EFICACIA Y SEGURIDAD DE TELAPREVIR PARA EL TRATAMIENTO DE HEPATITIS C CRÓNICA DE GENOTIPO 1 IP

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1 EFICACIA Y SEGURIDAD DE TELAPREVIR PARA EL TRATAMIENTO DE HEPATITIS C CRÓNICA DE GENOTIPO 1 IP Junio 2014

2 La siguiente evaluación se elaboró a solicitud de la Dirección General de la Salud, con el fin de decidir la incorporación de Telaprevir (Incivo ) para el tratamiento de hepatitis C crónica de genotipo 1 al Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). La información contenida en este documento tiene como principal objetivo apoyar la toma de decisión sobre el ingreso de estos medicamentos al FTM en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud. Este informe no sustituye las decisiones clínicas consideradas en pacientes específicos, por lo que además no interviene en guías o pautas de práctica clínica. Este informe incluye la evidencia científica publicada hasta el día 11/02/2013. Expediente de solicitud de incorporación: 1857/2012 y 1300/2012 Fecha de publicación: Junio Declaración de conflictos de interés. Los autores del informe no están vinculados con la comercialización, producción, financiamiento o utilización de las tecnologías evaluadas. Cualquier comentario sobre el presente informe envíelo a des@msp.gub.uy Autor: Nicolás González Vacarezza División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Supervisor Científico: Alicia Alemán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Revisor clínico: Henry Cohen Profesor titular de la Clínica de Gastroenterología del Hospital de Clínicas, Universidad de la República Coordinación General: Ana Pérez Galán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Edición del documento: Lucía M. Mussio División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Derechos de autor. Se permite realizar copias de este documento con fines no comerciales, siempre que no sea modificado. Es posible referirse o reproducir parte de este documento siempre sea correctamente citado. Otros posibles usos del presente informe deben ser solicitados por escrito a la División Evaluación Sanitaria. Cómo citar este informe? González-Vacarezza N, Alemán A, Cohen H, Pérez Galán A. Eficacia y seguridad de telaprevir para el tratamiento de hepatitis C crónica de genotipo 1. IP , Junio Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (gets), División Evaluación Sanitaria, Dirección General de la Salud, Ministerio de Salud Pública, Uruguay. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 1

3 CONTENIDO CONTENIDO... 2 RESUMEN... 3 INTRODUCCIÓN... 6 Descripción de la tecnología... 7 OBJETIVOS... 8 Objetivo general... 8 Objetivo específico... 8 METODOLOGÍA... 8 Estrategia... 8 Tipo de estudios... 8 Población (8)... 8 Intervención... 8 Variables de eficacia y seguridad (8)... 9 Método de búsqueda... 9 Análisis y extracción de datos... 9 RESULTADOS Revisiones sistemáticas Ensayos clínicos incluidos Resultados de eficacia Resultados de seguridad Calidad de vida Evaluaciones de tecnologías CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA ANEXO Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 2

4 RESUMEN Introducción.La infección por el virus de la hepatitis C es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis y cáncer hepático, existiendo al menos seis genotipos del virus con prevalencia variable según las regiones, siendo el genotipo 1 el de mayor importancia en Sudamérica. La prevalencia para la región sur de Latinoamérica ha sido estimada en 1,6% (IC95% [1,1-2,2]) con un valor máximo de 3,3% en la franja etaria de años de edad, habiéndose mantenido en valores similares entre los años 1990 y Si bien se estima que la prevalencia de las infecciones por el virus pueda presentar una reducción significativa en los próximos años, se espera que la prevalencia de la enfermedad en estado avanzado se incremente, con la consecuente pérdida en salud y aumento del gasto. Esto hace que sea importante el control actual de la enfermedad, para prevenir consecuencias significativas en salud y costos a futuro. Para el tratamiento en primera línea se recomienda el uso de interferón pegilado y ribavirina (PEG- IFN+RBV), los cuales se encuentran incluidos en el FTM. El principal objetivo del tratamiento farmacológico es lograr una respuesta virológica sostenida (SVR, en inglés sustained virological response), definida como la constatación de niveles séricos indetectables de ARN viral 24 semanas después de finalizado el tratamiento. Aproximadamente un 50% de los pacientes no logran una respuesta SVR con el tratamiento de primera línea, y el retratamiento presenta una respuesta de 10-20%. Esto deja un número importante de pacientes sin alternativas disponibles para la falta de respuesta al tratamiento incluido en el FTM. Telaprevir es un fármaco inhibidor de la proteasa de reciente desarrollo, el cual es indicado en primera o segunda línea asociado a interferón pegilado más ribavirina. Objetivo. Asesorar sobre la inclusión de telaprevir en el FTM para el tratamiento de la hepatitis C crónica de genotipo 1. Métodos. Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECC) y revisiones de la Cochrane. Resultados. Fueron incluidos 5 ensayos clínicos en los cuales pacientes recibieron telaprevir adicionado a interferón pegilado α-2a más ribavirina y 764 recibieron interferón pegilado α-2a más ribavirina, considerando únicamente las ramas de tratamiento que cumplieron con los criterios de inclusión definidos en esta evaluación. Para el análisis, los estudios fueron agrupados según si los pacientes fueron previamente tratados o no. En primera línea de tratamiento, una mayor proporción de pacientes tratados con telaprevir adicionado a PEG-IFN+RBV lograron niveles indetectables de ARN viral respecto a los tratados con PEG-IFN+RBV, a las 24 y 48 semanas de tratamiento (1,30 [1,20-1,40] y 1,38 [1,03-1,85], Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 3

