrategias. Identificar marcadores moleculares independientes de mal pronóstico y recidiva podría dar inicio a nuevos ensayos que identifiquen a las pacientes de alto riesgo Probablemente debiese indicarse adyuvancia en estadios IA y IB que no tengan un incremento en la sobreexpresión de p53 y HER 2/ neu. Las dianas terapéuticas son un aspecto interesante de considerar. Durante el último tiempo ha sido objetivo de investigación en CE, el uso de anticuerpos monoclonales como el trastuzumab en pacientes con sobreexpresión de HER2/neu 24,25. El protocolo GOG-0181-B que investigó la actividad del trastuzumab como agente único en EA, enfermedad persistente o recurrente mostró una actividad mínima en pacientes con alta sobreexpresión de HER2/neu 26. Otros estudios a pesar del bajo número de casos reclutados han descrito respuestas más favorables debido a una mejor metodología empleada para la medición de HER2/neu y a la combinación de trastuzumab con QMT 25,27. Recientemente se ha descrito en CSPE la sobreexpresión de claudin-3 y claudin-4, que son receptores epiteliales de la enterotoxina del Clostridium perfrigens 28. Las investigaciones en el campo de biología molecular podrían contribuir al descubrimiento de nuevos agentes específicos contra esta variante del CE. 15

5 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (1): REFERENCIAS 1. HAMILTON CA, CHEUNG MK, OSANN K, CHEN L, TENG NN, LONGACRE TA ET AL. Uterine papillary serous and clear cell carcinomas predict for poorer survival compared to grade 3 endometrioid corpus cancers. Br J Ca ncer 2006; 94(5): HENDRICKSON M, ROSS J, EIFEL P, MARTINEZ A, KEMPSON R. Uterine papillary serous carcinoma: a highly malignant form of endometrial adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: LAUCHLAN SC. Tubal (serous) carcinoma of the endometrium. Arch Pathol Lab Med 1981; 105: CIRISANO FD JR, ROBBOY SJ, DODGE RK, BENTLEY RC, KRIGMAN HR, SYNAN IS ET AL. The outcome of stage I-II clinically and surgically staged papillary serous and clear cell endometrial cancers when compared with endometrioid carcinoma. Gynecol Oncol 2000; 77(1): GOFF BA, KATO D, SCHMIDT RA, EK M, FERRY JA, MUNTZ HG ET AL. Uterine papillary serous carcinoma: patterns of metastatic spread. Gynecol Oncol 1994; 54(3): SLOMOVITZ BM, BURKE TW, EIFEL PJ, RAMONDETTA LM, SILVA EG, JHINGRAN A ET AL. Uterine papillary serous carcinoma (UPSC): a single institution review of 129 cases. Gynecol Oncol 2003; 91(3): CREASMAN WT, MORROW CP, BUNDY BN, HOMESLEY HD, GRAHAM JE, HELLER PB. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 1987; 60 (8 Suppl): BORONOW RC, MORROW CP, CREASMAN WT, DISAIA PJ, SILVERBERG SG, MILLER A ET AL. Surgical staging in endometrial cancer: clinical-pathologic findings of a prospective study. Obstet Gynecol 1984; 63: CHAN JK, LOIZZI V, YOUSSEF M, OSANN K, RUTGERS J, VASILEV SA ET AL. Significance of comprehensive surgical staging in noinvasive papillary serous carcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol 2003; 90: ZANOTTI KM, BELINSON JL, KENNEDY AW, WEBSTER KD, MARKMAN M. The use of paclitaxel and platinumbased chemotherapy in uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 1999; 74: SOOD BM, JONES J, GUPTA S, KHABELE D, GUHA C, RUNOWICZ C ET AL. Patterns of failure after the multimodality treatment of uterine papillary serous carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: