ACTUALIZACIÓN DEL ESTUDIO DE LOS ABORTO DE REPETICIÓN. Dr Miguel Dolz

Transcripción

1 ACTUALIZACIÓN DEL ESTUDIO DE LOS ABORTO DE REPETICIÓN

2 AR: Definición Aborto habitual (AH) Aborto de repetición (AR) Aborto recurrente (AR) Perdida gestacional recurrente (PGR) La OMS define como 3 o más pérdidas gestacionales demostradas antes de las 20 semanas de gestación. La ASRM define el aborto de repetición con 2 o más pérdidas gestacionales demostradas antes de las 20 semanas.

3 Aspectos que dificultan el manejo del AR Falta de estandarización en las definiciones y conceptos. No disponer de un estudio definido, claro y estandarizado. Problema multifactorial.

4 AR: Generalidades En la especie humana el 70% de las concepciones naturales fracasan antes de ser viables. De ellas el 50% lo hacen antes de la menstruación. El aborto espontáneo en población general es del 15%. AR ocurre en el 2-5% de parejas fértiles(2 ó 3 perdidas) La probabilidad de aborto sobre el embarazo en curso aumenta según el número de perdidas previas. Nº abortos previos Tasa de aborto clínico 0 12% 1 19% 2 35% 3 47%

5 AR: causas Uterina 10-15% Endocrinológica 15% Infecciosa.. 1-3% Genética.3-5% Inmunológica 15-20% Autoinmune: SAF Aloinmunes Trombofilias 8% Desconocida..50% Factores nutricionales y ambientales: relacionados con el consumo de café, cigarrillos, alcohol y estrés entre otros..

6 AR: Causas uterinas Malformaciones uterinas *Útero septo.ar *Útero didelfo *Útero bicorne *Útero Unicorne Mioma uterino submucoso Sinequias uterinas Prematuridad y abortos tardíos Baja receptividad uterina (Histerometria < 6,5 cm; * endometrio< 8 mm y DIO < 2,5cm

7 AR: Causas uterinas Sinequia uterina Mioma submucoso Septo uterino VOL > 2 ml Útero bicorne

8 AR: Causas uterinas Baja receptividad uterina HISTEROMETRÍA ECOGRÁFICA DIÁMETRO INTEROSTIUM GROSOR ENDOMETRIAL 950 pacientes provenientes del HCUV y FIV VALENCIA: Estudio de Histerometría, DIO y grosor endometrial( proyecto de tesis doctoral)

9 AR: Causas uterinas Baja receptividad uterina N=950(HCUV+FIVV) 50% Percentil Percentil 25% Percentil 5% TAMAÑO UTERINO 7,1 cm 6,5 cm 6 cm GROSOR ENDOMETRIAL 9,8 mm < 8 mm 6 mm DIO (diámetro interostium) 2,8 cm 2,4 cm 1,9 cm N= 950 pacientes Buena Regular Mala Receptividad Endometrial 54% 24% 15% 1 de cada 4 mujeres estériles tienen una baja receptividad uterina

10 AR: Causas uterinas Baja receptividad uterina N=950 Idiopática SOP TP FM AR Endometriosis Buena receptividad 50% 35% 59% 55% 33% 56% Baja receptividad 31% 54% 17% 25% 44% 17% Hay una asociación entre baja receptividad uterina y abortos de repetición

11 AR: Causas uterinas DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN: Ecografía 2D-3D Histeroscopia-Laparoscopia HSG y RMN TRATAMIENTO ESPECÍFICO Histeroscopia: Mioma submucosos, sinequias, septoplastia Miomectomía abdominal(>5cm)

12 AR: Causa Infecciosa La verdadera incidencia de la infección en el origen del AR es desconocida y discutida. Algunas infecciones pueden ser causa de aborto espontáneo pero no de AR. *Ureaplasma urealiticum(43 mujeres AR; 28% U.U. y 5% controles) *Micoplasmas y clamydia Trachomatis

13 AR: Causa Infecciosa DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Diagnóstico: Cultivo endocervical. Detección Ag y/o Acs. Tratamiento Doxiciclina 100mg/12h Azitromicina 1gr dosis única

14 AR: Causa Endocrina Hipotiroidismo: a) Un hipotiroidismo es causa de aborto espontáneo pero raramente de AR. b) Mediado por anticuerpos antitiroideos y problemas inmunológicos. c) Pedir TSH y Acs TPO(TSH<2,5) Hiperprolactinemia: alteración del eje HHO, anovulación y fase lútea deficiente Diabetes Mellitus: causa de aborto espontáneo y malformaciones fetales. Fase Lútea deficiente

15 AR: Causa Endocrina Fase lútea deficiente: controvertido * Inadecuada secreción de P en la fase lútea y primeras fases del embarazo(23-60%) * Fase lútea corta(<12 días), P sérica < 10, desfase de 2 días en biopsia endometrial. * 31% de mujeres fértiles tiene FLD * 50% de mujeres con FLD histológica tienen niveles de P normales.

