Señalización Celular. Programa de Acceso Inclusivo, Equidad y Permanencia PAIEP U. de Santiago. Biología Celular

Transcripción

1 Señalización Celular Ninguna célula vive aislada, constantemente se encuentran interactuando con distintos estímulos del ambiente que la rodea, como por ejemplo: temperatura, ph, luminosidad, concentración de iones, otras células, etc y para asegurar su supervivencia deben monitorear las oscilaciones de factores. El proceso de conversión de estas señales en respuestas celulares se denomina comunicación celular. La señalización celular involucra las siguientes etapas: 1. Detección del estímulo 2. Transferencia de la señal hacia el citoplasma 3. Transmisión de la señal a moléculas efectoras Las respuestas de esta señalización pueden ser excitatorias, inhibitorias o moduladoras, y pueden alterar el movimiento o forma celular, alterar el metabolismo celular o la expresión génica, también es importante mencionar que una misma señal química puede desencadenar respuestas diferentes, dependiendo del tejido o célula blanco, por ejemplo la acetilcolina puede llevar a una respuesta de relajación en los miocitos, de contracción en las células musculares o de secreción en las glándulas salivales. Página 1 de 12

2 La comunicación celular mediante señales extracelulares tiene los siguientes pasos: 1. Síntesis de la molécula de señalización en la célula señalizadora 2. Liberación de la molécula de señalización desde la célula señalizadora 3. Transporte de la señal a la célula diana o célula blanco. 4. Fijación de la señal por un receptor proteico ubicado en la célula blanco, dando paso a su activación 5. Iniciación de una o múltiples vías de señalización mediante el receptor activado 6. Cambios específicos en la función, metabolismo o en el desarrollo celular 7. Eliminación de la señal (generalmente involucra el cese de la respuesta celular) Tipos de moléculas señales Las células reconocen los estímulos mediante receptores, estas proteínas al unir las moléculas de señalización inician respuestas fisiológicas y dependiendo de la naturaleza de esta, el receptor que la reconozca será de membrana o intracelular. La mayoría de las moléculas señalizadoras son de naturaleza hidrofílica y por ende no pueden atravesar la membrana, siendo reconocidas por receptores ubicados en la superficie celular, también existen moléculas de señalización de naturaleza hidrofóbica y tamaño pequeño las cuales difunden a través de la membrana y se unen a receptores ubicados en el citosol o en el núcleo. Página 2 de 12

3 Las principales moléculas que participan en la señalización son: aminoácidos, péptidos, proteínas, nucleótidos, hormonas, derivados de ácidos grasos, óxido nítrico, monóxido de carbono, especies reactivas de oxígeno (ROS) y estas moléculas pueden ser secretadas por la célula señalizadora o permanecer unida a la superficie de esta y según su naturaleza química se clasifican en: 1. Liposolubles, existen dos grupos los de receptores intracelulares (esteroides) y los con receptores de superficie (péptidos y proteínas) 2. Hidrosolubles, con receptores de superficie (polipéptidos y aminas) 3. Gases, poseen ambos tipos de receptores (NO, CO) Naturaleza señal Tipo de Receptor Molécula Liposoluble De membrana Colesterol, testosterona, estrona, cortisol, cortisona, aldosterona, vitamina D Liposoluble intracelular Tiroxina y ácido retinoico Hidrosoluble De membrana Proteínas y péptidos: Insulina, glucagón, hormona antidiurética, oxitocina, angiotensina, factores de liberación de las hormonas hipofisiarias, las endorfinas, los factores de crecimiento y de transformación Aminas: Glicina, acetilcolina, glutamato, dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina, histamina, GABA (ácido gamma amino butírico) Gases Soluble Óxido nítrico Tipos de comunicación celular Aunque el número de señales o mensajeros es grande, sus mecanismos de acción presentan varios puntos comunes que facilitan su estudio, ya que evolutivamente hay una constancia de mecanismos moleculares que sirven para convertir la señal externa en una acción molecular concreta. Las principales formas de comunicación celular son: 1. Comunicación endocrina u hormonal: Se realiza a través de hormonas, producidas en glándulas y las cuales son liberadas al torrente sanguíneo actuando en otros órganos o tejidos. Página 3 de 12

