ENTREVISTA Profesor Aimery de Gramont. TERAPÉUTICA EN IMÁGENES Cáncer de riñón y terapias blanco

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1 Órgano Científico Cultural de la Sociedad Mexicana de Oncología 02 Abril ENTREVISTA Profesor Aimery de Gramont TERAPÉUTICA EN IMÁGENES Cáncer de riñón y terapias blanco REFERENCIAS Mieloma: esquemas terapéuticos innovadores BOLETÍN SMeO Una publicación de Empresa enfocada a la Salud

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3 Editorial Estimados colegas y amigos, Con este Segundo número podemos decir que la revista AIO ha quedado definitivamente lanzada. Deseamos que el primer número les haya agradado y que esperen con interés recibir este nuevo Número. En esta nueva edición tendremos un enfoque especial sobre 3 temas: 1/ El Cáncer colorectal, con varios artículos muy interesantes que incluyen desde el papel de la colonoscopía virtual en la parte preventiva, la revelación de la mutación KRAS como factor predictivo de respuesta a las terapias blanco como el cetuximab o el patinumimab, hasta el interés del bevacizumab en asociación con FOLFIRI en las etapas avanzadas. También les ofrecemos una entrevista con el Prof. Aimery de Gramont, quien es unos de los líderes mundiales que participaron en el desarrollo de nuevos tratamientos, ampliando las opciones terapéuticas de esta patología que hasta hace poco tiempo únicamente podía ser manejada con la cirugía como única alternativa terapéutica. 2/ Los últimos avances y tratamientos del Cáncer de Riñón que nos permitieron en los últimos años mejorar el pronóstico de esta neoplasia, que hasta hace poco se encontraba como muchos otras patologías oncológicas poco accesible a los beneficios de la quimioterapia. 3/ Un artículo de fondo sobre los nuevos tratamientos del mieloma con la llegada de nuevos agentes tales como la talidomida, el bortezomib (Velcade) y la lenalidomida (Revlimid). Más allá de estos 3 temas principales encontrarán varios artículos muy interesantes sobre Cáncer de Próstata y Ovario así como otros temas diversos respecto a medicamentos y empresas. Por supuesto tenemos las últimas noticias de nuestra Asociación a través del ya conocido boletín que forma también parte de esta publicación, incluyendo entre otros temas el cambio de Mesa Directiva de la SMeO. Les deseamos feliz lectura y nos vemos próximamente en la siguiente edición de AIO. Dr. Gregorio Quintero Beuló y la redacción de AIO Contenido ENTREVISTA Profesor Aimery de Gramont 2 TERAPÉUTICA EN MOVIMIENTO Detectar un ganglio metastásico con el linfo-irm 6 Detección del cáncer colorectal 6 Linfomas B difuso de grandes células 7 Cánceres colorectales metastásicos 7 Cáncer de mama: los bisfosfonatos en adyuvancia 7 Cómo inducir específicamente a apoptosis tumoral? 8 El Bevacizumab e irinotecan generan en los gliomas malignos recidivantes generan espectaculares resultados aunque debatibles en más de una forma 8 Cánceres de próstata hormono-refractarios 9 Prueba sérica diagnóstica del cáncer de ovario. 9 Cáncer colorectal avanzado 10 Bajo bortezomib, la neurotoxicidad es manejable y reversible 10 La inhibición de cinasas Polo-like 1 un camino a seguir 11 REFERENCIAS Mieloma: esquemas terapéuticos innovadores 11 TERAPÉUTICA EN IMÁGENES Cáncer de riñón y terapias blanco 16 BOLETÍN SMeO La familia oncológica 18 La Sociedad Mexicana de Oncología, realiza ceremonia solemne 21 Asamblea Consejo Mexicano de Oncologia 24 MEDICAMENTOS Y EMPRESAS Estudio VISTA Fase III Abril 2010 Pag. 2 Pag.9 Pag. 11 Pag. 16 Tamaulipas 141-Piso 3 Col. Condesa Tel Fax Certificado de licitud de contenido y de título en trámite. ISSN: Director General Dr. Marc Lengré Director de Redacción Dr. Gregorio Quintero Beuló Comité Editorial México Dr. Gregorio Quintero Beuló Comité Editorial Francia Dra. Virginie Fourchotte Dra. Helene Marijon Dr. Laurent Mignot Dr. Manuel Rodrigues Dra. Florence Broue Pr. Michel Marty Comité Científico México Dra. Guadalupe Cervantes Sánchez Dr. Pedro M. Escudero de los Ríos Dr. Rogelio Martínez Macías Dr. Gregorio Quintero Beuló Dra. Sandra Alicia Sánchez Félix Realización Redactor en Jefe-Técnico Ivette Pallares Ramírez Traductor Rodrigo Espinosa Jurado Corrección de Estilo Leticia Monroy Valentino Diseñador Gráfico Raúl Monroy Valentino Boletín SMeO María Gpe. Palacios Viveros Imágenes Grupo Impact Médécine, Francia Impreso en: Roma Color, S.A. de C.V. Pascual Orozco 70, Col. San Miguel, C.P Del. Iztacalco, México, D.F. Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2 1

4 ENTREVISTA Optimización de los estudios clínicos El profesor Aimery de Gramont, jefe de servicio de medicina interna-oncología médica del Hospital Saint- Antoine, París, tiene un ambicioso proyecto internacional: reformar la metodología de los estudios clínicos con el fin de reducir su duración y costo. Su objetivo: crear un programa simulador de ensayo. Planificar mejor las diferentes líneas terapéuticas para optimizar el manejo del cáncer. Aimery de Gramont es conocido mundialmente por sus trabajos científicos en el campo de los cánceres digestivos. Desde 1984, fecha de su regreso de Canadá realizó su residencia en la Universidad Lava de Quebec ha promovido un número incalculable de estudios terapéuticos que implicaron a más de pacientes. Es responsable del Programa Cáncer de Colon en el GERCOR, grupo de investigación interdisciplinario financiado por los fondos bautismales (1997), y la Fundación Ayuda e Investigación en Cancerología Digestiva (ARCAD, por sus siglas en francés) desde Con esta última entidad se lleva a cabo un ambicioso proyecto internacional para reformar la metodología de los estudios clínicos, esto con el fin de terminar con las prácticas y reglamentos que entorpecen la validación de los medicamentos con obligaciones desmesuradas: El desarrollo de los medicamentos para el cáncer exige la inclusión de miles de pacientes, gasto de varias centenas de millones de euros y 10 años de trabajo para que un nuevo prin- cipio activo pueda salir al mercado. Si no cambian estos antiguos métodos, faltarán pacientes, dinero y tiempo para evaluar el potencial de los agentes anticancerosos en desarrollo. Aimery de Gramont propone utilizar un simulador de ensayo que permitirá hacer un pronóstico preciso en términos de supervivencia, independientemente del tratamiento que se elija; lo anterior con miras a economizar esfuerzo, tiempo y dinero, en beneficio del paciente. Aimery de Gramont ha publicado más de 200 artículos científicos originales e impartido más de 300 conferencias ante diversas instancias internacionales. Su prestigio es consecuencia de sus trabajos en el manejo del cáncer de colon, qué motivos han propiciado definir nuevos protocolos de quimioterapias a base de 5-FU? Cómo han evolucionado? Como estudiante en medicina aprendí que el cáncer colorectal es un cáncer quimioresistente. El único tratamiento que existía entonces era la cirugía. A principio de los años 80 el progreso oncológico consistió en administrar el único medicamento que parecía tener un poco de eficacia: el 5- fluorouracilo. Se necesitaron una decena de años para optimizar su uso. En dos medicamentos más se agregaron a nuestro arsenal, desde entonces el trabajo ha consistido en combinarlos con los fluoropirimidinos para crear protocolos más eficaces. De esta manera conseguimos definir el FOLFOX (asociación de acido folínico, 5-FU e Irinotecan). Los desarrollos involucraron varios equipos en el mundo, pero se tiene que reconocer que el impulso principal fue dado por nuestro grupo. Con respecto al oxaliplatino, nuestros esfuerzos de investigación desembocaron en el registro de un nuevo tratamiento estándar de primera línea, tanto en situación metastásica como en situación adyuvante. Hasta hoy es el único tratamiento adyuvante universalmente reconocido. Hay estudios en curso para mejorarlo, también en mi equipo los estamos realizando. La posición de los protocolos que ponen en juego el Irinotecan, trabajo al cual nos integramos a partir de que se introdujo en paralelo el FOLFOX que fue estudiado primero por nosotros es menos hegemónica, pero se refuerza progresivamente. Puede darnos precisión con números? La mitad de los cánceres de estadio III recaían después de la cirugía. Gracias a la introducción de la quimioterapia, ahora se rebasa el 70% la supervivencia sin recaída. Podemos decir que el beneficio que aportan los medicamentos adyuvantes es aproximadamente de 20%. Para los estadios II que recaen, la mejor estrategia aún es una controversia, y el beneficio es más difícil de evaluar porque es más reducido. En años anteriores, cuando se presentaba una situación metastásica la media de supervivencia no rebasaba los seis meses o un año, pero ahora el promedio se sitúa alrededor de los dos años, y algunos casos pueden alcanzar hasta 30 meses. Dicho de otra manera, en el transcurso de 20 años, la quimioterapia ha permitido triplicar la supervivencia de esos pacientes. El objetivo de su labor es mejorar los protocolos de manejo de los cánceres digestivos? Se busca que los enfermos en situación adyuvante, caracterizados por una buena probabilidad de curación después de la cirugía, aumenten sus probabilidades de curación a partir de nuevas técnicas terapéuticas enfocadas a los tratamientos de referencia. Dirigí el estudio internacional AVANT, que incluyó pacientes, y cuyos resultados todavía no se conocen. Próximamente debería verse si el bevacizumab, agregado a un protocolo de tipo Aimery de Gramont propone utilizar un simulador de ensayo que permitirá hacer un pronóstico preciso en términos de supervivencia, independientemente del tratamiento que se elija 2 Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2