16 AR: Causa Endocrina TRATAMIENTO HIPOTIROIDISMO L-Tiroxina hasta normalizar TSH(<2,5 UI) HIPERPROLACTINEMIA Cabergolina o bromocriptina DIABETES Metformina o Insulina hasta euglucemia INSUFICIENCIA CUERPO LÚTEO Estimulación Ovárica Progesterona vaginal micronizada HCG

17 AR: Causa Genética El 60% de los abortos espontáneos se deben a anomalías cromosómicas 2-5% de los AR se deben a alteraciones cromosómicas estructurales o numéricas. Pueden ser de novo o heredadas por parte de uno de los progenitores. *Trisomías.52% *Monosomías.18% *Triploidías 17% *Otros..13%

18 AR: Causa Genética ANOMALIAS CROMOSÓMICAS DE NOVO La Edad avanzada y escasa reserva ovárica son la causa del incremento de las aneuploidías. 70% de los abortos en >36 años son por trisomías. Hassold T, Chiu D. Maternal age-specific rates of numerical chromosome abnormalities with special reference to trisomy. Hum Genet 1985;70:11-17.

19 AR: Causa Genética ANOMALIAS CROMOSOMICAS HEREDADAS Suelen ser anomalías estructurales (translocaciones, inversiones ) 0,2% población general 3-8% pacientes con AR. Un progenitor con una anomalía estructural equilibrada tiene un riesgo del 50% de aborto, fenotipo de trisomías y esterilidad.

20 AR: Causa Genética DIAGNÓSTICO: Hª familiar, Cariotipo, estudio de reserva ovárica CGH (hibridación genómica comparada) TRATAMIENTO: Consejo genético, DGP, donación de gametos. DGP Consejo genético Donación gametos

21 AR: Causa Inmunológica Autoinmune Es causa del AR en el 15% de los casos. Se asocia a AR, trombosis, trombocitopenia, pre-eclamsia, DPPNI, RCIU. Mediado por ANTICUERPOS: SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF) 1. Anticardiolípina IgM,IgG,IgA 2. Anti Glicoproteína Beta 2 tipo I 3. Anticoagulante Lúpico(AL) Acs contra los fosfolípidos de las membranas de las células endoteliales y plaquetas producen tromboembolias, infartos placentarios y disminución de la invasión del trofoblasto.

22 AR: Causa Inmunológica Autoinmune: SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF) 2 determinaciones separadas 2 meses Al menos 1 criterio clínico y uno de laboratorio Miyakis S, et al. International consensus an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006

23 AR: Causa Inmunológica Autoinmune TRATAMIENTO DEL SAF AAS HBPM + AAS Esteroides + AAS HBPM + AAS + Esteroides HBPM + Gammaglobulinas IV HBPM..(enoxaparina mg / 24h) AAS(acidoacetilsalicílico 80 mg oral/24h Gammaglobulinas IV mg/kg x 5-6 MESES

24 AR: Causa Inmunológica Aloinmune El embarazo es un modelo de injerto semialogénico natural El embarazo genera mecanismos de Tolerancia Inmunológica que garantizan el éxito del embarazo. El embrión y el trofoblasto son los blancos inmunológicos del sistema inmune materno.

