Diagnóstico y Tratamiento de la Hepatitis Crónica por el virus C

Transcripción

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2 Diagnóstico y Tratamiento de la Hepatitis Crónica por el virus C Jornadas de Hepatología Jujuy 4 y 5 de Agosto de 2005 Dr. Andrés Ruf Unidad de Trasplante Hepático. Fundación Favaloro Fundación para la Docencia e Investigación en las Enfermedades del Hígado

3 El Virus de la Hepatitis C RNA de Cadena Simple

4 Prevalencia Mundial de la Infección HCV Magnitud del Problema Argentina 1 2% inf

5 Prevalencia de la Infección HCV: Encuestas por Demanda Espontánea vs Banco de Sangre Lugar Fecha Participantes Prevalencia FAPLHE ,8% CTSP ,4% Salta ,32% Cap. Fed ,6% UC (BS) ,61% Consenso Argentino de Hepatitis C 2004

6 La Prevalencia de la Infección por HCV en O Brien Fundación Favaloro, Unidad Sanitaria O Brien, InAV, Academia Nacional de Medicina, Virco/Tibotec (USA)

7 Prevalencia de Infección por HCV en O Brien Estudio poblacional en 1999 sobre 1832/2200 habitantes (83%) % Anti-HCV (+) por EIA-3 en 102/1832 (5.6%) <40 Años 0.56% >40 Años 12.6% 23,4 15, ,8 0 1,2 0,4 0,3 0,4 < >80 Edad (Años)

8 Arbol Filogenético del HCV de O Brien 90.4% a 97.5% de Homología HCV genotipo 1b de otras regiones de Argentina Fuente común de infección Administración de múltiples inyecciones con material no descartable y pobre esterilización Intervalo estimado inyectables-estudio: 35 años

9 Factores de Riesgo para la Infección HCV 20% 10% 10% 5% 55% ADVI Cocaína Ocupacional, hemodiálisis, perinatal No reconosible Transfusiones y otras vías parenterales

10 Historia Natural de la Infección por el Virus C Exposición Viral Infección aguda Resolución espontánea 25-45% Hepatitis crónica 55-75% Progresión lenta Intermedia Rápida Alcohol HIV-HBV Inunosupres Cirrosis (20%) Enfermedad descompensada HCC (2-5%) Muerte

11 Factores que Favorecen la Persistencia Viral en el Huésped Baja inmunogenicidad del HCV in vivo Efecto inunosupresor de las proteínas virales Capacidad para establecer infección en los tejidos extrahepáticos, principalmente en tejidos linfoides El único blanco viral de los anticuerpos neutralizantes se dirigen contra la región HVR-1 la cual exhibe una alta variabilidad antigénica que escapa al control inmune

12 Métodos Diagnósticos para Determinar la Infección por el HCV Detección de anticuerpos (Anti-HCV): ELISA (enzimoinmunoensayo) Test de screening RIBA (Recombinant Inmuno Blotting Assay) o LIA (Linear Inmuno Blotting Assay) Infección pasada resuelta versus falsos positivos de ELISA Detección cualitativa de HCV-RNA: RT-Nested PCR Límite de detección UI/ml Determinación del genotipo de HCV: Hay 6 genotipos principales (Simmonds) Secuenciación, RFLP o LiPA

13 Métodos Diagnósticos para Determinar la Infección por el HCV Determinación de la carga viral de HCV-RNA Métodos comerciales validados internacionalmente (UI/ml) y habilitados en Argentina por la ANMAT Método Comercial Versant Quantiplex HCV-RNA v 3.0 (Bayer Diagnostic ) Monitor HCV Amplicor v 2.0 (Roche Diagnostic ) NASBA HCV cuantitativo (Organon Teknika ) Rango de Medición UI/ml UI/ml UI/ml