MALLIPEDDI P, KAPP DS, TENG NN. Long-term survival with adjuvant whole abdominopelvic irradiation for uterine papillary serous carcinoma. Ca ncer 1993; 71: FARATIAN D, STILLIE A, BUSBY-EARLE RMC, COWIE VJ, MONAGHAN H. A review of the pathology and management of uterine papillary serous carcinoma and correlation with outcome. Int J Gynecol Ca ncer 2006; 16: HUH WK. Uterine papillary serous carcinoma of the endometrium. Obstet Gynecol 2001; 97: GALLION HH, VAN NAGELL JR JR, POWELL DF, DONALDSON ES, HIGGINS RV, KRYSCIO RJ ET AL. Stage I serous papillary carcinoma of the endometrium. Ca ncer 1989; 53: KWON JS, ABRAMS J, SUGIMOTO A, CAREY MS. Is adjuvant therapy necessary for stage IA and IB uterine papillary serous carcinoma and clear cell carcinoma after surgical staging? Int J Gynecol Ca ncer 2008; 18 (4): HAVRILESKY LJ, SECORD AA, BAE-JUMP V, AYENI T, CALINGAERT B, CLARKE-PEARSON DL ET AL. Outcomes in surgical stage I uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 2007; 105: KELLY MG, O MALLEY D, HUI P, MCALPINE J, DZIURA J, RUTHERFORD TJ ET AL. Patients with uterine papillary serous cancers may benefits from adyuvant platinum-based chemo-radiation. Gynecol Oncol 2004; 95: SUTTON G, AXELROD JH, BUNDY BN, TAPAN R, HOMESLEY H, LEE RB ET AL. Adjuvant whole abdominal irradiation in clinical stages I and II papillary serous or clear cell carcinoma of the endometrium: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2006; 100 (2): ALEKTIAR KM, MAKKER V, ABU-RUSTUM NR, SOSLOW RA, CHI DS, BAKARAT RR ET AL. Concurrent carboplatin/ paclitaxel and intravaginal radiation in surgicalstage I II serous endometrial cancer. Gynecologic Oncology 2009; 112: RANDALL ME, FILIACI VL, MUSS H, SPIRTOS NM, MANNEL RS, FOWLER J, THIGPEN JT ET AL. Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24: ALVAREZ SECORD A, HAVRILESKY LJ, BAE-JUMP V, CHIN J, CALINGAERT B, BLAND A ET AL. The role of multimodality adjuvant chemotherapy and radiation in women with advanced stage endometrial cancer. Gynecol Oncol 2007; 107 (2): CORONADO PJ, VIDART JA, LÓPEZ-ASENJO JA, FASERO M, FURIO-BACETE V, MAGRINA J, ESCUDERO M. P53 overexpression predicts endometrial carcinoma recurrence better than HER-2/neu overexpression. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 98: SLOMOVITZ BM, BROADDUS RR, BURKE TW, SNEIGE N, SOLIMAN PT, WU W. Her-2/neu overexpression and 16

6 ASPECTOS CLÍNICOS, MANEJO Y EVOLUCIÓN DEL CARCINOMA SEROSO PAPILAR DE ENDOMETRIO amplification in uterine papillary serous carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: VILLELLA JA, COHEN S, SMITH DH, HIBSHOOSH H, HERSH- MAN D. HER-2/neu overexpression in uterine papillary serous cancers and its possible therapeutic implications. Int J Gynecol Ca ncer 2006; 16: FLEMING GF. Phase II evaluation of trastuzumab in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: a report on GOG 181B. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 453 Abstract SANTIN AD, BELLONE S, ROMAN JJ, MCKENNEY JK, PECORELLI S. Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu. Int J Gyna ecol Obstet 2008; 102(2): SANTIN AD, BELLONE S, MARIZZONI M, PALMIERI M, SIEGEL ER, MCKENNEY JK ET AL. Overexpression of claudin-3 and claudin-4 receptors in uterine serous papillary carcinoma: novel targets for a type-specific therapy using Clostridium perfringens enterotoxin (CPE). Ca ncer 2007; 109(7):