25 Los factores solubles, hormonas y citoquinas con perfil TH2 (IL4, IL6, IL10 y TGF-B) Las células del trofoblasto extravelloso invaden las arterias espirales maternas exhibiendo moléculas del CMH No clásicas tipo I (HLA-G) que tiene una carácter inhibitorio de las NK. El endometrio se decidualiza y sufre una infiltración linfocitaria sobre todo de las células NK que constituye el 70%. Tolerancia inmunológica al feto Homeostasis Inmunológico

26 AR: Causa Inmunológica Aloinmune: Hipótesis del AR de origen aloinmune: Baja producción de Progesterona. Baja producción de Factores bloqueadores de la respuesta inmune. Respuesta citotóxica e inflamatoria a expensas de linfocitos TH1. Incremento en la proporción de las células unk a nivel endometrial y sérico. Mayor expresividad antigénica de CMH clase I y 2 por parte del trofoblasto TH1: IFN-γ, IL-2, TNF-β, TNF-α.Respuesta citotoxica e inflamatoria TH2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10..Respuesta humoral: Acs

27 Cuándo sospechamos causa Aloinmunológica? Descartar todas las otras posibles causas de AR Deben tener menos de 38 años Cuantificación de células NK Cuantificación de FNT alfa Cultivo mixto linfocitario Estudio de compatibilidad HLA de la pareja

28 1 CD56 ++ CD16 2 CD56 ++ CD CD56 + CD16 4 CD56 + CD CD56 CD16 + Expansion of blood NK cells: -CD3 CD56+CD16+ -CD3 CD56+CD16 NK totales >18% -CD3 CD56 CD16+ Expansion of NKT-like >10% -CD3+CD56+/CD16+ EXPANSIÓN DE CÉLULAS NATURAL KILLER

29 AR: Causa Inmunológica Aloinmune TRATAMIENTO DEL ABORTO ALOINMUNE Inmunización Activa * Transfusión linfocitos paternos * Infusión extractos trofoblastos Inmunomodulación pasiva * Inmunoglobulinas IV a dosis: Inducción: 400mg/kg si TIG + y cada 2 semanas hasta semana 12 Mantenimiento: 200mg/kg cada 4 sem hasta semana 34 * Corticoides(prednisona 2,5 mg/día) * Soluciones lipídicas (intralipid) * Humira (anticuerpos frente a FNT alfa (clase B de la FDA) Progesterona vaginal o IM G-CSF: 1UI/kg/día

30 American Journal of Reproductive Immunology (2014)

31 AR: Trombofilias Estado de Hipercoagulabilidad tanto hereditarias como adquiridas que están asociadas con hiperactividad del sistema de coagulación y/o con el desarrollo de eventos tromboembólicos.

32 AR: Trombofilias SAF (ya visto anteriormente) y HIPERHOMOCISTEINEMIA adquirida Trombofilias hereditarias * Déficit de AT-III * Déficit de Proteína-C * Déficit de Proteína-S * Mutación del factor V Leiden * Mutación del gen de la Protrombina 20210A. * Mutación de la MTHFRC677T..

33 AR: Trombofilias REY et al (2003) KOVALEVSKY et al (2004) FACTOR V LEYDEN 2,01(OR) 2,7(OR) GEN PROTROMBINA 2,05(OR) 2,2(OR) Kovalevsky G et al. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med 2004;164: Rey E et al.thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361:901 8

34 AR: Trombofilias TRATAMIENTO DE LAS TROMBOFILIAS HBPM Enoxaparina mg/día SC AAS:.100 mg/día HBPM y AAS Suplementación con Folatos, vitaminas B6, B12 en casos de Hiperhomocisteinemia y mutación MTHFR

35 AR: CONCLUSIONES Se debe iniciar el estudio a partir de 2 abortos consecutivos. Las causas más frecuentes son: desconocida, anatómica, genética y las trombofilias. Hay que considerar hoy en día la edad y la baja reserva ovárica como causas de AR. El SAF es la patología donde hay consenso tanto en el Dº y en el Tº Pensar en que una baja receptividad uterina puede estar en relación con los AR. El rechazo inmunológico como causa de AR, está actualmente en revisión y posiblemente justifique un porcentaje importante de los AR de causa desconocida. No nos podemos olvidar del apoyo emocional que requieren estas pacientes.

36 Dr. Miguel Dolz Dr. Joaquín Moreno L.Abad de Velasco Dr. A.Forgiarini Dr.J avier Oltra Dr. Luis Gijón Dr. Benigno Escamilla Dr. Carlos Tornero Dr. Rafael Villamón Dña. Rosa Ferrer Dña. Elena Santainés Dña. Marina Alfonso Dña. Amalia Bayonas Dña. Dña. Ana Carrasco Prof Bonilla Musoles Dr Lorenzo Abad Dr Joaquín Moreno Dra Eva Mª Casañ Bou Mª Dolores Moreno Dña. Amparo Montoliu