14 En Todos los Infectados por HCV Deberá Además Solicitarse Siempre: Serología para el HIV, HBV (coinfección) IgG HAV (vacunación) Glucemia Función renal y sedimento urinario TSH FAN Ecografía abdominal y determinación de alfafetoproteína si hay indicios clínicos, bioquímicos o imagenológicos de cirrosis o la fibrosis en la biopsia hepática es F3 o F4

15 R/P El Tratamiento de la Hepatitis C comienza en la primera consulta... Dando Tranquilidad! Se debe restablecer el bienestar perdido en el momento de conocerse la infección por HCV (La mayoría de las infecciones son asintomáticas) Resultante del efecto nocivo de: 1Abundante información de que dispone la población general (internet) 2Acción de médicos desinformados Los Conceptos que debemos transmitir: Historia natural no siempre es desfavorable Tratamientos son cada vez mas efectivos Progresión de la enfermedad es muy lenta (décadas)

16 Factores de Riesgo de Evolución a Cirrosis Infección adquirida luego de los >40 años Duración de la infección mayor de 20 años Consumo de alcohol > 50 gramos por día ALT elevada Sexo masculino Coinfección con el HIV o HBV Inmunosupresión farmacológica (trasplante de órganos sólidos) Obesidad y esteatosis hepática severa

17 El Entusiasmo de los Hepatólogos por la Biopsia Hepática se ha Perdido! Evitar una técnica invasiva, no exenta de complicaciones (morbilidad severa 0,6%) Puede presentar error de muestreo El desarrollo de test bioquímicos (no invasivos) que estiman el grado de fibrosis hepática: Cociente ALT/AST, recuento de plaquetas y test comerciales como el Fibrotest La creciente eficacia del tratamiento antiviral (genotipo 2 y 3)

18 A Quienes Debemos Biopsiar... Infectados con los genotipos 1 o 4 que recibirán tratamiento antiviral Los que no quieren recibir tratamiento antiviral pero desean conocer el pronóstico de su enfermedad (más aún si se conoce el tiempo de infección) Los que presentan presentan marcadores bioquímicos que hacen sospechar en la asociación con otras patologías hepáticas (esteatosis, marcadores de autoinmunidad o anormalidad en el metabolismo del hierro)

19 A Quienes No Biopsiar... Infectados con los genotipos 2 y 3 que recibirán tratamiento antiviral Aquellos que no son candidatos a tratamiento por presentar contraindicaciones absolutas y/o relativas Pacientes con transaminasas persistentemente normales (?) Signos clínicos, bioquímicos, imagenológicos o endoscópicos de cirrosis Los que presentan una infección aguda por HCV, independientemente de la indicación de tratamiento

20 Utilidad de la Biopsia Hepática Determinar la actividad histológica Grado de inflamación (portal, periportal y lobulillar) Establecer el estadío histológico Grado de fibrosis (estadíos 0 a IV-VI) Para qué realizar una biopsia hepática? Para confirmar el diagnóstico Para evaluar la actividad Para conocer el estadío

21 Scores Histológicos en la Hepatitis Crónica Score de Knodell Modificado (IAH) Actividad Inflamatoria Portal: 0-4 Periportal: 0-4 Lobulillar focal: 0-4 Lobulillar confluente: 0-6 Resultado HAI: /18 Estadío de Fibrosis Fibrosis: 0-6 Actividad Inflamatoria Mínima: 1-3 Leve: 4-8 Moderada: 9-12 Severa: METAVIR (Score de fibrosis) Estadío: 0-4

22 Hígado sano Fibrosis Hepática Cirrosis Hepatocarcinoma

23 Objetivos del Tratamiento Objetivo Primario: Erradicar en forma definitiva la infección viral Objetivos Secundarios: Pueden lograrse aún persistiendo la infección viral Reducir el grado de inflamación y fibrosis hepática Disminuir o evitar la progresión de la enfermedad Reducir o eliminar el riesgo de cirrosis, descompensación y de hepatocarcinoma