5 respectivamente 1 ). En el mismo sentido, los pacientes tratados con telaprevir adicionado a PEG- IFN+RBV mostraron una mayor respuesta en SVR respecto a los tratados con PEG-IFN+RBV (1,64 [1,47-1,84]). Como segunda línea de tratamiento, una mayor proporción de pacientes tratados con telaprevir adicionado a PEG-IFN+RBV alcanzan niveles indetectables de ARN viral respecto a los tratados con PEG-IFN+RBV, en la semana 24 de tratamiento (2,54 [1,88-3,42]). Igualmente, los pacientes del grupo con telaprevir presentaron una mayor respuesta SVR respecto al grupo control (3,79 [2,79-5,15]). En cuanto a seguridad, los pacientes tratados con telaprevir presentaron un aumento significativo para los eventos adversos serios, discontinuación del tratamiento por eventos adversos, diarrea, hemorroides, prurito, rash cutáneo, anemia y nauseas. El costo del tratamiento durante 12 semanas en la posología recomendada tiene un costo de $U [Confidencial] (USD [Confidencial] 2 ), considerando únicamente la compra del medicamento. Discusión y conclusiones. El tratamiento con telaprevir asociado a interferón pegilado α-2a más ribavirina incrementa la proporción de pacientes que logran niveles de ARN viral indetectables, respecto a la terapia doble. Además, la adición de telaprevir a la terapia estándar incrementa la proporción de pacientes que logran una respuesta virológica sostenida. Estos resultados de eficacia son tanto para pacientes que reciben telaprevir en primera línea, como los no respondedores, con respuesta parcial o recaída con la terapia con interferón pegilado más ribavirina. Respecto a la evidencia clínica, es importante considerar que en nuestro país está disponible tanto el interferón pegilado α-2a y α-2b, estando la evidencia clínica de telaprevir generada con el interferón pegilado α-2a, por lo tanto sin evidencia disponible respecto a la asociación con el 2b. Sin embargo, existe evidencia de que la asociación de telaprevir con uno u otro interferón tiene similar eficacia (30), si bien distintos estudios que compararon los distintos interferones asociados a ribavirina han demostrado resultados discordantes (31) (32) (33). En cuanto a calidad de vida, si bien la evaluación del NICE menciona que la misma fue evaluada en los estudios ADVANCE y REALIZE mediante la escala EQ-5D (27), estos resultados no son informados en las publicaciones incluidas en la revisión ni tampoco fueron aportados por el solicitante. Por tanto, no es posible conocer el impacto que tiene el tratamiento con telaprevir en este aspecto. Adicionalmente, para algunas variables de eficacia clínicamente relevantes definidas en este informe no se ha identificado evidencia, lo cual constituye una incertidumbre respecto al posible impacto que puede tener la introducción de este medicamento a la cobertura. 1 Riesgo relativo [intervalo de confianza de 95%]. 2 $U 19,35 = USD 1. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 4

6 Como contrapartida al beneficio en la respuesta viral incrementada con la adición de telaprevir, la frecuencia de eventos adversos serios (produce muerte, riesgo de morir, requiere o prolonga la hospitalización, produce secuelas, etc.) se incrementa en forma significativa casi al doble. Además, incrementa la frecuencia de distintos eventos adversos (diarrea, hemorroides, anemia, nauseas, rash cutáneo y prurito) que si bien pueden ser clínicamente manejables, generan una reducción en la calidad de vida del paciente y un incremento en los costos asistenciales. Otro aspecto a considerar, es que la evidencia clínica disponible para telaprevir no permite conocer el impacto que puede tener la introducción de este fármaco a la cobertura, en la morbi-mortalidad a largo plazo producida por la infección con el virus de la hepatitis C de genotipo 1. Esto puede constituir un riesgo relevante sobre invertir en una tecnología con resultados positivos a corto y mediano plazo, pero con una incertidumbre significativa sobre los resultados a largo plazo. Sin embargo, la disponibilidad de nuevos fármacos en patologías con reducidas alternativas terapéuticas, pueden constituir un aporte relevante a necesidades de salud insatisfechas. Por tanto, se recomienda realizar una evaluación económica previo a decidir la inclusión de telaprevir al FTM. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 5