4 2. Neurotransmisión: La realizan las neuronas del sistema nervioso que transmiten impulsos con rapidez y precisión, pasando de unas neuronas a otras mediante el proceso de sinapsis en el que intervienen neurotransmisores. 3. Comunicación Neuroendocrina: Células nerviosas reciben impulsos nerviosos que gatillan la liberación de señales al torrente sanguíneo, las cuales viajan hasta encontrar su célula blanco. Página 4 de 12

5 4. Comunicación Paracrina: si bien no se encuentran una al lado de la otra, pueden estar en el mismo órgano o tejido. 5. Comunicación yuxtacrina: Gap junctions (uniones comunicantes) esta comunicación depende del contacto entre dos células. Las células que están en contacto poseen las llamadas uniones comunicantes o uniones gap (gap junction). Estas uniones se forman al coincidir unas proteínas hexaméricas que atraviesan la membrana (proteínas transmembrana) llamadas conexones entre dos células adyacentes, permitiendo el intercambio de moléculas de bajo peso molecular (<1000), por ejemplo: precursores de ácidos nucleicos y mediadores intracelulares (Ca2+ y AMPc). Existen uniones heterólogas, es decir, de distintos tipos celulares, como ocurre entre las células del sistema inmune y uniones homologas, es decir, la unión entre dos células del mismo tipo como ocurre en los tejidos. Página 5 de 12

6 6. Comunicación autocrina. Los receptores blanco se encuentran en la tanto en las células emisoras como en las células receptoras, ya que pertenecen a un mismo tipo celular, por lo que las señales liberadas afectan a las células cercanas y a la misma célula. Tipos de Receptores Los receptores son proteínas o glicoproteínas que se unen a un ligando formando el complejo ligando-receptor desencadenando una cascada de señalización. En función de su localización se clasifican en receptores intracelulares y receptores de membrana. Los primeros tienen una zona de unión al ADN y otra de unión al ligando, funcionando como factor de transcripción, algunos de estos receptores luego de unir el ligando son traslocados al núcleo y dimerizan para poder interactuar con secuencias especificas del Página 6 de 12

7 ADN activando la transcripción de genes. Por otra parte los receptores extracelulares pueden ser canales, pueden estar asociados a enzimas y asociados a proteínas G. Pese a su diversidad de estructuras el complejo ligando-receptor presentan propiedades generales, tales como: 1. Especificidad: Encaje inducido: La unión ligando- receptor supone una adaptación estructural entre ambas moléculas, similar al complejo enzima-sustrato la cual es única pese a que existe una gran cantidad de moléculas en el medio, esto significa que cada receptor tiene afinidad por un ligando específico, y puede distinguir entre isómeros de moléculas por medio de la estereoselectividad, sin embargo, cuando existe mucho ligando en el medio, este se puede unir a otros receptores provocando efectos secundarios. 2. Saturabilidad: El número de receptores en una célula es limitado, un eventual aumento en las concentraciones del ligando, esto significa que la curva concentración de ligando versus efecto no tiene un comportamiento lineal sino más bien un comportamiento Michaelis- Menten. 3. Reversibilidad: El complejo ligando-receptor es transitorio se disocia después del inicio de la cascada de señalización permitiendo la liberación del receptor para próximas uniones con nuevas moléculas de su ligando. La unión de los ligandos a sus receptores en sus respectivas células diana (o células blanco, target ), desencadena una serie de reacciones enzimáticas sucesivas, conocida como cascada enzimática, la cual, permite multiplicar el efecto por un factor de hasta 10 8 veces. Página 7 de 12