5 ENTREVISTA FOLFOX o XELOX, puede mejorar los resultados de la quimioterapia. Para los enfermos en situación metastásica realizamos estudios de primera, segunda y tercera línea, como todos los especialistas en oncología, pero en paralelo hemos iniciado una investigación muy original que consiste en evaluar el potencial de los medicamentos disponibles, por ejemplo el oxaliplatino: insustituible, este medicamento se caracteriza por una toxicidad acumulativa limitante de tipo neuropatía, que generalmente se manifiesta antes de que el tumor escape al tratamiento (retardar la aparición de la neuropatía permite utilizar más tiempo el producto). Con base en lo anterior creamos la estrategia de stop and go que consiste en administrar el principio activo durante periodos de tiempo limitados. Es eficaz y la Gracias a la introducción de la quimioterapia, ahora se rebasa el 70% la supervivencia sin recaída. Podemos decir que el beneficio que aportan los medicamentos adyuvantes es aproximadamente de 20%. estrategia ya es de rutina. Otro hecho interesante: cómo salvar a los pacientes evitando subtratarlos? En situación metastásica algunos tumores evolucionan con más lentitud que otros, por ello un tratamiento continuo puede ser deletéreo. Hemos identificado una población de alrededor de 30% de los pacientes con un cáncer digestivo cuya esperanza de supervivencia es buena, pero podría deteriorarse si no se interrumpe la quimioterapia. La misma observación fue hecha en el cáncer de ovario. Uno de los principales ejes de desarrollo de nuestra especialidad es mejorar la articulación de las diferentes líneas terapéuticas para optimizar el manejo del cáncer. Esta estrategia se apoya sobre dos facetas muy importantes del trabajo de mi equipo: La selección más estricta de los medicamentos, bajo el criterio de una investigación en laboratorio de nuevos medicamentos; las asociaciones que servirán en el futuro, actualmente se están probando in vitro e in vivo para poner en evidencia sinergias y antagonismos. La investigación de biomarcadores útiles para seleccionar a los pacientes que se beneficiarán de una terapéutica enfo- Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2 3

6 ENTREVISTA El enfermo tendrá a su disposición tratamientos más económicos, el investigador obtendrá resultados en menos tiempo y las empresas farmacéuticas optimizarán sus procesos de selección de medicamentos. cada, búsqueda de mutaciones, de interacciones específicas, aislamiento de las células con tumor circulante o endoteliales que permiten evitar las biopsias. Eso se une a la gran iniciativa, desarrollada bajo la égida de la fundación ARCAD, que tiene como objetivo mejorar la metodología de la investigación clínica en cancerología. ARCAD está integrada por un grupo internacional de líderes de la oncología digestiva y la estadística, su misión es definir nuevos objetivos para los estudios clínicos. Un estudio terapéutico que obtenga una demostración más rápida con una población muestra reducida abatirá los costos. Esto redundará en beneficios para todos: el enfermo tendrá a su disposición tratamientos más económicos, el investigador obtendrá resultados en menos tiempo y las empresas farmacéuticas optimizarán sus procesos de selección de medicamentos. La revelación de la mutación KRAS como factor predictivo de respuesta a las terapias enfocadas, como el cetuximab o el patinumimab, fue reconocida como un gran avance en el manejo del cáncer de colon metastático, Usted participó en esta investigación? Mi equipo participó en esa investigación; sin embargo, la realidad es que el estatus KRAS no permite predecir la respuesta, pero sí la no respuesta, y es gracias a esto que 40% de los pacientes podrían recibir tratamientos de bajo costo. Kras es apenas el primero de los marcadores predictivos de ineficacia. En busca del mismo objetivo y en proceso de validación están las mutaciones de la PI3cinasa, de Raf y de PTEN. Con la llegada de estos marcadores podrán diseñarse perfiles individuales que indiquen qué medicamentos no actuarán sobre el tumor. La selección de la población residual huérfana en tratamiento permitirá proponer estudios terapéuticos específicos con el fin de encontrar tratamientos más eficaces. El bevacizumab se utiliza en primera línea de cánceres metastáticos anti VEGF y anti EGFR han vuelto el cáncer de colon metastásico una enfermedad crónica? Son dos buenos ejemplos de terapias enfocadas. Los estudios en situación adyuvante están en curso, por lo tanto debemos esperar uno o dos años para conocer los resultados, los cuales contribuirán a prevenir recaídas con bevacizumab; para el cetuximab la espera será mayor. En situación metastásica, el bevacizumab prolonga la supervivencia sin progresión y la supervivencia de los enfermos en primera y segunda línea, por su parte el cetuximab alarga la supervivencia de los enfermos en tercera línea. El bevacizumab en primera línea aún no puede ser comparado con otro medicamento, esto ocurrirá hasta que se generalice el uso del Kras sensible. La eficacia del panitumumab se puede colocar arriba de la del cetuximab. Esos tratamientos aumentan significativamente la supervivencia de los pacientes, pero todavía no logran transformar el cáncer de colon en una enfermedad crónica. Cuál es su visión del manejo cada vez más complejo y costoso del cáncer? Podría ser más caro? La lógica de los costos no debería ser una espiral sin fin, sino estar acorde con el precio de la investigación clínica y con una buena estrategia terapéutica. Es importante el buen manejo de los medicamentos, de esta manera los poderes públicos podrían invertir mucho más en este campo y ayudar a la investigación académica. El presupuesto que se le asigna al Instituto Nacional de Cáncer para la investigación clínica es una décima parte de lo que una firma farmacéutica invierte en el desarrollo de un medicamento para sólo una indicación en situación adyuvante. En la actualidad el equipo francés se enfrenta al problema de obtener financiamiento para participar en un estudio adyuvante mundial cuyo objetivo es reducir la duración de los tratamientos. Las estrategias terapéuticas del futuro ( stop and go, la gestión de pausas terapéuticas, la reducción del tiempo de los tratamientos adyuvantes, etc.) deberían ser apoyadas por instancias como la seguridad social, quien también debería encargarse de recuperar la inversión. Es en esta materia que grupos como GERCOR pueden aportar un know how que se aparta de la lógica industrial. La labor de este grupo complementa la iniciativa de reformas de los estudios terapéuticos que abordamos con anterioridad. En cuanto a la complejidad de la especialidad, ésta se manifiesta probablemente en el trabajo cotidiano de un médico que atiende un gran número de casos diferentes, y que no puede multiplicar indefinidamente las evaluaciones con el único objetivo de adaptar sus estrategias a la evolución de los parámetros del paciente, sin nunca perder un plazo. Para mí, la investigación en oncología es indisociable de la actividad clínica. En mi equipo, el trabajo y la información se comparten con el fin de obtener mejores resultados. Tengo el gran placer de constatar la notoriedad internacional de mis más cercanos colaboradores, como los profesores Louvet y André o el Dr. Tournigand. Precisamente, otro de sus centros de interés es el cáncer de ovario. Cuál es la relación con nuestra conversación? En el cáncer de ovario la estrategia terapéutica juega un papel fundamental. Al principio el tumor es quimiosensible, característica que debe preservarse a toda costa hasta el momento de la cirugía algo muy importante en esta indicación. En la actualidad el equipo francés se enfrenta al problema de obtener financiamiento para participar en un estudio adyuvante mundial cuyo objetivo es reducir la duración de los tratamientos Con respecto a la administración de medicamentos vía intravenosa e intraperitoneal, cada parámetro tiene su importancia, en un método que puede dar resultados muy diferentes en un marco tradicional; si es llevado correctamente. El cáncer de ovario ha servido de crisol para todos los avances conceptuales en el campo de los cánceres digestivos. Y la prevención: no figura en sus preocupaciones? Por naturaleza, la oncología médica se preocupa por la prevención. Sin embargo, también es vital vigilar y prevenir que un enfermo que se ha curado de algún tipo de cáncer no desarrolle otro. <> 4 Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2