24 Tipos de Interferón Peguilado Interferón Peguilado -2a (Pegasys Roche) Peso molecular 40KD Dosis 180 µg/semana (vía SC) Dosificación es peso independiente (bajo volumen de distribución) Interferón Peguilado -2b (Pegatron o Intron-A Peg Schering -Plough) Peso molecular 12KD Dosis 1,5 µg/kg/semana (vía SC) Ambos han demostrado similar eficacia antiviral

25 Ribavirina Análogo nucleósido de administración oral en dos tomas diarias comprimidos de 200 mg La dosificación depende del genotipo viral y del peso corporal del paciente: Genotipo 1: 75 Kg de peso mg/día > 75 Kg de peso mg/día Genotipo 2 o 3: 800 mg/día sin importar el peso Genotipo 4, 5 o 6: faltan datos para una realizar una recomendación formal (similar genotipo 1)

26 Esquemas de Tratamiento Genotipo 1 (genotipos infrecuentes 4): PEG IFN -2a 180 µg/semana o PEG IFN -2b 1,5 µg/kg/semana + Ribavirina o 1200 mg/día 48 semanas Genotipo 2 o 3: PEG IFN -2a 180 µg/semana o PEG IFN -2b 1,5 µg/kg/semana + Ribavirina 800 mg/día 24 semanas IFN 3 MU/tres veces por semana + Ribavirina 800 mg/día 24 semanas

27 Eficacia de Ambos Tipos de IFN + Ribavirina Respuesta Virológica Sostenida RVS (%) Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo 4/5/6 IFN -2b 3MU/3v/Sem + RBV mg/d PEGIFN -2b 1,5µg/kg/Sem + RBV 800 mg/d Manns et al Lancet 2002

28 Eficacia de Ambos IFN Peguilados + Ribavirina RVS (%) Global Genotipo 1 Genotipo 2/ Genotipo 4/5/6 PEGIFN -2a 180 µg/kg/sem + RBV mg/d (Hadziyannis Ann Intern Med 2004) PEGIFN -2a 180 µg/kg/sem + RBV mg/d (Fried NEJM 2002) PEGIFN -2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/d (Manns Lancet 2001)

29 La Importancia de la Respuesta Virológica Temprana (genotipo 1-4) Sin modificaciones HCV-RNA UI/ml Descenso < 2 log Descenso 2 log (RVT) Falta de RVT Límite de detección de un Test cuantitativo UI/ml Negativo (RVT) inicio 12 Sem.

30 Tipos de Respuesta al Tratamiento RVT RVFT RVS HCV-RNA UI/ml 50 Falta de respuesta Recaída HCV-RNA PCR culit Respuesta sostenida inicio 12 Sem. Fin Tto 24 Sem.

31 Factores Asociados con Mayor Respuesta al Tratamiento Antiviral Genotipo 2 y 3 Carga viral baja: < UI/ml o < copias/ml Sexo femenino Edad (jóvenes) Grado de fibrosis (estadío <2) Cumplimiento del tratamiento (>80% dosis) Primer tratamiento Bajo peso corporal

32 Requisitos para Formular el Régimen de Tratamiento Óptimo Establecer el genotipo viral permite Administrar la dosis adecuada de ribavirina (800 o 1200 mg/día) Determinar la duración del tratamiento (24 o 48 semanas) Determinar el valor de la carga viral pretratamiento Respuesta virológica temprana (gen 1)

33 Contraindicaciones al Tratamiento Antiviral Interferón Peguilado Cirrosis descompensada Desordenes autoinmunes no controlados (hipo-hipertiroidismo) Trasplantados (renales, cardíacos) Enfermedad psiquiátrica severa Leucopenia y trombocitopenia Diabetes, hipertensión arterial o epilepsia mal controlada Ribavirina Anemia severa (hemoglobinopatías) Enfermedad cerebrovascular o coronaria Insuficiencia renal crónica Embarazo, abuso de alcohol o el uso de drogas Lauer et al N Engl J Med 2001

34 A que pacientes deberíamos... No tratar Anti HCV positivos con HCV-RNA negativo (técnica cualitativa) A los que presentan contraindicaciones absolutas ALT persistentemente normal y biopsia hepática sin fibrosis (Estadío < 2) Tratar Pacientes virémicos con ALT elevada y fibrosis hepática moderada o severa (Estadío 2) Manifestaciones clínicas o compromiso extrahepático Siempre la elección es individualizada!