7 INTRODUCCIÓN Se estima que en el año 2005 la infección por hepatitis C afectaba a aproximadamente 184 millones de personas en el mundo, lo que constituye un incremento de 62 millones de nuevos casos respecto al año La prevalencia para la región sur de Latinoamérica ha sido estimada en 1,6% (IC95% [1,1-2,2]) con un valor máximo de 3,3% en la franja etaria de años de edad, habiéndose mantenido en valores similares entre los años 1990 y 2005 (1). La infección por el virus de la hepatitis C es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis y cáncer hepático, existiendo al menos seis genotipos del virus con prevalencia variable según las regiones, siendo el genotipo 1 el de mayor importancia en Sudamérica. Los principales factores de riesgo para adquirir la infección en la población adulta de Estados Unidos son el uso drogas inyectables ilegales, transfusión de sangre anterior a 1992, número elevado de parejas sexuales a lo largo de la vida y transmisión iatrogénica (incluyendo diálisis) (2). La respuesta inmune del sujeto es un factor determinante para la persistencia o erradicación de la infección por el virus, donde aproximadamente un 80% de los pacientes evolucionan con enfermedad hepática crónica y un 15-30% de los pacientes en los que la infección persiste desarrollan cirrosis. Además, entre un 1-3% de estos pacientes desarrollan carcinoma hepatocelular (2). Esto hace que la infección por el virus de la hepatitis C sea la principal causa de indicación de trasplante hepático y genere a muertes anuales en Estados Unidos (3). El costo por paciente por mes con enfermedad hepática no cirrótica, cirrosis compensada y en etapa terminal han sido estimadas en USD 1.420, USD y USD respectivamente, en Estados Unidos (3). Si bien se estima que la prevalencia de las infecciones por el virus pueda presentar una reducción significativa en los próximos años, se espera que la prevalencia de la enfermedad en estado avanzado se incremente, con la consecuente pérdida en salud y aumento del gasto (4). Esto hace que sea importante el control actual de la enfermedad, para prevenir consecuencias significativas en salud y costos a futuro. El tratamiento recomendado por guías de práctica clínica basadas en evidencia para pacientes infectados con genotipo 1 no tratados anteriormente, incluye la asociación de boceprevir o telaprevir a la terapia combinada con interferón pegilado más ribavirina. En pacientes que no han respondido al tratamiento con interferón pegilado con o sin ribavirina, se recomienda la adición de boceprevir o telaprevir (5) (6). A diferencia de las anteriores, la guía de práctica clínica de la European Association for the Study of the Liver recomienda el uso de interferón pegilado y ribavirina como primera línea, y boceprevir y telaprevir en pacientes no respondedores (7). El principal objetivo del tratamiento farmacológico es lograr una respuesta virológica sostenida (SVR, en inglés sustained virological response), definida como la constatación de niveles séricos indetectables Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 6

8 de ARN viral 24 semanas después de finalizado el tratamiento. Entre un 40-50% de los pacientes tratados durante 48 semanas con interferón pegilado más ribavirina logran una respuesta SVR. El retratamiento con terapia doble de los pacientes no respondedores presentan una tasa de respuesta SVR de 10-20% (7). Esto deja un número significativo de sujetos que requieren de tratamientos efectivos. Los inhibidores de la proteasa, boceprevir y telaprevir, son fármacos de más reciente desarrollo que han sido evaluados en ensayos clínicos adicionados al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina (PEG-INF + RBV). Estos dos últimos fármacos se encuentran incluidos en el anexo III del Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM), no estando cubiertos los tratamientos con los inhibidores de la proteasa. Descripción de la tecnología Telaprevir es un péptidomimético inhibidor de la proteasa NS3/4ª del virus de la hepatitis C. Fármaco Nombre comercial Forma farmacéutica Presentación Vía de administración Telaprevir INCIVO Comprimidos recubiertos Envase por 42 comprimidos Oral Laboratorio Indicaciones terapéuticas Nº de registro JANSSEN CILAG S.P.A. Combinado con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la hepatitis C de genotipo 1 en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada (incluida cirrosis): i) que no hayan sido tratados anteriormente con este fármaco; ii) que hayan estado anteriormente en tratamiento con interferón alfa (pegilado o no pegilado), solo o combinado con ribavirina, incluidos los pacientes que recidivaron, los que respondieron parcialmente al tratamiento o los que no respondieron. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 7

9 OBJETIVOS Objetivo general Asesorar sobre la inclusión de telaprevir en el FTM para el tratamiento de la hepatitis C crónica de genotipo 1. Objetivo específico Evaluar la eficacia y seguridad de telaprevir para el tratamiento de la hepatitis C crónica de genotipo 1 en pacientes no tratados anteriormente, con recaída o no respondedores al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina. METODOLOGÍA Estrategia Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECC) y revisiones de la Cochrane. En caso que fuera identificada una revisión sistemática de la Cochrane que cumpliera con los criterios de inclusión, la misma fue actualizada. Los criterios de inclusión se describen a continuación. Tipo de estudios Fueron incluidos ECAs o ECC para los cuales las ramas de tratamiento difieran únicamente en la administración de telaprevir. Población (8) Pacientes mayores de 18 años de edad, con infección crónica por el virus de hepatitis C de genotipo 1, sin tratamiento previo o que no lograron una respuesta SVR luego de ser tratados con interferón pegilado más ribavirina. Fueron incluidos pacientes coinfectados con virus de hepatitis B, virus de inmunodeficiencia humana o que presentaran descompensación hepática. Intervención Telaprevir durante 12 semanas adicionado a interferón pegilado α-2a o 2b más ribavirina durante 24 o 48 semanas, en una posología de 750 mg cada 8 horas pudiendo tener una dosis de carga el día 1 de 1250 mg. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 8