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8 TERAPÉUTICA EN MOVIMIENTO Imágenes Detectar un ganglio metastásico con el linfo-irm, un medio no invasivo prometedor para la estadificación El objetivo del estudio realizado por el equipo holandés, dirigido por J. Barentsz (1,2) fue evaluar a gran escala el comportamiento del IRM con una inyección de Sinerem, esto con el fin de detectar ganglios metastásicos en pacientes que sufren cáncer de próstata y que tienen un riesgo medio o alto de padecer metástasis ganglionar. La detección de un ganglio metastásico consiste en monitorear la falta de absorción ganglionar de Sinerem, un agente compuesto de óxidos de hierro que es captado por los macrófagos. En ausencia de invasión metastásica, los macrófagos linfáticos detectan el Sinerem y el ganglio aparecerá como hiposeñal T2 en el IRM. En caso de una invasión metastásica, la población celular estará compuesta en su mayoría por células tumorales, la captación será muy baja, incluso inexistente, y la señal en T2 del ganglio no caerá. En el estudio participaron 375 pacientes de 11 centros participantes todos con un riesgo medio o elevado de padecer metástasis ganglionar (PSA>10 ng/ml, marcador de Gleason > 6, Estado T3) a los cuales se les realizó un escaneo y un IRM con Sinerem; los resultados se evaluaron y compararon a través de un estándar de oro : limpieza quirúrgica de los ganglios. El IRM cuenta con una sensibilidad muy superior al escáner Un total de 61 pacientes, 16% de la muestra, presentaron un cuadro de ganglios metastásicos. A través de IRM (sensibilidad 82%) se detectó que 50 pacientes presentaban anomalías en los ganglios, mientras que el escáner (sensibilidad 34%) sólo lo evidenció en 21 de ellos. La importancia de esto radica en el número de ganglios infracentimétricos que eran metastásicos (80% de los pacientes detectados en IRM), y que no pudieron ser identificados con el escáner, ya que su análisis se basa principalmente en el tamaño del pequeño eje del ganglio (los criterios para identificación de padecimientos malignos a través del escáner son: un eje de 10 mm en un ganglio oval, un eje de 8 mm en un ganglio redondo). Otra ventaja de la IRM es su valor predictivo negativo, 96% con IRM contra 88% del escáner. Estos resultados son muy prometedores debido a las fases que presentan los ganglios del cáncer de próstata. El estudio IRM con el Sirenem permite detectar incluso una invasión tumoral hasta en los ganglios infracentimétricos, lo que es frecuente en el cáncer prostático. En caso de IRM negativo, el riesgo de invasión por metástasis es menor a 4%, porcentaje similar al de los pacientes con bajo riesgo de metástasis ganglionar (riesgo de 5%), por lo que la estrategia a seguir no implica una disección ganglionar. Podremos tomar una decisión sobre la disección ganglionar con base en los datos de la linfo-irm? <> Dra. Nathalie Siauve Hospital Europeo Georges Pompidou, París Imágenes Detección del cáncer colorectal Los resultados de la colonoscopia virtual Un grupo de trabajo de ACRIN llevó a cabo un estudio prospectivo americano multicéntrico acerca de la colonoscopia virtual National CT colonography Trial of the American College of Radiology Imaging Network. Su objetivo fue medir la eficacia de la colonoscopia virtual para detectar adenomas y cáncer colorectal de más de 10 mm en situaciones reales. Aunque existen diferencias en cuanto a la estrategia que se debe adoptarse, nadie niega que la detección temprana reduce la mortandad. La colonoscopia virtual presenta varias ventajas: rápida visualización del colon en su totalidad, es poco invasiva, no requiere anestesia y el riesgos de complicaciones es muy bajo. Colonoscopia virtual. En vísperas del examen, el paciente debe de tomar una sustancia laxante en combinación con un producto de contraste. El día del examen se le aplica una cánula endorectal para causar una insuflación cólica de CO2. Una sensibilidad de 90% y una especificidad de 86% Las consideraciones técnicas para realizar una colonoscopia virtual son claras y bien definidas: una preparación de 24 horas, que incluye un marcaje de heces líquidas y sólidas con hidrosolubles y Baryte (sulfato de Bario), empleo de laxantes tipo PEG y un análisis de lectura que comprende un estudio en 2D multiplanos y un estudio en 3D con la ayuda de programas de análisis especializados disponibles en el mercado. La población muestra fue 2,531 pacientes, en 109 de ellos se detectaron 128 lesiones de 10 mm, es decir, una tasa del 4%. Sólo un caso de cáncer de 10 mm en el recto bajo no fue detectado por la colonoscopia virtual, pero tampoco en la lectura retrospectiva. La sensibilidad es de 90%, la especificidad de 86% y el valor de predicción negativo de 99%. Por el contrario, la colonoscopia óptica no detectó 30 lesiones de 10 mm o más en 27 pacientes. Los resultados de la colonoscopia virtual, en particular en términos de sensibilidad, dependen de la medida del umbral de detección fijado. Para las lesiones de 6 mm, la sensibilidad es de 78%, la especificación de 88% y el valor predictivo negativo de 98%. El bajo riesgo de complicaciones debido al uso de la colonoscopia virtual fue confirmado por este estudio. Se presentaron efectos secundarios en sólo dos pacientes con náuseas (vómito en uno y bacteriemia en el otro). La colonoscopia virtual ha permitido la detección de lesiones extra colónicas en 66% de los casos. En 16% de los casos se necesitaron exploraciones adicionales. La colonoscopia virtual tiene de virtual sólo el nombre. Con base en los resultados que se obtuvieron, la prueba probablemente se tornará indispensable para detección del cáncer colorectal. En la actualidad, un estudio multicéntrico francés sobre el tema se está llevando a cabo. <> Dra. Nathalie Siauve Hospital Europeo Georges Pompidou, París. 1. Heesakkers, R., The Lancet Oncology, 2008, 9, pp Harisinghani, M. C. et al., The New England Journal of Medicine, 2003, 348, pp Johnson, C., The New England Journal of Medicine, 2008, 359, pp Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2

9 TERAPÉUTICA EN MOVIMIENTO Terapias Dirigidas Linfomas B difuso de grandes células Firmas genéticas estromales predictivas de la supervivencia La asociación de rituximab y quimioterapia con antracilinas de tipo CHOP ha mejorado el pronóstico de linfomas B difusos con grandes células (LBDCG). Los análisis con la ayuda de chips han demostrado la heterogeneidad molecular de los LBDCG, ya separados en linfoma de tipo centro germinativo y en célula B activada. Los autores han buscado identificar un perfil de expresión génica (GEP) que pronostique la supervivencia después del tratamiento por R-CHOP en los LBDCG. A partir de muestras en pacientes, identificaron un modelo trivariado con tres perfiles genéticos: estromal 1 (str-1), estromal 2 (str-2) y centro germinativo (GC). El modelo se coloca al principio gracias a una cohorte tratada por CHOP (181 pacientes), después se valida sobre la cohorte recibiendo R-CHOP (233 pacientes). Los perfiles str-1 y GC son un buen diagnóstico, contra el perfil str-2. Después de la separación en citometría del flujo sobre la base del estatus CD19, los perfiles str-1 y str-2 reportan células CD19-no tumorales de origen estromal, habiendo un equivalente en el tejido mesenquimatoso normal, aunque el perfil GC es resultado de células linfomatosas. La firma str-1 refleja el depósito de matriz extracelular y la infiltración histio-moncitar, aunque la firma str-2 codifica para los marcadores de las células endoteliales y refleja la neovascularización tumoral. Los resultados de estas firmas genéticas explican la fisiopatología de los LBDGC con una infiltración macrofágica inicial, una etapa de cambios angiogénicos con levantamiento de precursores endoteliales. Estas firmas génicas subrayan el papel del microambiente tumoral en la supervivencia después del tratamiento por R-CHOP de los LBDGC. Así, el bevacizumab, anticuerpo monoclonal anti-vegf, se prueba en fase II-III de los LBDGC. <> 1. Lenz, G. et al., The New England Journal of Medicine, 2008, (359), pp Dra. Claire Fabre IGR Villejuif Terapias Dirigidas Cánceres colorectales metastásicos. Fracaso de la asociación de terapias blanco El manejo de los pacientes que padecen cánceres colorectales metastásicos inoperables se apoya en tres moléculas citotóxicas convencionales (las fluoropirimidinas, el oxaliplatino y el irinotecan) y en tres terapias blanco: el bevacizumab, el cetuximab y el panitumumab. Estas terapias enfocadas se utilizan de manera secuencial, en asociación con los citotóxicos convencionales o con monoterapia. Un equipo holandés estudió el impacto de la administración conjunta del bevacizumab y del cetuximab en asociación con quimioterapia por capecitabina-oxaliplatino. Este estudio se apoya en los datos preclínicos que han demostrado in vitro e in vivo una sinergia de acción de anticuerpos monoclonales anti-egfr y anti-vegf. De junio de 2005 a diciembre de 2006, setecientos cincuenta y cinco pacientes en primera línea metastásica de un cáncer colorectal inoperable fueron incluidos en un estudio de fase III multicéntrico, y de forma aleatoria entre un brazo estándar que asocia capecitabina-oxaliplatinobevacizumab (CB) y un brazo experimental correspondiente al brazo CB añadiendo cetuximab (CBC). El objetivo primario era la supervivencia sin progresión (SSP). Este estudio es negativo: la SSP disminuyó de forma significativa en el brazo experimental, comparándolo con el brazo estándar (9.4 meses contra 10.7 meses; p=0.01). Por otro lado, las toxicidades de grado ¾ eran más importantes en el brazo CBC, y la calidad de vida disminuida. No existió diferencia entre los dos grupos en términos de supervivencia global y la tasa de respuesta. Estos resultados tienen el mismo rumbo que los del estudio PACCE, cuyos datos acaban de ser publicados en el JCO: la adjunción del panitumumab en una quimioterapia convencional asociada con el bevacizumab que llevó a una disminución de la SSP y a un aumento de la toxicidad, lo que propició el cierre de los brazos que contenían los dos anticuerpos. El único hito en este estudio: la adaptación de las dosis en función de las toxicidades observadas no fue protocolaria, la dosis recibida Terapias Dirigidas Cáncer de mama: los bisfosfonatos en adyuvancia en los brazos bevacizumab y panitumumab fue subóptima. El estudio S0600 cerró los brazos conteniendo dos anticuerpos monoclonales. En cambio, el estudio C80405 que compara una quimioterapia con FOLFOX o FOL- FIRI, con el bevacizumab, o el cetuximab, o los dos anticuerpos en primera línea metastásica, se persigue según el diseño inicial. Estos resultados son entonces muy esperados. <> Dra. Marijon Hélène Hospital Saint-Louis, París. 1. Tol, J. et al., The New England Journal of Medicine, 2009, 360 (6), pp Hecht, J. R. et al., Journal of Clinical Oncology, 2009, 27 (5), pp Un artículo muy reciente del New England confirma los datos comunicados a la ASCO, 2008 sobre el efecto de un bisfosfonato (ácido zoledrónico, Zometa) sobre la supervivencia de los cánceres de mama en situación adyuvante. Al inicio se trataba de una prueba de hormonoterapia adyuvante cuyo fin era comparar el efecto que provocaban, en las pacientes RH+ no menopáusicas, una hormonoterapia por analogía de la LH-RH y tamoxifeno, y otra compuesta por análogo y anastrozol. Esta última combinación expone a una osteoporosis precoz e importante, una segunda aleatorización cruzada prueba de la administración del ácido zoledrónico, en dosis antiosteoporosis, de 4 mg cada 6 meses. La prueba se aplicó a 1,800 pacientes y no mostró diferencia de supervivencia significativa por la hormonoterapia, bajo reserva de un seguimiento de cuatro años, tiempo Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2 7