8 Como se mencionó anteriormente los receptores pueden localizarse en la membrana plasmática y en el interior de la célula, y estos según su estructura y su forma de acción se clasifican en: 1. Receptores inotrópicos 2. Receptores de membrana asociados a proteína G 3. Receptores asociados a enzimas o con actividad enzimática intrínseca Página 8 de 12

9 Receptores canales iónicos: Estos canales pueden ser activados por voltaje, por unión del ligando o por estímulos mecánicos. La unión del ligando cambia la conformación del receptor de modo que permite el flujo de un determinado ion (Calcio, potasio, sodio, etc) a través del receptor, este es un proceso muy rápido y que se detiene inmediatamente luego de la disociación del ligando. El movimiento iónico resultante altera el potencial eléctrico de la membrana celular. Participan en la comunicación neuronal permitiendo la transmisión de impulsos nerviosos mediante la despolarización de membranas. Tienen múltiples sitios de unión para distintos neuromoduladores. Receptor GABA Página 9 de 12

10 El receptor de GABA es una glucoproteína heteropentamérica de 275kD que le da forma al ionóforo Cl - y a una serie de sitios de fijación para el GABA y para diversas moléculas que regulan su activad se han identificado seis clases de subunidades polipeptídicas: α, β, γ, δ, ε y ρ, las más frecuentes utilizan las unidadesα, β, y γ, de acuerdo a la combinación de estas subunidades varían las propiedades del receptor afectando su afinidad por las moléculas reguladoras y la sensibilidad a fármacos. Entre M3 y M4 existe un dominio intracelular cuyo tamaño y frecuencia son específicos para cada subunidad y sobre la cual se ejercen los mecanismos reguladores intracelulares, siendo susceptible de fosforilación por diversas kinasas. La porción C terminal es también extracelular. El GABA se fija en la subunidad β, aunque su acción solo se expresa si están presentes las subunidades α y β, además existen es sus subunidades sitios a los que se pueden fijar diversas moléculas que, al provocar cambios alostéricos de dichas subunidades, se convierten en elementos reguladores del estado del canal. Los receptores GABAAde localización postsináptica, intervienen en la inhibición postsináptica rápida. Receptores acoplados a proteínas G: Se les denomina receptores metabotropicos ya que su función la cumplen mediante mensajeros secundarios. La mayoría de los receptores metabotropos funcionan a través de receptores acoplados a proteínas G, están compuestos por siete segmentos transmembrana, tienen más de 100 isoformas, poseen entre aminoácidos. Un solo receptor puede unirse a distintos tipos de proteínas G, lo que implica que el efecto puede ser variado y múltiple. Las Proteínas G son proteínas triméricas, formadas por tres subunidades: α, β y γ estas pueden ser de distintos tipos. La subunidad α (40-50 KDa) tiene 20 isoformas, la subunidad β (35-36 KDa) tiene 7 γ (9 KDa) tiene tres. En ausencia de ligando el receptor está asociado a la proteína G, pero al unir un ligando la proteína experimenta un cambio conformacional generando la separación de la proteína G del receptor permitiendo que la Página 10 de 12

11 subunidad alfa intercambie un GDP por un GTP, esto provoca que la subunidad α se separe de las subunidades β y γ generando la respuesta celular que implica la activación de los efectores luego GTP es hidrolizado a GDP y la subunidad α se inactiva disociándose del efector y recombinándose nuevamente con las subunidades β y γ. Existen distintos tipos de proteínas G las cuales están asociadas a diversos efectores como se muestra en la tabla: Receptores asociados a enzimas o con actividad enzimática intrínseca Página 11 de 12

12 Son el segundo grupo de receptores más grande luego de los receptores asociados a proteína G, este incluye 4 tipos los cuales son: 1. Receptor tirosina kinasa (RTKs) 2. Receptor Serina/treonina kinasa (RSTKs) 3. Receptor Tirosina Fosfatasa 4. Receptor Guanilil ciclasa Página 12 de 12