10 Variables de eficacia y seguridad (8) Variables principales de eficacia: i) respuesta virológica sostenida (SVR, en inglés sustained virological response), definida como la constatación de niveles séricos indetectables de ARN viral 24 semanas después de finalizado el tratamiento; ii) morbilidad relacionada a la enfermedad hepática (cirrosis, carcinoma hepatocelular y trasplante hepático); iii) mortalidad por cualquier causa. Variables secundarias de eficacia: i) respuesta histológica (mejora de la fibrosis hepática); ii) calidad de vida. Las variables de eficacia fueron evaluadas en la semana 24 y 48 de tratamiento, y 24 semanas post finalización del tratamiento. Variables de seguridad: i) eventos adversos más frecuentes; ii) eventos adversos severos; iii) discontinuación del tratamiento. Método de búsqueda Se realizó una búsqueda en PubMed con los términos telaprevir y chronic hepatitis C, incluyendo los términos MeSH. Se utilizó un filtro para ensayos clínicos desarrollado por Robinson et al (9). La estrategia de búsqueda completa se muestra en el Anexo. La fecha de la búsqueda fue el 11/02/2013. Fueron incluidos únicamente artículos en inglés, español, portugués, italiano y francés. Se realizó búsquedas en la Biblioteca Cochrane ( base de ensayos clínicos de la Cochrane y en Centre for Reviews and Dissemination ( Análisis y extracción de datos Cada estudio fue revisado en forma independiente por dos revisores, para determinar si cumple con los criterios de inclusión pre-establecidos. Las discordancias fueron resueltas mediante discusión entre los revisores. La extracción de los datos fue realizada por un revisor mediante la confección de un formulario el cual fue verificado por otro revisor independiente respecto a los datos originales. Las contradicciones en los datos fueron resueltas por consenso entre ambos revisores, verificando respecto a los datos originales. Los datos fueron analizados por intención de tratar. Las variables dicotómicas fueron reportadas como riesgo relativo (RR) con su respectivo intervalo de confianza de 95% (IC95%) mediante el método de Mantel-Haenszel. Se utilizó el modelo de efecto fijo para realizar el meta-análisis cuando el valor de I 2 fue 50%, y modelo de efecto variable cuando el I 2 >50%. El análisis estadístico se realizó con el Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 9

11 software RevMan 5.1.2, utilizando los criterios especificados en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Versión (disponible en: Evaluación de la calidad y niveles de evidencia Para determinar el riesgo de potenciales sesgos en los ECAs se siguieron las recomendaciones de la Cochrane Collaboration Recommendations for Assessing Risk of Bias, considerando particularmente el enmascaramiento y la asignación del tratamiento (10). Para la clasificación del nivel de evidencia de los estudios se utilizó la escala del Center for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford actualizado en Marzo 2011 (11). RESULTADOS Revisiones sistemáticas No fueron identificadas revisiones sistemáticas de la Cochrane que incluyeran a telaprevir. Ensayos clínicos incluidos La búsqueda en PubMed fue realizada el 11 de febrero de 2013 y fueron obtenidos 101 resultados. Fueron eliminados 87 artículos por revisión de título y resumen, siendo las principales causas: ensayos no controlados, otra población, diferente tratamiento al definido y revisiones. Estudios incluidos De los 14 artículos preseleccionados, fueron incluidos 5 ensayos clínicos en los cuales pacientes recibieron telaprevir adicionado a interferón pegilado α-2a más ribavirina y 764 recibieron interferón pegilado α-2a más ribavirina, considerando únicamente las ramas de tratamiento que cumplieron con los criterios de inclusión definidos en esta evaluación (12) (13) (14) (15) (16). Los estudios PROVE1 (16), PROVE2 (15) y PROVE3 (14) administraron telaprevir en una posología diferente a la autorizada en nuestro país, la cual consiste en una primer dosis incrementada y las posteriores de 750 mg cada 8 horas (como especifica las indicaciones de uso en nuestro país). Se consideró que esta modificación de la posología no constituye una diferencia significativa respecto a la autorizada en nuestro país, dado que no sería esperable que esto altere la respuesta SVR en forma relevante, lo que se observa en la baja heterogeneidad del meta-análisis (ver Figura 3). Por otro lado, la posología autorizada en nuestro país recomienda modificar la duración del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina entre 24 y 48 semanas, según los niveles de ARN viral del paciente en la semana 4 y 12 de tratamiento. Los estudios PROVE1 (16), PROVE2 (15) y PROVE3 (14) establecen una duración fija de los tratamientos en 24 o 48 Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 10