10 TERAPÉUTICA EN MOVIMIENTO muy corto para obtener conclusiones sobre este punto. Por el contrario, el análisis intermedio reportó un impacto significativo del adjunto de bisfosfonato en términos de disminución de la supervivencia sin enfermedad (DFS, RR=0.64, p=0.01), sin efectos secundarios mayores. Estos resultados corresponden a recaídas locoregionales y a distancia. De manera sorprendente, el efecto del bisfosfonato parece realizarse en todos los sitios de recaídas metastásicas, tanto óseo como visceral. Más allá de las numerosas propiedades regularmente atribuidas al zoledronato (efectos antitumorales, antiangiogénicos, proapoptóticos, no invasivos, inmunomoduladores ) la hipótesis principal para explicar estos resultados es el efecto de los bisfosfonatos sobre la diseminación micrometastásica osteo-medular. La médula ósea podría servir de reserva de células tumorales diseminadas, las cuales aumentarían el riesgo de recaídas, tanto a distancia como locoregionales. En otra prueba, publicada en el New England en 1998, se había demostrado el efecto antitumoral de otro bisfosfonato (clodronato, Lytos, ahora genérico) en adyuvante en los pacientes con micrometástasis en médula ósea. Esta prueba, a penas citada en el artículo, acaba de ser actualizada (Diel, I. J. et al., Ann Oncol., 2008), y reportó un efecto más interesante que conocer una duplicación de la supervivencia global a ocho años por esta población en riesgo. El interés de la determinación de los pacientes con micrometástasis en médula ósea, con técnicas de detección ahora mucho mejores, en comparación con la prueba alemana, quedó abierto para discusión. <> Dr. François-Clément Bidard Hospital Beaujon, París. Terapias Dirigidas Cómo inducir específicamente la apoptosis tumoral? Con base en un estudio en fase I, publicado recientemente por el Journal of Clinical Oncology, se evalúa un inhibidor de la survivina, molécula perteneciente a los inhibidores de proteínas del apoptosis (IAP). Los embriones transgénicos desprovistos de survivina mueren en el útero por apoptosis masiva. La survivina frecuentemente se sobreexpresa en los cánceres. Este estudio evaluó el YM155 en 41 pacientes que padecían de tumores sólidos o hematológicos, y a los cuales se les administró por vía IV, continuamente por 168 horas cada tres semanas. La dosis máxima tolerada fue de 4.8 mg/m2 con toxicidad esencialmente digestiva y renal. Se observaron varios resultados en los pacientes con linfomas no-hodgkin, cáncer de próstata o de pulmón. <> Dr. Yohan Loriot IGR, Villejuif. 1. Gnant, M. et al., The New England Journal of Medicine, 2009, 360, pp Tolcher, A. W. et al., Journal of C linical Oncology, 2008, 26 (32), pp Terapias Dirigidas El bevacizumab e irinotecan generan en los gliomas malignos recidivantes generan espectaculares resultados aunque debatibles en más de una forma Los gliomas malignos de alto grado corresponden a tumores particularmente vascularizados, y son objeto de numerosos estudios clínicos que utilizan terapias antiangiogénicas. Fue en este tipo de modelo donde la noción de normalización vascular se desarrolló a través de un estudio que informó acerca de una recaída importante en indicadores del IRM propagado por agua y que utilizó el agente antiangiogénico AZD2171 (Batchelor, Cancer Cell, 2007). En el estudio, publicado en noviembre, y en el que participaron 33 pacientes del Clinical Cancer Research, se habla de los gliomas de grado 3 (astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico y astrocitoma anaplásico) recidivante después de un tratamiento convencional que incluye, de ser posible, cirugía, radioterapia y temozolamida. Estos pacientes con recaídas mantuvieron un buen estado general (KPS >60%); sin embargo, se presentaron algunas lesiones hemorrágicas. En la fase II se suministró una dosis normal de bevacizumab (5 mg/kg/semana, con un esquema bi o trisemanal), en combinación con el irinotecan, un agente que se utiliza en monoterapia, pero que tiene un efecto limitado sobre los gliomas de grado 3. La tasa de respuesta fue excelente, superior a 60%, lo que concuerda con otras investigaciones en las que se utilizó el bevacizumab en glioblastomas (Zuñiga, J., Neuro. Oncol., 2008; Norden, Neurology, 2008). La supervivencia mejora en relación a las series históricas, con una supervivencia sin progresión (PFS) en seis meses del 55% y una supervivencia global (OS) a seis meses del 79%. Los datos de toxicidad son aceptables (además de la toxicidad propia del irinotecan, los autores reportan un púrpura trombocitopénico (PPT) y una hemorragia intracerebral sin secuelas neurológicas). Los autores concluyen que la asociación irinotecanbevacizumab es un proyecto activo de tratamiento para los gliomas de grado 3 recidivante. La supervivencia sin progresión En este artículo, además de destacar el limitado número de pacientes y el cambio injustificado en el modo de suministrar el irinotecan y el bevacizumab en el transcurso de las pruebas, se hacen las siguientes observaciones: las bases del racionamiento para el manejo del irinotecan se mantienen moderadas, a no ser que el metabolismo no dependa de la metilguanina metiltransferasa como vector de resistencia al temozolomida. Sin embargo, la porción del irinotecan en estos resultados debe ser baja, debido a la falta de una demostración formal contra el bevacizumab en monoterapia; además, los métodos de evaluación de esta prueba aún son discutibles. A nivel radiológico, los criterios de seguimiento IRM en los tumores casi no toman en cuenta los efectos del bevacizumab sobre la ingestión de contraste. Si la normalización de la ingestión de contraste muestra un efecto antitumoral de un citotóxico, puede ser que este criterio no sea cierto para el bevacizumab, si se sobreestima la tasa de respuesta radiológica. Asimismo, el criterio clínico de PFS a seis meses parece tornarse inadaptado con los agentes antiangiogénicos, la experiencia nos dice que los fallecimientos llegan rápidamente después de la progresión bajo antiangiogénicos (Omuro, Current Opinion in Neurology, 2008). El bevacizumab en molécula de última línea de los gliomas de alto grado? Concepto poco sorprendente pero continuará <> 1. Desjardins, A., et al., Clinical Cancer Research, 2008, 14 (21), pp Dr. François-Clément Bidard Hospital Beaujon, Clichy. 8 Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2