35 Efectos Adversos de la Terapia Antiviral Interferón Peguilado Síndrome tipo-gripal (fiebre, astenia, cefalea, mialgias, artralgias, anorexia) Pérdida de peso Anemia y trombocitopenia Depresión, labilidad emocional y trastornos del sueño Disfunción tiroidea Irritación en el sitio de inyección Disminución de la libido Fenómenos autoinmunes Broncoespasmo, diarrea, alopecia y retinopatía Ribavirina Anemia hemolítica Gota Teratogenicidad Tos y disnea Insomnio Náuseas Prurito y rash cutáneo Faringitis Lauer et al N Engl J Med 2001

36 Corrección de la Dosis Durante el Tratamiento con PEG IFN y Ribavirina Recuento de PMN < 1.000/mm 3 < 750/mm 3 < 500/mm 3 Recuento de Plaquetas < /mm 3 < /mm 3 < /mm 3 Concentración de Hb < 10g/dl (>2g/dl RCV) < 8,5g/dl (<12g/dl RCV) Reducir la dosis PEG IFN 25% 50% Suspender administración Reducir la dosis PEG IFN 25% 50% Suspender administración Reducir la dosis Ribavirina 50% Suspender administración

37 La Importancia de la Reducción de la Dosis Sobre la Respuesta Virológica Temprana Dosis Realizada (12 Semanas) PEG-IFN RBV RVT (%) 80% <80% 80% <80% 80% 80% <80% <80% 80% 70% 60% 30% Davis et al Hepatology 2003

38 Seguimiento Post-tratamiento en los Pacientes con Respuesta Virológica Sostenida Probablemente los controles ulteriores (con ALT y HCV-RNA por PCR) sean innecesarios una vez lograda la respuesta virológica sostenida NO obstante se hacen de rutina cada 1 o 2 años En presencia de cirrosis son necesarias una ecografía abdominal y una determinación de alfafetoproteína semestral

39 Tratamiento de Poblaciones Especiales Transaminasas persistentemente normales Re-tratamiento en no respondedores y con recaída Manifestaciones extrahepáticas Coinfectados con HBV Cirrosis hepática compensada (y descompensada previo al trasplante) Trasplantados hepáticos Insuficiencia renal crónica en hemodiálisis

40 Pacientes con Infección HCV y Transaminasas Persistentemente Normales Un 20-30% de los infectados por HCV tienen RNA por PCR positiva y transaminasas persistentemente normales Se requieren varias determinaciones (> 3) durante un período prolongado de tiempo (>6 meses) con valores de transaminasas <VN (mas que <1,5 VN) Las alteraciones histológicas son significativamente menores que en aquellos con transaminasas elevadas Tienen bajo riesgo de progresar a fibrosis avanzada o cirrosis en comparación con los que presentan transaminasas elevadas

41 Tratamiento Antiviral en Pacientes con Transaminasas Persistentemente Normales Los estudios iniciales con IFN común monoterapia mostraron una menor tasa de respuesta virológica sostenida (12%), lo que llevo a junto con la observación del incremento de las transaminasas luego del mismo a la no indicación de tratamiento La respuesta virológica sostenida con la combinación PEG IFN mas Ribavirina es similar a la obtenida en aquellos con transaminasas elevadas No se debe excluir de la opción de tratamiento a los pacientes con transaminasas persistentemente normales

42 Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes con Cifras de ALT Persistentemente Normales RVS (%) Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 ALT normal: PEGIFN-2a 180µg/kg/Sem+RBV 800mg/d (Zeuzem Gastroenterology 2004) ALT elevada: PEGIFN-2b 1,5µg/kg/Sem+RBV 800mg/d (Manns et al Lancet 2002)