12 semanas según la rama de tratamiento. Esto introduce otra modificación respecto al tratamiento recomendado en nuestro país, no se consideró necesario excluir los estudios por esta causa. Las principales características de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 2 del Anexo. Estudios no incluidos Los estudios de Suzuki et al (17) y Marcellin et al (18), telaprevir fue administrado en ambas ramas de tratamiento. Los estudios de Muir et al (19), Ozeki et al (20) y Lawitz et al (21) fueron estudios no controlados. El estudio de Foster et al (22) incluyó pacientes infectados con virus genotipo 2 y 3. El estudio de Forestier et al (23) si bien cumple con los criterios el tratamiento comparador incluyó únicamente interferón pegilado, el cual no es el tratamiento estándar en nuestro país. El estudio Reesink et al (24) fue un studio fase I que comparó distintas dosis de telaprevir respecto a placebo, siendo el principal objetivo determinar la seguridad. El estudio de Kumada et al (25), si bien cumple con los criterios de inclusión, no fue incluido en el meta-análisis por varias razones: i) la respuesta SVR en la semana 24 de tratamiento es significativamente superior a los otros estudios (Tabla 1), no habiendo una discusión de los autores sobre esto, ni tampoco es posible identificar las posibles causas con los datos informados en la publicación; ii) en la discusión del artículo se menciona que los pacientes no fueron asignados al tratamiento en forma aleatoria, lo cual incrementa en forma relevante el riesgo de sesgo; iii) la inclusión de únicamente pacientes japoneses puede presentar resultados diferentes a la población caucásica, tanto para eficacia como seguridad. El estudio de Sherman et al (26) no fue incluido dado que al inicio del protocolo todos los pacientes recibieron telaprevir. Resultados de eficacia Para la evaluación de eficacia se incluyeron en el meta-análisis las ramas de tratamiento que cumplan con la intervención definida en el protocolo. Para la evaluación de la respuesta a 24 semanas, fueron consideradas las ramas de tratamiento que hayan continuado la administración de interferón pegilado y ribavirina hasta ese momento. El mismo criterio fue tomado para evaluar la respuesta en la semana 48. Además fue evaluada la respuesta a 24 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. No fueron consideradas las ramas de tratamiento en las cuales los pacientes hayan recibido telaprevir por menos de 12 semanas. Por otro lado, los estudios fueron agrupados según si los pacientes fueron previamente tratados o no. Pacientes no tratados anteriormente (13) (15) (16). Una mayor proporción de pacientes tratados con telaprevir adicionado a PEG-IFN+RBV lograron niveles indetectables de ARN viral respecto a los tratados con PEG-IFN+RBV, a las 24 y 48 semanas de Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 11

13 tratamiento (1,30 [1,20-1,40] y 1,38 [1,03-1,85], respectivamente 3 ) (Figura 1 y 2). En el mismo sentido, los pacientes tratados con telaprevir adicionado a PEG-IFN+RBV mostraron una mayor respuesta en SVR respecto a los tratados con PEG-IFN+RBV (1,64 [1,47-1,84]) (Figura 3). Además, los pacientes del grupo que recibieron telaprevir presentaron una menor frecuencia de recaídas 4 respecto al grupo control (9% vs. 28% respectivamente) (13). Pacientes no respondedores al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina (12) (14). Como segunda línea de tratamiento, una mayor proporción de pacientes tratados con telaprevir adicionado a PEG-IFN+RBV alcanzan niveles indetectables de ARN viral respecto a los tratados con PEG-IFN+RBV, en la semana 24 de tratamiento (2,54 [1,88-3,42]) (Figura 4). Igualmente, los pacientes del grupo con telaprevir presentaron una mayor respuesta SVR respecto al grupo control (3,79 [2,79-5,15]) (Figura 5). Resultados de seguridad Los resultados de seguridad fueron evaluados considerando en forma conjunta la totalidad de los estudios incluidos, tanto en tratamiento de primera como segunda línea. No fueron consideradas las ramas donde telaprevir sea administrado por menos de doce semanas. Los resultados se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Resultados de seguridad considerando los cinco estudios incluidos. Evento RR IC95% I 2 Eventos adversos serios 1,52 [1,13-2,02] 4% Fatiga 1,03 [0,95-1,12] 46% Discontinuación del tratamiento por 3,36 [1,37-8,23] - eventos adversos Pirexia 0,97 [0,83-1,14] 39% Diarrea 1,38 [1,17-1,62] 39% Hemorroides 3,43 [1,99-5,91] 57% Prurito 1,66 [1,47-1,89] 55% 3 Riesgo relativo [intervalo de confianza de 95%]. 4 Recaída definida como el paciente que presentó niveles no detectables de ARN viral al final del periodo de tratamiento, pero que presentó niveles detectables dentro de las 24 semanas posteriores a la finalización tratamiento. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 12

14 Rash 1,68 [1,46-1,93] 53% Alopecia 1,02 [0,78-1,34] 46% Insomnio 1,03 [0,90-1,18] 56% Anemia 1,78 [1,49-2,12] 57% Nausea 1,36 [1,21-1,54] 69% 1 RR: riesgo relativo; IC95%: intervalo de confianza de 95%; I 2 : parámetro que pondera la heterogeneidad del meta-análisis. Los pacientes tratados con telaprevir presentaron un aumento significativo para los eventos adversos serios, discontinuación del tratamiento por eventos adversos, diarrea, hemorroides, prurito, rash cutáneo, anemia y nauseas. Aproximadamente un 14% de los pacientes tratados con telaprevir adicionado a interferón pegilado más ribavirina presentaron eventos adversos severos, comparado a un 8% en el grupo que no fue tratado con telaprevir. Para anemia el resultado fue de 29% versus 18% para los mismos grupos mencionados anteriormente. En el mismo sentido, un 41% de los pacientes presentaron nauseas (vs. 31%), 29% diarrea (vs. 22%), 14% hemorroides (vs. 4%), 48% prurito (vs. 30%), 43% rash (vs. 26%) y un 15% debieron abandonar el tratamiento debido a eventos adversos (vs. 4%) para los pacientes tratados y no tratados con telaprevir, respectivamente. Calidad de vida Las publicaciones de los estudios incluidos en la revisión no informan sobre resultados de calidad de vida (12) (13) (14) (15) (16). Evaluaciones de tecnologías Una evaluación del National Institute for Health and Clinical Excellence evaluó la eficacia, seguridad y costo-efectividad de incluir telaprevir asociado a interferón pegilado más ribavirina en la cobertura del Sistema de Salud del Reino Unido (27). El Comité Evaluador consideró que telaprevir constituye un aporte terapéutico al tratamiento de la hepatitis C crónica, y resulta costo-efectivo desde la perspectiva del Sistema de Salud del Reino Unido. Similares conclusiones fueron informadas por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía, la cual realizó una evaluación sobre la eficacia y seguridad de boceprevir y telaprevir en el tratamiento de pacientes monoinfectados por el virus de la hepatitis C (28). Otra evaluación económica realizada en Italia, también concluyó que el tratamiento con boceprevir o telaprevir de pacientes con hepatitis C crónica son costo-efectivos respecto al tratamiento doble solo (29). Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 13