11 TERAPÉUTICA EN MOVIMIENTO Terapias Dirigidas Cánceres de próstata hormono-refractarios La eficacia del bevacizumab En la actualidad, los tratamientos para pacientes que padecen cáncer de próstata hormono-refractario son objeto de gran número de estudios de fase II y III, en los que se evalúa el impacto y surgimiento de nuevas quimioterapias citotóxicas como terapias enfocadas. Sólo el docetaxel ha demostrado ser benéfico en términos de supervivencia global, por ello es el tratamiento de referencia en primera línea. No existe estándar alguno para la segunda línea y aún menos para la tercera línea. Di Lorenzo y al reportaron un estudio de fase II que evaluó la asociación bevacizumab (10 mg/kg)-docetaxel (60 mg/m2)-dexametasona (8mg x 2) (J1 = J21) en pacientes progresando después de recibir al menos dos líneas de quimioterapia, una a base de docetaxel. Veinte pacientes fueron incluidos entre abril de 2005 y diciembre de 2006 en cuatro centros, y recibieron la combinación hasta progresar (estas podían ser bioquímicas y/o radiológicas). Un total de 126 ciclos fueron administrados sin reducción de la dosis de bevacizumab. Los resultados obtenidos son interesantes en términos de respuesta (respuesta bioquímica mayor y menor en 10% y 55 % de los pacientes, respectivamente; respuesta radiológica parcial en 37.5% de los pacientes evaluados); y en términos de supervivencia (supervivencia sin progreso de cuatro meses y supervivencia global de nueve meses). Un hecho interesante fue que las respuestas bioquímicas y radiológicas se observaron en pacientes que no respondían al docetaxel utilizado en primera línea. La tolerancia al tratamiento fue buena (92% de la dosis de docetaxel pudo ser administrada), las toxicidades de grado 3/4 fueron esencialmente hematológicas y digestivas. Este estudio de fase II reporta resultados muy interesantes en los pacientes con un pretratamiento muy pesado, lo que sugiere un impacto real del bevacizumab en el manejo del cáncer de próstata hormono-refractario, y confirmando el hecho que puede existir un interés en la readministración del docetaxel. El o los lugares exactos del bevacizumab quedan por definirse mejor, un cierto número de estudios de fase II y III están en marcha en primera línea o un estadio más tardío, en asociación con los agentes citotóxicos convencionales o con otras terapias blanco. <> 1. Di Lorenzo, G. et al., European Urology, 2008, 54, pp Dr. Hélène Mari Jon Hospital Saint-Louis, París. Terapias Dirigidas Prueba sérica diagnóstica del cáncer de ovario Un sesgo puede esconder otro La elevada tasa de mortalidad debido al cáncer de ovario puede estar relacionada con un diagnóstico tardío y con una evolución local inicial asintomática. Un examen ginecológico, acompañado de una ecografía, puede ser el primer paso para la detección. Las mediciones repetidas del CA 125 tienen un interés bajo, su sensibilidad es inferior a 60% en grados iniciales del cáncer. En este contexto, la creación de una prueba de diagnóstico simple no invasiva será bienvenida. En este contexto, un artículo publicado hace algunos meses propuso una nueva prueba para diagnosticar cáncer de ovario, en la que se obtuvo una sensibilidad de 95% y una especificidad de 99%. Se trata de una combinación de seis marcadores séricos dosificados en sangre circulante, resultado de las búsquedas en proteómica. Esta combinación, y los pesos respectivos atribuidos a cada uno de los marcadores, se obtuvo siguiendo el esquema clásico de construcción de una prueba multiparamétrica, con base en los estudios de perfil genómicos: aprendizaje sobre una cohorte independiente. La vía era abierta para el arribo de una nueva prueba comercial de diagnóstico. A este artículo se le puede cuestionar la aplicación a la población blanco. El diagnóstico sérico está por el momento en una vía sin salida Con respecto a la aplicación de la prueba, los comentarios se dirigen hacia el hecho de que las pacientes con cáncer no llegaban de los mismos centros que las pacientes indemnes, lo que propició sesgos ligados a las diferencias de biopsia, de transporte [ ] entre los centros. Los autores presentaron en sus resultados finales datos de sensibilidad (Se) y especificidad (Sp) basados en la totalidad de las pacientes incluidas, es decir, incluían la cohorte de aprendizaje. La prueba se construyó con el fin de maximizar Se y Sp en la cohorte de aprendizaje, por lo que incluir esta cohorte en el análisis final es inadmisible. Un nuevo análisis de esos datos sobre la sola cohorte de validación hace aparecer una Se de 84% y una Sp de 85%, números incompatibles para utilizarse en una prueba diagnóstica. Al valorar la validez de su aplicación a la población blanco, se observó que ésta tenía una inusual y elevada incidencia de cáncer de ovario (19%), muy lejos de las observadas en poblaciones riesgo. Así, la frecuencia (en cierto momento) del cáncer de ovario es de 0.036% en las mujeres de más de 50 años, 0.266% en las mujeres de más de 20 años con dos antecedentes familiares de primer grado, y entre y 0.686% para las mujeres con una anomalía de BRCA 1 o 2. En estas condiciones, la misma prueba tendría valores predictivos positivos de 5%, 30%, y entre 18% y 52%, respectivamente, para cada uno de esos grupos! El diagnóstico sérico sin duda tendrá que esperar un poco. <> Dr. François-Clément Bidard Hospital Beaujon, Clichy. 1. Mc Intosh, et al., Clinical Cancer Research, 2008, 14 (22), pp Coates, et al., Clinical Cancer Research, 2008, 14 (22), pp Visintin, et al., Clinical Cancer Research, 2008, 14 (4), pp Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2 9

12 TERAPÉUTICA EN MOVIMIENTO Terapias Dirigidas Cáncer colorectal avanzado El beneficio del bevacizumab + FOLFIRI Terapias Dirigidas Bajo bortezomib, la neurotoxicidad es manejable y reversible Adenocarcinome de colon Un equipo de investigadores de la Universidad de Gasthuisberg, dirigido por Eric van Cutsem, dio a conocer en la sesión plenaria de la ASCO, 2008, los resultados finales de la prueba CRYSTAL. En dicha presentación se informó que los pacientes con un cáncer colorectal avanzado se beneficiarán del cetuximab en ausencia de mutación del gen KRAS, lo que se traduce en una mejora de la supervivencia sin progresión de 1.2 meses, aun si la supervivencia global del grupo de pacientes tratados por cetuximab no mejorara. Esta prueba incluyó 1,198 pacientes con cáncer colorectal avanzado. Los pacientes fueron seleccionados aleatoriamente en dos grupos: quimioterapia sólo con FOLFIRI en asociación con cetuximab. Además, el estatus con respecto a las mutaciones de KRAS fue evaluado con base en una biopsia de origen en un subgrupo de 540 pacientes. La combinación del FOL- FIRI con el cetuximab permitió una mejora de 15% de la supervivencia sin progresión; sin embargo, este beneficio fue de 32% en los pacientes con un estatus KRAS salvaje. En realidad, el análisis en subgrupos mostró que la diminución del riesgo de progresión estaba completamente relacionada con la población de pacientes con el estatus KRAS salvaje (p =0.048). Los pacientes con la mutación KRAS tienen la misma supervivencia sin progresión y la misma supervivencia global con y sin el cetuximab. Las toxicidades de grado 3/4 fueron más frecuentes con la asociación FOLFIRI cetuximab que el FOLFIRI solo: erupción cutánea (grado 3 únicamente) (19.7% contra 0.2% de los pacientes, p < ), reacción alérgica ligada al protocolo de quimioterapia (p < 0.001) y diarrea (15.7% contra 10.5% de los pacientes, p = 0.008). Los autores concluyeron que la primera línea de quimioterapia FOLFIRI-cetuximab, disminuía el riesgo de progresión tumoral en comparación con un tratamiento único con FOLFIRI. Es así, que el estatus KRAS permitió dividir el cáncer de colon en dos enfermedades distintas. Aproximadamente 40% de los pacientes que padecen cáncer colorectal avanzado tienen tumores con mutaciones del gen KRAS, por ello estos pacientes no pueden beneficiarse de un tratamiento por cetuximab o panitumumab. Este avance es similar al descubrimiento del HER-2 en el cáncer de mama, el cual permitió dividir a los pacientes en dos grupos, los que se beneficiaron y no del anticuerpo monoclonal trastuzumab. <> Dr. Gabriel G. Malouf Hospital Saint Louis, París. 1. Van Cutsem et al., The New England Journal of Medicine, 2009, 360 (14), pp La neuropatía periférica (NP) es uno de los efectos secundarios más frecuentes asociado a la inhibición del proteasoma por el Bortezomib (B). In vitro, el B lleva la acumulación de agregados citoplasmáticos ubiquitinas, cuyos neurofilamentos en las células neuronales originan NP axonal sensitiva. El estudio APEX (Assesment of Proteasome Inhibition for Extending Remission) en 33 pacientes portadores del mieloma en recaída, define por primera vez recomendaciones específicas de adaptación de dosis. Los pacientes reciben B 1.3 mg/m2 (ocho ciclos de 21 días, D1, 4, 8, 11, además de tres ciclos de 35 días D1, 8, 15, 22). De 331 pacientes, 124 (37%) presentaron una NP secundaria al tratamiento, incluyendo 30 (9%) con un grado 3 (perdida de sensibilidad y dolores que interfirieron en sus actividades cotidianas). La NP sobreviene en el ciclo cinco (dosis acumulada de 26mg/m2) e incidencia actuarial global de NP de grado 3 alcanzando una base en el ciclo ocho (dosis acumulativa de 42 mg/m2). El seguimiento medio del estudio es de 22 meses. La incidencia y severidad de la NP no están influenciados por la edad del paciente, número/tipo de tratamientos anteriores (particularmente neurotóxicos), la tasa basal de hemoglobina glicosilada o un antecedente de diabetes. Entre las NP de grado 2 (pérdida de sensibilidad y dolores que afectan la actividad diaria), 58/91 (64%) tienen una mejora/curación en un plazo medio de 110 días. A 49/72 pacientes (68%) se les adaptó la dosis. La eficacia del B en la tasa de respuesta, tiempo medio de progresión o supervivencia global, no se modificó por la adaptación de las dosis del B, lo que demuestra que la NP no es una toxicidad limitante, sino que es manejable y reversible sin perjuicio sobre el pronóstico de la hemopatía. <> Dr. Gabriel G. Malouf Hospital Saint Louis, París. 1. Van Cutsem et al., The New England Journal of Medicine, 2009, 360 (14), pp Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2