43 Consideraciones Para Decidir el Tratamiento con Transaminasas Persistentemente Normales Probabilidad de respuesta: genotipo, carga viral, sexo, edad Severidad de la lesión histológica (cuando biopsiar a estos pacientes?) Presencia de síntomas o de manifestaciones extrahepáticas Posibilidad de embarazo futura Duración de la infección Factores de riesgo para desarrollar efectos adversos serios

44 Factores Asociados con el Resultado del Segundo Tratamiento Antiviral Respuesta Recaída Genotipo 2 o 3 Baja carga viral Primer tratamiento con interferón común como única droga Ausencia de fibrosis hepática en la biopsia Falta de respuesta No respondedores Genotipo 1 Carga viral elevada Primer tratamiento con la asociación de interferón común mas ribavirina Biopsia hepática con fibrosis avanzada o cirrosis

45 Tratamiento de Pacientes con Cirrosis Hepática Compensada El esquema terapéutico es el mismo Tienen una menor tasa de respuesta virológica Aunque la tolerancia es buena requiere frecuentemente ajustes en las dosis por la aparición frecuente de plaquetopenia, leucopenia y anemia La descompensación es contraindicación de tratamiento En un futuro se tendrá que establecer la utilidad de los tratamientos prolongados (en aquellos que no logran RVS) sobre la mejoría histológica

46 Respuesta Virológica Sostenida con Diferentes Esquemas en Cirrosis Compensada RVS (%) Cirrosis Sin Cirrosis IFN PEGIFN IFN+RBV PEGIFN+RBV Heathcote et al N Engl J Med 2000 Manns et al Lancet 2001 McHutchison et al N Engl J Med 1998

47 Manifestaciones Extrahepáticas del Virus C Autoinmunes: Artritis, tiroiditis autoinmune, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, síndrome de Sjögren s Dermatológicas: liquen plano, porfiria cutánea tarda, eritema multiforme, eritema nodoso, prurito, psoriasis, vasculitis Hematológicas: crioglobulinemmia mixta esencial tipo II, gammapatía monoclonal, linfoma no-hodgkin s, anemia aplásica, Neurológicas: neuropatía periférica Oculares: ulcera cornea, escleritis, uveítis Pulmonares: fibrosis pulmonar idiopática Renales: glomerulonefritis membranoproliferativa

48 Crioglobulinemia Mixta Esencial en la Infección Crónica por el HCV El 2-5 % de los infectados por el HCV desarrollan crioglobulinas en suero Inmunoglobulinas que precipitan de forma reversible con el frío La crioglobulinas son inmunoglobulinas de tipo IgM monoclonal Crioglobulinemia Mixta Tipo II Anti-HCV y el HCV-RNA Presentes en alta concentración en el crioprecipitado El 10 % desarrollan manifestaciones clínicas

49 Manifestaciones Clínicas de la Crioglobulinemia Mixta por HCV Púrpura palpable (vasculitis cutánea), poliartralgias Glomerulonefritis membranoproliferativa: Sme Nefrótico proteinuria e insuficiencia renal Hepatitis crónica por el virus C suele ser leve Es una enfermedad preneoplásica La estimulación antigénica contínua del HCV proliferación clonal de células B con evolución a Linfona hepático de células B

50 Púrpura Palpable en la Crioglobulinemia Mixta Asociada al Virus C

51 Afectación Renal en la Crioglobulinemia Mixta Asociada al Virus C Criocrito

52 Liquen Oral Liquen Plano

53 Consecuencias de la Coinfección por los Virus HCV-HBV Lesiones histológicas mas severas con una progresión acelerada a cirrosis Mayor riesgo de hepatocarcinoma Menor respuesta terapéutica De que depende la decisión a que virus tratar Fenómeno de interferencia viral habitualmente un virus predomina sobre el otro (suele ser el HCV) Para determinar el virus dominante debemos solicitar la carga viral de ambos virus

54 FIN