15 CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS Tomando en cuenta que la posología recomendada es de 750 mg cada 8 horas y que la duración del tratamiento es de 12 semanas (6 comprimidos cada 24 horas, durante 84 días), un tratamiento requiere de 504 comprimidos. Según informa el Laboratorio en el expediente N 1300/2012, el precio sin impuestos de la presentación de 42 comprimidos conteniendo 375 mg de dosis es de $U [Confidencial]. Esto resulta en el consumo de 12 presentaciones de 42 comprimidos en las 12 semanas de tratamiento por paciente, lo que implica un costo de $U [Confidencial] (USD [Confidencial] 5 ). DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES El tratamiento con telaprevir asociado a interferón pegilado α-2a más ribavirina incrementa la proporción de pacientes que logran niveles de ARN viral indetectables, respecto a la terapia doble. Además, la adición de telaprevir a la terapia estándar incrementa la proporción de pacientes que logran una respuesta virológica sostenida. Estos resultados de eficacia son tanto para pacientes que reciben telaprevir en primera línea, como los no respondedores, con respuesta parcial o recaída con la terapia con interferón pegilado más ribavirina. Respecto a la evidencia clínica, es importante considerar que en nuestro país está disponible tanto el interferón pegilado α-2a y α-2b, estando la evidencia clínica de telaprevir generada con el interferón pegilado α-2a, por lo tanto sin evidencia disponible respecto a la asociación con el 2b. Sin embargo, existe evidencia de que la asociación de telaprevir con uno u otro interferón tiene similar eficacia (30), si bien distintos estudios que compararon los distintos interferones asociados a ribavirina han demostrado resultados discordantes (31) (32) (33). En cuanto a calidad de vida, si bien la evaluación del NICE menciona que la misma fue evaluada en los estudios ADVANCE y REALIZE mediante la escala EQ-5D (27), estos resultados no son informados en las publicaciones incluidas en la revisión ni tampoco fueron aportados por el solicitante. Por tanto, no es posible conocer el impacto que tiene el tratamiento con telaprevir en este aspecto. Adicionalmente, para algunas variables de eficacia clínicamente relevantes definidas en este informe no se ha identificado evidencia, lo cual constituye una incertidumbre respecto al posible impacto que puede tener la introducción de este medicamento a la cobertura. Como contrapartida al beneficio en la respuesta viral incrementada con la adición de telaprevir, la frecuencia de eventos adversos serios (produce muerte, riesgo de morir, requiere o prolonga la 5 $U 19,35 = USD 1. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 14

16 hospitalización, produce secuelas, etc.) se incrementa en forma significativa casi al doble. Además, incrementa la frecuencia de distintos eventos adversos (diarrea, hemorroides, anemia, nauseas, rash cutáneo y prurito) que si bien pueden ser clínicamente manejables, generan una reducción en la calidad de vida del paciente y un incremento en los costos asistenciales. Otro aspecto a considerar, es que la evidencia clínica disponible para telaprevir no permite conocer el impacto que puede tener la introducción de este fármaco a la cobertura, en la morbi-mortalidad a largo plazo producida por la infección con el virus de la hepatitis C de genotipo 1. Esto puede constituir un riesgo relevante sobre invertir en una tecnología con resultados positivos a corto y mediano plazo, pero con una incertidumbre significativa sobre los resultados a largo plazo. Sin embargo, la disponibilidad de nuevos fármacos en patologías con reducidas alternativas terapéuticas, pueden constituir un aporte relevante a necesidades de salud insatisfechas. Por tanto, se recomienda realizar una evaluación económica previo a decidir la inclusión de telaprevir al FTM. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 15