13 TERAPÉUTICA EN MOVIMIENTO REFERENCIAS Terapias Dirigidas La inhibición de cinasas Polo-like 1, un camino a seguir En un número reciente del Journal of Clinical Oncology se informó de las primeras fases I de las investigaciones que analizan los inhibidores de las cinasas Polo-like en pacientes con tumores sólidos. Las polocinasas están constituidas por un grupo de cuatro cinasas implicadas en la mitosis, en particular en la regulación de la entrada en la mitosis, la duplicación del centrosoma, la citocinesis. Numerosos argumentos experimentales hacen de estas cinasas, en particular polo cinasas1, un blancos de estudio. De hecho, el PLK1 se sobreutiliza en numerosos tumores, algunas veces debido a un mal diagnóstico y a que generalmente no se encuentra en tejido sano peritumoral. La inhibición por sirna del PLK1 provocó una disminución en la proliferación numerosas líneas celulares tumorales por medio de un alto en G2/M, lo que conduce a una muerte celular por catástrofe mitótica. Por el contrario, la expresión ectópica en las líneas de fibroblastos NIH3T3 permite la adquisición de propiedades tumorales tales como la formación de clones en agarosa y tumores en los ratones de laboratorio nude. Las dos investigaciones de fase I, la que estudió el ON Na, un inhibidor del PLK1, y la que evaluó el BI2536, un inhibidor del PLK1, 2 y 3, utilizaron un esquema de estudio tradicional escalando las dosis. El BI2536 fue administrado por la vía IV en una hora. La dosis limitante tóxica consistió en neutropenia. Las demás toxicidades fueron esencialmente fatiga y nauseas. Una respuesta objetiva se observó en varias estabilizaciones prolongadas. El ON01910.Na fue administrado vía IV a D1, D4, D8, D11, D15 y D18 en un transcurso de 28 días. Las toxicidades principales fueron dolores óseos o abdominales; ninguna neutropenia fue constatada. La dosis recomendada para los estudios de fase II fue de 3,120 mg. Una respuesta objetiva se presentó en una paciente que padecía cáncer de ovario. Esos dos inhibidores serán desarrollados en el transcurso de la fase II del estudio. Sin embargo es lamentable que no se hayan realizado estudios farmacodinámicos para verificar la inhibición de los PLK en los tumores o translacionales marcadores de eficiencia, como prueba de micronúcleos en células tumorales asociadas a estos dos estudios. <> Dr. Yohan Loriot IGR,Villejuif 1. Jimeno, A. et al., Journal of Clinical Oncology, 2008, [Epub ahead of print]. 2. Mross, K. et al., Journal of Clinical Oncology, 2008, [Epub ahead of print]. Onco-hematología Mieloma: esquemas terapéuticos innovadores Los avances en la comprensión de la biología del mieloma, la caracterización de los mecanismos moleculares que regulan el crecimiento, la supervivencia y las interacciones de las células plasmáticas tumorales con el microambiente celular han propiciado la creación de agentes y esquemas terapéuticos innovadores. Asimismo, dichos adelantos cuestionan en su causa el paradigma del manejo del mieloma múltiple. El mieloma múltiple, hemopatía maligna caracterizada por una proliferación plasmática monoclonal que invade la médula hematopoyética, representa del 1% al 2% de los casos de mortalidad por cáncer y del 10% al 12% de las hemopatías malignas (1). En Francia cada año se registran 3,100 nuevos casos (4 casos por cada 100, 000 habitantes). La incidencia aumenta con la edad; la media de edad al momento del diagnóstico es de 65 años. Nuevos agentes como el talidomida, el bortezomib (Velcade) y la lenalidomida (Revlimid) han modificado significativamente los protocolos terapéuticos de manejo. La decisión terapéutica depende siempre de la edad del paciente, de su estado general y de las comorbilidades. Con base en esto los pacientes pueden dividirse en dos grupos: Uno integrado por pacientes de menos de 65 años que gozan de buen estado general y que no padecen insuficiencia renal. Éstos obtuvieron el beneficio de un tratamiento intensivo asociado a un autotrasplante de células madres hematopoyéticas. El otro está constituido por pacientes de 65 años o más que sufren comorbilidades y/o una insuficiencia renal, razón por la cual no pudieron contar con un tratamiento intensivo. Desde la década y hasta 2005, el tratamiento por dosis convencional de Melfalan oral+prednisona era el tratamiento de referencia; en la actualidad la llegada de tres nuevas moléculas: talidomida, bortezomib y lenalidomida, para el tratamiento de mieloma múltiple ha cambiado todo. Opciones terapéuticas adaptadas a la edad: pacientes de 65 años o más La asociación MPT (melfalan, prednisona, talidomida ) suplanta a MP. Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2 11

14 REFERENCIAS Hemopatía maligna, el mieloma múltiple se carcteriza radiológicamente por lagunas óseas y difusas. Los mecanismos de acción antitumorales del talidomida no se encuentran completamente dilucidados: efecto alquilante que actúa sobre el ADN e induce la apoptosis celular, asimismo actúa sobre el microambiente de la célula con mieloma efecto antiangiogénico y acción anticitoquina que inhibe la liberación de factores de crecimiento (TNF-alpha). En un principio el talidomida se utilizó para tratar pacientes que reincidían en un cuadro ATU de cohorte*. La asociación MPT fue aprobada en abril 2008 por la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) para el tratamiento de primera línea para individuos de más de 65 años, con un mieloma diagnosticado nuevamente o para los pacientes no elegibles para un tratamiento quimioterapéutico con una dosis alta. Esta combinación mostró un beneficio clínico significativo, ya que la tasa de respuesta completa (el pico monoclonal no es detectable) y parcial (el pico monoclonal disminuyó más de 50%) mejoraron, y además aumentaron la supervivencia sin recidiva, la supervivencia global y el plazo sin progresión. Cinco estudios multicéntricos, aleatorizados han demostrado la eficacia de tal Tres mil cien nuevos casos son registrados cada año en Francia (4 casos por cada 100,000 habitantes). La incidencia se incrementa con la edad; la media de edad al momento del diagnostico es de 65 años. asociación, dos de estos fueron publicados. El primero (2) fue realizado por el IFM (Intergrupo Francófono del Mieloma, prueba IFM 99 06). El Profesor Thierry Facon y colaboradores incluyeron a 447 pacientes de 65 años o más, quienes fueron divididos de manera aleatoria en tres grupos de tratamiento: MP (en doce curas); MPT (hasta 400 mg al día), y dos años de melfalan en dosis alta (100 mg /m2) seguido de un auto trasplante. La supervivencia global y el periodo libre de enfermedad mejoraron significativamente en los pacientes del grupo MPT, en comparación con los que se sometieron a la combinación MP: la supervivencia media pasó de 32 meses (grupo MP) a 54 meses (grupo MPT). Sin embargo, se presentaron efectos secundarios neuropatía periférica y eventos tromboembólicos. Estos resultados fueron corroborados por el segundo estudio publicado, dirigido por Antonio Palumbo (3). Prueba IFM Talidomida-MP vs MP vs autotrasplante en primera línea de tratamiento de pacientes ancianos Resultados de supervivencia global MP MP-T MEL La supervivencia global mediana fue significativamente mejorada pasando los 32 meses (grupo MP) a 54 meses (grupo MPT). Prof Jean-Luc Harousseau, Onco-hematólogo, Director General del Centro de Lucha Contra el Cáncer (CLCC) de Nantes-Atlantique. La asociación VMP (Velcade (bortezomib)+melfalan+prednisona) mejora de manera notable la tasa de respuesta completa. El bortezomib ha dado paso a una nueva clase de agentes farmacológicos antineoplásicos: los inhibidores del proteasoma (el proteasoma se encuentra envuelto en la degradación de 80% de las proteínas intracelulares). La actividad del bortezomib se explica por su relación preferencial con la baja unidad de actividad quimotripsina del proteasoma. Éste prepara el camino a la apoptosis, la cual depende del tiempo de administración y de la concentración del bortezomib. Tal vez no active el factor de transcripción NFκB debido a la interrupción de la fosforilación del inhibidor IκBα, como se observa en las células con mieloma. La inhibición de la actividad quimotripsina propicia que disminuya la degradación de las proteínas que regulan el ciclo celular: IκBα, ciclina E, p53 o p27 y, por lo tanto, la multiplicación celular tumoral y la inducción de apoptosis. VISTA (4) (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma: Assessment with Melfalan and Prednisone), estudio de fase III, internacional, aleatorio, abierto, incluyó 682 pacientes enfermos de mieloma múltiple, diagnosticados nuevamente y no elegibles para un autotransplante de células madre. Este estudio comparó la asociación de Velcalde (bortezomib)+melfalan+prednisona (VMP) en MP. El estudio de Jesús F. San Miguel y colaboradores expone los excelentes resultados de la asociación de VMP en términos de respuestas completas, en comparación con el tratamiento de referencia (MP). Dichas tasas de pueden compararse con las que se obtienen después de una quimioterapia intensiva+trasplante. En los pacientes tratados con VMP se observó un aumento significativo del tiempo medio hasta una progresión de 20.7 meses, contra 15 meses bajo MP 12 Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2

15 REFERENCIAS Dos grandes pruebas, basal y aleatorizada, contra placebo, de Fase III, la prueba norte americana MM-009 y la prueba internacional MM-10, han evaluado el lenalidomida (Revlimid) combinado con la dexametasona en los pacientes enfermos de mieloma múltiple que han recibido por lo menos una terapia. (p=0,000002), así como un incremento del tiempo de respuesta (p ) bajo VMP (71% de los pacientes respondió, y de éstos 30% dio respuesta completa); bajo MP se obtuvo 35% de respuesta global, del cual 4% dio respuesta completa. VMP (82.6%) contra MP (69.2%) (p= ). La tasa de interrupción, dados los efectos indeseables, fue bajo en los dos brazos (15% en el grupo bortezomib+mp contra 14% en el grupo MP). Estos resultados sin precedente permitieron que el Velcade combinado con melfalan y prednisona, y aunado a un trasplante de médula ósea fuera considerado en 2008 por la EMEA (Agencia Europea del Medicamento), indicación en primera línea para el tratamiento de pacientes enfermos de mieloma múltiple no tratados antes y no elegibles para quimioterapia intensiva. La FDA (Food and Drug Administration) ha decidido una indicación en una primera línea más amplia. En Francia, Velcade alcanzó su primera AMM en abril 2004, para el tratamiento de pacientes que padecen mieloma múltiple y que hayan recibido por lo menos dos tratamientos anteriores. El Velcade es una innovadora respuesta para estos pacientes que no contaban con una respuesta terapéutica. En 2005 se le otorgó una extensión de indicación para el tratamiento de este padecimiento desde la primera recaída. La asociación de Revlimis (lenalidomida) +dexametasona mejora significativamente las tasas de respuestas en los mielomas múltiples refractarios. La lenalidomida (Revlimid), inmunomodulador IMiDS exclusivo, análogo de la talidomida, tiene un efecto antitumoral directo, amplificado por una acción inhibidora sobre el estroma celular y un aumento de la respuesta inmunitaria. En 2007 obtuvo en Francia una AM en asociación con la dexametasona para los pacientes que padecen mieloma múltiple con recaída, es decir, que han recibido por lo menos un tratamiento anterior. En Estados Unidos, el Revlimid, asociado a la dexametasona, es un fármaco prescrito en primera línea; el MP nunca fue el gold estándar en América. Dos grandes pruebas: la norteamericana (MM-009) y la internacional (MM-10) basales y aleatorizadas contra placebo, de Fase III han evaluado el lenalidomida (Revlimid) combinado con la dexametasona en los pacientes enfermos de mieloma múltiple que han recibido por lo menos una terapia. Esas pruebas idénticas en sus esquemas y resultados fueron publicadas en el en noviembre 2007 (5, 6). En la prueba de fase III MM-010, 351 pacientes enfermos de mieloma refractario o en recidiva fueron separados alteatoriamente en dos grupos con el fin de recibir un tratamiento oral con lenalidomida 25 mg/d, todos los días durante 21 días, o un placebo siguiendo el mismo protocolo de administración. Los pacientes tomaron un tratamiento oral por dexametasona, 40 mg de D1 a D4, de D9 a D12, y de D17 a D20, durante los cuatro primeros ciclos consecutivamente y después solamente de D1 a D4. Los pacientes siguieron el protocolo terapéutico hasta que apareció una nueva progresión de la enfermedad o la llegada de una toxicidad inaceptable. El criterio principal de juicio fue el tiempo sin progresión. Los resultados fueron los siguientes: el tiempo medio hasta la progresión de la en- fermedad con la combinación de lenalidomida más dexametasona fue de 11.3 meses, comparado con 4.7 meses de combinación dexametasona más placebo (p<0.001). Una respuesta completa o parcial se obtuvo en 106 pacientes (60.2%) en el grupo lenalidomida, y en 42 pacientes en el grupo placebo (24%,p<0.001), observando una tasa de respuesta completa de 15.9% y parcial de 3.4% (p<0.001). La supervivencia global mejoró en el grupo lenalidomida (HR = 0.66; p= 0.3). Los efectos tóxicos de grado 3/4 se presentaron con más frecuencia en los grupos de lenalidomida, los malestares que se registraron fueron neuropenia (29.5% contra 2.3% en el grupo placebo), trombocitopenia (11.4% contra 5.7%), y trastornos venosos tromboembólicos (11.4% contra 4.6%). Sin embargo, la toxicidad hematológica es comprable con la que se observa después de una quimioterapia clásica, la cual es fácil de controlar con un seguimiento cercano. Quid de la dexametasona en una dosis baja. El estudio clínico ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de fase III, enfocado al mieloma múltiple de diagnóstico reciente, comparó las asociaciones lenalidomida+baja dosis de dexametasona, y lenalidomida alta dosis de dexametasona. La combinación de una dosis baja de corticoides permite mejorar la supervivencia de los pacientes porque disminuye la toxicidad y favorece la posibilidad de los tratamientos. La respuesta global que se obtuvo fue de 71% y 82%, respectivamente. El Revlimid, asociado a una dosis baja de dexametasona permite mejorar la supervivencia de los pacientes a un año (96% y 87%), objetivo que no se logra con un tratamiento que emplea una Resultados del estudio VISTA 4 VMP (n = 336) MP (n = 331) p RC 35 % 5 % < 0,0001 RC + RP 82 % 50 % < 0,0001 Supervivencia global a 2 años 82,6 % 69,5 % 0, paciente seleccionados de manera aleatoria de diciembre 2004 a septiembre 2006 de 151 centros en 22 países IDMC ha recomendado el paro del estudio en septiembre sobre la base de un análisis intermedio pre-especificado (datos al 15 de junio 2007) - VMP era significativamente superior sobre todos los criterios de eficacia. En los pacientes tratados por VMP, fue observado un aumento significativo del tiempo medio hasta progresión de 20.7 meses bajo VMP versus 15 meses bajo MP (p= ) Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2 13

16 REFERENCIAS El mieloma múltiple es una enfermedad evolutiva. La existencia de síntomas, acceso del tejido óseo, anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal impone un tratamiento específico. dosis alta de ese corticoide (88% y 75%). El perfil de seguridad de empleo es favorable, ya que la frecuencia de neuropatías periféricas es muy baja. Este estudio es importante porque demostró que la combinación lenalidomida+dosis bajas de dexametasona disminuyen los efectos secundarios y aporta beneficios clínicos, con todas las edades mezcladas. Las opciones terapéuticas adaptadas a la edad: antes de 65 años. Las nuevas terapias motivan a los expertos a reevaluar el tratamiento intensivo+autotrasplante. El tratamiento intensivo que asocia Melfalan en dosis alta (200 mg/m2) y autotrasplante de células madres hematopoyéticas, es hasta ahora el tratamiento de referencia de pacientes jóvenes (antes de 65 años) que padecen de un mieloma múltiple; con base en las características de cada caso, también puede considerarse para pacientes de más edad sin comorbilidad mayor. Este protocolo terapéutico mejora la tasa de respuesta completa, la supervivencia sin progresión, el tiempo sin recaída y la supervivencia global. La asociación VAD (vincristina, doxorrubicina y dexametasona) fue por mucho tiempo la que más se utilizó para el tratamiento de inducción antes de quimioterapia intensiva. La integración de los nuevos tratamientos como el lenalidomida y el bortezomib en el cuadro de estrategias de tratamiento de primera línea podrían redefinir el lugar del autotrasplante y precisar el lugar de los tratamientos de inducción y de mantenimiento. En la actualidad se perfilan dos tendencias: los europeos piensan que los agentes alquilantes en dosis altas asociados al autotrasplante son por el momento un tratamiento importante; algunos americanos son más partidista de privilegiar los nuevos agentes sin autotrasplante. Evaluación del tratamiento de inducción por terapias blanco o citotóxicas con el fin de disminuir la masa tumoral antes de un autotrasplante. Estudio IFM 2,500/01: las ventajas de la asociación bortezomib-dexametasona (7). El análisis final del estudio del IFM (Intergrupo Francófono del Mieloma) 2,500/01 reportado en el último congreso del ASCO (American Society of Clinical Oncology) es inapelable: la asociación bortezomib-dexametasona incrementa de manera significativa las tasas de respuestas completas y parciales, en inducción y después de autotrasplante. Cuatrocientos ochenta y dos pacientes con mieloma diagnosticado recientemente, fueron seleccionados aleatoriamente para recibir el esquema VAD cuatro ciclos (n=242), o bien la asociación bortezomib-dexametasona (n=240) con o sin consolidación por DCEP (dexametasona, ciclofosfamida, etopsida, y cisplatino), dos ciclos en los dos brazos. Los criterios principales de evaluación fueron las tasas de respuestas, completas o parciales. La asociación bortezomib-dexametasona (VD) es superior al VAD en términos de respuesta a la inducción (9.9% contra 3.2%, p=0.004) por el conjunto de pacientes evaluables, y por los que alcanzan el criterio principal (19.3% contra 7.8%, p=0.0004). Esta superioridad de la asociación concierne a todos los pacientes, independientemente de los principales factores pronosticados (edad, estadio internacional Staging System o ISS (ver tabla), tasa de β2 microglobulina y deleción del cromosoma 13). Esta diferencia es permanente porque se reencuentra con la respuesta después del primer trasplante. Así, el segundo autotrasplante realizado en caso de respuesta insuficiente al primero fue menos necesario en el brazo VD, 28% contra 47% en el brazo VAD; En términos de toxicidad, se registraron más anemias y neutropenias en el brazo VAD y más trombocitopenia, infecciones y neuropatía periféricas (7% de grado 3 contra 2%) en el brazo VD. El análisis final del estudio del IFM (Intergrupo Francófono del Mieloma) 2,500/01 es inapelable: la asociación de bortezomib-dexametasona incrementa de manera significativa las tasas de respuestas completas y parciales, en inducción y después de autotrasplante. 14 Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2