17 BIBLIOGRAFÍA 1. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: New estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology Nov 21. doi: /hep Rosen HR. Clinical practice. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med Jun 23;364(25): Gordon SC, Pockros PJ, Terrault NA, Hoop RS, Buikema A, Nerenz D, et al. Impact of disease severity on healthcare costs in patients with chronic hepatitis C (CHC) virus infection. Hepatology Nov;56(5): Razavi H, El Khoury A, Elbasha E, Estes C, Pasini K, Poynard T, et al. Chronic hepatitis C virus (HCV) disease burden and cost in the United States. Hepatology Dec 22. doi: /hep Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB y Diseases., American Association for Study of Liver. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology Oct;54(4): Ramachandran P, Fraser A, Agarwal K, Austin A, Brown A, Foster GR, et al. UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Aliment Pharmacol Ther Mar;35(6): European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol Aug;55(2): Gluud LL, Krogsgaard K, Gluud C. Ribavirin with or without alpha interferon for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev Jul 18;(2):CD Robinson KA, Dickersin K. Development of a highly sensitive search strategy for the retrieval of reports of controlled trials using PubMed. Int J Epidemiol Feb;31(1): Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration s.l. : 2011, Versión (updated March 2011). Available from Phillips B, Ball C, Sackett D, Badenoch D, Straus S, Haynes B, Dawes M. Levels of evidence. Center for Evidence Based Medicine, Versión en inglés: Versión en español: Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med Jun 23;364(25): Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med Jun 23;364(25): McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault NA, Jacobson IM, Afdhal NH, et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med Apr 8;362(14): Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med Apr 30;360(18): Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 16

18 16. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, Jacobson IM, Sulkowski M, Kauffman R, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med Apr 30;360(18): Suzuki F, Suzuki Y, Sezaki H, Akuta N, Seko Y, Kawamura Y, et al. Exploratory study on telaprevir given every 8 h at 500 mg or 750 mg with peginterferon-alpha-2b and ribavirin in hepatitis C patients. Hepatol Res Nov Marcellin P, Forns X, Goeser T, Ferenci P, Nevens F, Carosi G, et al. Telaprevir is effective given every 8 or 12 hours with ribavirin and peginterferon alfa-2a or -2b to patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology Feb;140(2): Muir AJ, Poordad FF, McHutchison JG, Shiffman ML, Berg T, Ferenci P, et al. Retreatment with telaprevir combination therapy in hepatitis C patients with well-characterized prior treatment response. Hepatology Nov;54(5): Ozeki I, Akaike J, Karino Y, Arakawa T, Kuwata Y, Ohmura T, et al. Antiviral effects of peginterferon alpha-2b and ribavirin following 24-week monotherapy of telaprevir in Japanese hepatitis C patients. J Gastroenterol Jul;46(7): Lawitz E, Rodriguez-Torres M, Muir AJ, Kieffer TL, McNair L, Khunvichai A, et al. Antiviral effects and safety of telaprevir, peginterferon alfa-2a, and ribavirin for 28 days in hepatitis C patients. J Hepatol Aug;49(2): Foster GR, Hézode C, Bronowicki JP, Carosi G, Weiland O, Verlinden L, et al. Telaprevir alone or with peginterferon and ribavirin reduces HCV RNA in patients with chronic genotype 2 but not genotype 3 infections. Gastroenterology Sep;141(3): e Forestier N, Reesink HW, Weegink CJ, McNair L, Kieffer TL, Chu HM, et al. Antiviral activity of telaprevir (VX-950) and peginterferon alfa-2a in patients with hepatitis C. Hepatology Sep;46(3): Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van Vliet A, van de Wetering de Rooij J, et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology Oct;131(4): Kumada H, Toyota J, Okanoue T, Chayama K, Tsubouchi H, Hayashi N. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for treatment-naive patients chronically infected with HCV of genotype 1 in Japan. J Hepatol Jan;56(1): Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, et al. Responseguided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med Sep 15;365(11): National Institute for Health and Clinical Excellence. Telaprevir for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C. NICE technology appraisal guidance 252. Issued: April Ubago Pérez R, Castillo Muñoz MA, Navarro Caballero JA, Márquez Peláez S. Inhibidores de la proteasa (boceprevir y telaprevir) en el tratamiento de pacientes monoinfectados por el VHC: eficacia, seguridad y eficiencia comparada [Internet]. Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe 1/2012. URL: ISBN: Cammà C, Petta S, Enea M, Bruno R, Bronte F, Capursi V, et al. Cost-effectiveness of boceprevir or telaprevir for untreated patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology Sep;56(3): Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 17

19 30. Marcellin P, Forns X, Goeser T, Ferenci P, Nevens F, Carosi G, et al. Telaprevir is effective given every 8 or 12 hours with ribavirin and peginterferon alfa-2a or -2b to patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology Feb;140(2): Witthoeft T, Hueppe D, John C, Goelz J, Heyne R, Moeller B, et al. Efficacy and tolerability of peginterferon alfa-2a or alfa-2b plus ribavirin in the daily routine treatment of patients with chronic hepatitis C in Germany: the PRACTICE study. J Viral Hepat Jul;17(7): Ascione A, De Luca M, Tartaglione MT, Lampasi F, Di Costanzo GG, Lanza AG, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin is more effective than peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treating chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology Jan;138(1): McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med Aug 6;361(6): Shea BJ, Bouter LM, Peterson J, et al. External Validation of a Measurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR). Plos One. 2007; Vol 2(12). Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 18