17 REFERENCIAS Con respecto a la obtención de células madre, del 96% de los pacientes del grupo VD se obtuvo la cantidad suficiente para un trasplante, pero 24% tuvo que someterse a una segunda extracción para dos trasplantes, contra 11.6% en el grupo VAD Prueba norte americana*. Curvas de supervivencia global Lenalidomida Placebo Pacientes (%) 5 Meses El estudio ECOG 4A03: beneficios de la asociación lenalidomida y dexametasona (RD). El estudio ECOG 4A03 comparó el esquema lenalidomida-dexametasona con una dosis baja (RDbd), con el esquema lenalidomida-dexametasona de dosis alta (RFad) de primera línea en 411 pacientes nuevamente diagnosticados y candidatos al autotrasplante. Los principales criterios de evaluación fueron las tasas de respuesta y la toxicidad duernate el transcurso de los cuatro ciclos de tratamiento. Algunos pacientes se beneficiaron con un autotrasplante después de cuatro ciclos, aunque otros cambiaron después de cuatro ciclos la asociación RD, sin autotrasplante. Las tasas de supervivencia actualizadas a un año (RDbd 96% contra RDad 88%; p=0.005) y dos años (RDbd 88% contra RDad 78%; 78%; p=0.007) se encontraron significativamente a favor del brazo de una dosis baja de dexametasona aunque la tasa de respuesta sea ligeramente más elevada en el brazo dosis alta (79% contra 69%; una diferencia inferior al mínimo preespecificado de 15%). La movilización de células madre fue posible en el 99% de los pacientes RDbd y en 96% de los pacientes RDad. En términos de toxicidad, la diferencia es más importante en el esquema de dosis alta de dexametasona, debido a que se manifestaron más cuadros tromboembólicos, neumonías y toxicidades no hematológicas de grado superior relacionado al tratamiento. Cualquiera que sea el esquema terapéutico, las tasas de supervivencias son idénticas en los dos grupos, 93% y 92% respectivamente. La tasa de supervivencia de los enfermos con trasplante después del esquema de inducción por RDad es de 94%. Además, la tasa de respuesta global, que al término de los cuatro ciclos era de 94%, alcanzó el 89% cuando el Rd fue prolongado después de cuatro ciclos. La tolerancia se mantuvo satisfactoria (tasa de toxicidad no hematológica G 3 de 27%). Evaluación de un tratamiento por talidomida contra placebo. Numerosos estudios evalúan de manera similar estos nuevos agentes para el tratamiento de mantenimiento postautotrasplante y notablemente el talidomida. Este último se evaluó bajo los parámetros clásicos: el talidomida mejora la tasa de respuesta, el tiempo de respuesta y la supervivencia sin progresión. Evaluación del lenalidomida+bortezomib+dexametasona. Las combinaciones terapéuticas son numerosas: Paul Richardson evaluó en una prueba de fase I/II la asociación lenalidomida+bortezomib+dexametasona (RVT) en primera línea en los pacientes que padecían un mieloma evolutivo nuevamente diagnosticado. Los resultados preliminares de los 42 pacientes fueron analizados: la asociación RVT permitió obtener una tasa de respuesta completa o casi completa con cerca de 30% y una tasa de respuesta parcial de 98%. Estos primeros resultados parecen muy prometedores (8). Conclusión El conjunto de estos resultados motivan a los expertos a revisar sus estándares. Es tiempo de llevar a cabo pruebas aleatorizadas con el fin de evaluar y comparar los nuevos agentes y los diferentes esquemas terapéuticos antes y durante, con o sin autotrasplante. La búsqueda biológica estudia el perfil La supervivencia global mediana era de 29.1 meses por el grupo lenalidomida y de 20.2 meses por el grupo placebo (p< 0.001). *New England Journal of Medicine 2007; 357 : Clasificación de pronóstico ISS (International Staging System) Estadio I beta2-microglobulina sérica < 3,5 mg/l y albúmina sérica > 35 g/l Estadio II Ni I, ni II Estadio III beta2-microglobulina sérica > 5,5 mg/l de expresión génica de los tumores para poder predecir la respuesta a los tratamientos o el riesgo de padecer efectos secundarios. El estado del mieloma múltiple progresa positivamente poco a poco gracias a estos nuevos tratamientos; los factores pronosticados más reconocidos son: la masa tumoral, la función renal, la tasa de beta2-nmicroglobulina y las anomalías citogenéticas tales como la deleción p53, una translocación entre el cromosoma 4 y el 14. <> * ** Medicamentos que salieron l mercado en 1953 por sus propiedades sedativas y antieméticas, pero fueron retirados en después de provocar complicaciones teratogénesis graves; sin embargo, desde 1999 se utiliza para el tratamiento del mieloma múltiple. Referencias 1. Moreau P. Clinique, bilan, classification et valeur pronostique. Oncologie 2002 ; 4 : Facon T. et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99 06): a randomised trial. The Lancet, 370 : Palumbo A. et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006 Mar 11;367(9513): San Miguel J.-F. et al. VISTA-MMY-3002 study investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008 ; 309 (9) : Weber D.M. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007 ; 357 : Dimopoulos M. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007 ; 357 : Harrousseau J.-L. et al. Velcade/dexamethasone versus VAD as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma : Updated results of the IFM 2005/01 trial. Blood 2007 ; 110 (11). Abstract Richardson PG. et al. lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with newly diagnosed myeloma : a phase I/II study. J Clin Oncol Abstract Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2 15

18 TERAPÉUTICA EN IMÁGENES Carcinoma del riñón derecho (tumor primitivo, en azul) visualizado por escáner abdominal. PDGF KRAS PDGFR- Pi3-K Sorafenib Sunitinib Erlotinib VEGFR m-tor Temsirolimus Everolimus PDGF Raf PDGFR- Bevacizumab VEGFR VEGF Sorafenib TNF alfa Pericito Pi3-K VEGF Activación de vía de señalización m-tor VEGF Angiogénesis AKT Célula endotelial Activación de los factores de transcripción Bevacizumab m-tor Proliferación de células endoteliales Activación de los factores de transcripción Núcleo Proliferación de pericitos

19 TERAPÉUTICA EN IMÁGENES VHL no funcional Cáncer de riñón y terapias blanco El carcinoma renal de células claras se beneficia hoy con terapias blanco innovadoras desarrolladas gracias a un mejor conocimiento de los mecanismos de la oncogénesis. NF-kB NF-kB Célula tumoral VEGF + Estabilización endotelial + Transcripción de genes PDGF CXCR4 Diseminación metastásica Activación de proliferación tumoral HIF Acumulación del HIF1-alfa TNF alfa Crecimiento autocrino La inactivación del VHL (Von Hippel Lindau), gen oncosupresor del Factor Inducido por Hipoxia (HIF), y por consecuencia la activación del HIF y la sobreexpresión del HIF1-a, son los eventos clave de la carcinogénesis renal. Las terapias blanco actúan sobre la actividad transcripcional o sobre la cantidad de HIF1 para bloquear la proliferación y/o la vascularización, consecuencia de esta transformación tumoral. Oponerse a los factores de crecimiento implicados en la angiogénesis La inactivación, por mutación o mutilación, de la proteína de Von Hippel-Lindau (pvhl) es una etapa clave de la carcinogénesis renal, por lo menos para las formas histológicas llamadas células claras. Ésta se presenta en todos los pacientes que padecen la enfermedad hereditaria de Von Hippel- Lindau y corresponde al 60 u 80% de las formas esporádicas de cáncer de riñón. Fisiológicamente, la pvhl interactúa con un factor de transcripción, el factor inducido por hipoxia (HIF-1- α) y forma un complejo multiprotéico (VEC) con otras proteínas. En condiciones de normoxia, HIF-1α es hidroxilado y se fija sobre el VEC, lo que conduce a su degradación. En una situación de hipoxia, la proteína HIF-1α no se degrada e inicia la transcripción de genes correspondientes a varios factores de crecimiento implicados en la angiogénesis: el Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF), el Factor de Crecimiento de Plaquetas-derivado (PDGF), o el Factor de Crecimiento Transformado α (TGF-α). En las células tumorales, la ausencia de pvhl funcional impide la formación del complejo VEC, lo que conduce a la acumulación de HIF-α y a la sobreexpresión de esos mismos factores de crecimiento, después de la angiogénesis tumoral y la proliferación celular. Por su conexión al receptor VEGF (VEGF-R) sobre las células endoteliales y los pericitos, el VEGF representa el principal factor de crecimiento implicado en los procesos de angiogénesis tumoral. Por el Prof. Stéphane Culine (Henri-Mondor, Créteil). Otros sistemas se encuentran igualmente en juego, como el PDGF, por su acción sobre los pericitos ricos en receptores del PDGF (PDGF-R) o el TGF-α, relacionado con el receptor del Factor de Crecimiento Epidermoide (EGF-R). Existen anillos otocrinos por cuales el TGF-α y el EGF estimulan particularmente la expresión del VEGF. Los tres tipos de receptores descritos arriba se encuentran presentes en las células endoteliales y/o tumorales, y tienen un papel fisiológico de transducción de la señal por su actividad tirosina quinasa. Participan así en la angiogénesis tumoral, en la proliferación, la migración, la adhesión y la supervivencia celular. Las actuales terapias blanco que se utilizan en el manejo del cáncer de riñón metastásico comprenden el bevacizumab, anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el VEGF; el sunitinib y el sorafenib, inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor del VEGF; el temsirolimus y el everolimus, inhibidores de la proteína mtor. La utilización de terapias blanco en monoterapia cambió profundamente el manejo de los pacientes porque permitieron obtener una duplicación global de las medianas de supervivencia. Los estudios en curso evalúan el interés de su aplicación en asociación (cuando las toxicidades inducidas lo permiten) y la posición de nuevas moléculas determinando los efectores de la angiogénesis tumoral. <> 17

20 BOLETÍN SMeO Recordando La familia oncológica 18 Actualidades e Innovaciones en Oncología / abril 2010 / No. 2