20 ANEXO Figura 1. Resultados para niveles virales indetectables en la semana 24 de tratamiento, en pacientes no tratados anteriormente. Figura 2. Resultados para niveles virales indetectables en la semana 48 de tratamiento, en pacientes no tratados anteriormente. Figura 3. Respuesta virológica sostenida en pacientes no tratados anteriormente. Figura 4. Resultados para niveles virales indetectables en la semana 24 de tratamiento, en pacientes no respondedores o con respuesta parcial a interferón pegilado y ribavirina. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 19

21 Figura 5. Respuesta virológica sostenida en pacientes no respondedores o con respuesta parcial a interferón pegilado y ribavirina. Tabla 2. Principales características de los ensayos clínicos incluidos en la revisión Referencia Método Pacientes Intervención Resultados 1 McHutchison et al 2009 (17) PROVE1 Hézode et al 2009 (16) PROVE2 McHutchison et al 2010 (17) PROVE3 Jacobson et al 2011 (14) ADVANCE Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego. Ensayo controlado, aleatorizado y parcialmente doble ciego. Ensayo aleatorizado parcialmente controlado por placebo y parcialmente doble ciego. Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego años de edad, con infección crónica con VHC de genotipo 1. No tratados anteriormente, seronegativos para hepatitis B y HIV. Fueron excluidos si presentaban enfermedad hepática descompensada, carcinoma hepatocelular o evidencia histológica de cirrosis. N = años de edad, con infección crónica con VHC de genotipo 1, no tratados anteriormente y sin evidencia histológica de cirrosis. N = años de edad, con infección crónica con VHC de genotipo 1, no respondedores al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina, y seronegativos para hepatitis B y HIV. Fueron excluidos si presentaban enfermedad hepática descompensada o carcinoma hepatocelular. N = años de edad, con infección crónica con VHC de genotipo 1, no tratados anteriormente, con cirrosis hepática compensada y G1. Telaprevir hasta semana 12 y PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana G2. Telaprevir hasta semana 12 y PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 48. G3. Telaprevir + PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 12. G4. PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 48. G1. Telaprevir hasta semana 12 y PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana G2. Telaprevir + PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 12. G3. Telaprevir + PEG-IFN α-2a hasta semana 12. G4. PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 48. G1. Telaprevir hasta semana 24 y PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana G2. Telaprevir hasta semana 12 y PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 48. G3. Telaprevir + PEG-IFN α-2a hasta semana 24. G4. PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 48. G1. Telaprevir 750 mg/8h hasta semana 12 y PEG- IFN α-2a + RBV hasta semana 24 o G2. Telaprevir hasta SVR: 61% (G1), 67% (G2), 35% (G3) y 41% (G4). SVR: 69% (G1), 60% (G2), 36% (G3) y 46% (G4). SVR: 76% (G1), 67% (G2), 54% (G3) y 30% (G4). SVR: 75% (G1), 69% (G2) y 44% (G3). Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 20

22 Zeuzem et al 2011 (13) REALIZE Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego. seronegativos para hepatitis B y HIV. Fueron excluidos si presentaban enfermedad hepática descompensada o carcinoma hepatocelular. N = años de edad, con infección crónica con VHC de genotipo 1, no respondedores al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina. Fueron excluidos si presentaban enfermedad hepática descompensada o carcinoma hepatocelular. N = 663. semana 8 y PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 24 o 48. G3. PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 48. G1. Telaprevir hasta semana 12 y PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana G2. Telaprevir en semanas 5 a 12 y PEG-IFN α-2a + RBV en semanas 1 a 48. G3. PEG-IFN α-2a + RBV hasta semana 48. SVR: 64% (G1), 66% (G2) y 17% (G3). 1 Resultados de eficacia a 24 semanas de tratamiento. 2 Telaprevir 1250 mg en día 1, 750 mg cada 8h. PEG-IFN (interferón pegilado) α-2a 180 µg por semana administrado subcutáneo. 3 Duración del tratamiento fue definida según la respuesta virológica. RBV (ribavirina) 1000 mg/día (<75 Kg) o 1200 mg/día ( 75 Kg). 4 Estudio no incluido en la revisión. SVR: respuesta virológica sostenida. Tabla 3. Evaluación del riesgo de potenciales sesgos de los ensayos clínicos incluidos Referencia Fue la secuencia de aleatorización generada adecuadamente? Fue la secuencia de aleatorización adecuadamente encubierta? Fue el conocimiento de las asignaciones adecuadamente cegado en el estudio? Fueron adecuadamente explicadas las pérdidas del seguimiento? Está el estudio libre de reporte selectivo de resultados? Está el estudio libre de otros sesgos? McHutchison No especifica No especifica Si Si Si Si 1 et al 2009 (17) PROVE1 Hézode et al Si Si No Si Si Si 2009 (16) PROVE2 McHutchison No especifica No especifica Si Si Si Si 2 et al 2010 (17) PROVE3 Jacobson et al No especifica No especifica Si Si Si Si 2011 (14) ADVANCE Zeuzem et al Si Si Si Si Si Si 2011 (13) REALIZE 1 Una de las ramas de tratamiento con telaprevir reclutó 43% de pacientes con fibrosis ausente o mínima, respecto a un 25% de pacientes en esta condición en la rama control. 2El grupo control presentó una menor frecuencia de pacientes con cirrosis, respecto a los grupos tratados con telaprevir. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 21