STENTS LIBERADORES DE FARMACOS VS. STENTS CONVENCIONALES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD CORONARIA.

Transcripción

1 STENTS LIBERADORES DE FARMACOS VS. STENTS CONVENCIONALES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD CORONARIA. META-ANALISIS DE EXPERIMENTOS CLINICOS ALEATORIZADOS CON SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO.

2 STENTS LIBERADORES DE FARMACOS VS. STENTS CONVENCIONALES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD CORONARIA. META-ANALISIS DE EXPERIMENTOS CLINICOS ALEATORIZADOS CON SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO. MANUEL URINA TRIANA, MD Tesis presentada a la Facultad de Medicina como requisito parcial para optar al Grado de Maestría en Epidemiología Clínica Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Enero de 2012

3 COMITÉ DEL TRABAJO DE GRADO RODOLFO DENNIS VERANO, MD, MSc Profesor Titular Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana MARTIN RONDON, Estadístico, MSc Profesor Asistente Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana

4 TABLA DE CONTENIDO 1. INTRODUCCIÓN 2. MARCO TEÓRICO 3. OBJETIVOS E HIPÓTESIS 3.1. Pregunta de investigación 3.2. Objetivo principal 3.3. Objetivos secundarios 4. MÉTODOS 4.1. Diseño de investigación 4.2. Criterios para considerar estudios en ésta revisión 4.3. Estrategia de búsqueda 4.4. Métodos de la revisión 5. RESULTADOS 6. DISCUSIÓN 7. CONCLUSIONES 8. BIBLIOGRAFÍA 9. FIGURAS 10. TABLAS 11. ANEXOS 12. ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS DE LOS ESTUDIOS 4

5 LISTA DE FIGURAS I. Figura No. 1. Diagrama de flujo de la búsqueda y selección de experimentos clínicos para el meta-análisis. II. Figura No. 2. Mortalidad asociada con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC). III. Figura No. 3. Mortalidad asociada con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC) en el seguimiento a largo plazo (4 y 5 años). IV. Figura No. 4. Infarto Agudo del Miocardio asociado con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC). V. Figura No. 5. Infarto Agudo del Miocardio (IAM) asociado con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC) en el seguimiento a largo plazo (4 y 5 años). VI. Figura No. 6. Revascularización del Vaso Tratado asociada con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC). VII. Figura No. 7. Revascularización del Vaso Tratado asociada con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC) en el seguimiento a largo plazo (4 y 5 años). 5

6 VIII. Figura No. 8. Desenlace Combinado de Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores (MACE) asociado con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC). IX. Figura No. 9. Desenlace Combinado de Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores (MACE) asociado con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC) en el seguimiento a largo plazo (5 años). X. Figura No. 10. Trombosis del Stent asociada con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC). XI. Figura No. 11. Mortalidad asociada con Stents Liberadores de Fármacos (SLF) vs. Stents Convencionales (SC) según tipo de stent. XII. Figura No. 12. Desenlaces post Angioplastia Primaria. XIII. Figura No. 13. Desenlaces en Diabéticos. XIV. Figura No. 14. Desenlaces en intervención en Puentes Safenos. XV. Figura No. 15. Desenlaces en Oclusión Total Crónica. XVI. Figura No. 16. Gráfico de embudo de los estudios para Mortalidad total. XVII. Figura No. 17. Gráfico de embudo de los estudios para Mortalidad total a largo plazo. 6

7 XVIII. Figura No. 18. Gráfico de embudo de los estudios para Infarto Miocárdico. XIX. Figura No. 19. Gráfico de embudo de los estudios para Infarto Miocárdico a largo plazo. XX. Figura No. 20. Gráfico de embudo de los estudios para Revascularización del Vaso Tratado (RVT). XXI. Figura No. 21. Gráfico de embudo de los estudios para Revascularización del Vaso Tratado (RVT) a largo plazo. XXII. Figura No. 22. Gráfico de embudo de los estudios para Desenlace Combinado de Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores (MACE). XXIII. Figura No. 23. Gráfico de embudo de los estudios para Desenlace Combinado de Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores (MACE) a largo plazo. XXIV. Figura No. 24. Gráfico de embudo de los estudios para Trombosis del Stent. XXV. Figura No. 25. Gráfico de embudo de los estudios para Mortalidad según tipo de stent. 7

8 LISTA DE TABLAS I. Tabla No. 1. Características principales de los experimentos clínicos incluidos en el meta-análisis. II. Tabla No. 2. Desenlaces clínicos en los pacientes de los experimentos clínicos aleatorizados incluidos en el meta-análisis: mortalidad, infarto agudo del miocardio (o reinfarto según el caso), revascularización del vaso tratado, desenlace combinado de eventos cardiovasculares adversos mayores, trombosis del stent. III. Tabla No. 3. Tabla de resumen de desenlaces principales IV. Tabla No. 4. Evaluación de calidad de los experimentos clínicos aleatorizados incluidos en el Meta-Análisis. 8

9 RESUMEN EN ESPAÑOL Objetivo: Comparar cuál de las intervenciones coronarias percutáneas: stents liberadores de fármacos (SLF) vs. stents convencionales (SC) es la más eficaz y segura para el tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria aterosclerosa y/o aterotrombótica, en el seguimiento a largo plazo. Diseño: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis de experimentos clínicos aleatorizados controlados (ECC). Población: ECC publicados y no publicados, donde el tratamiento con SLF fue comparado con SC para el tratamiento de pacientes adultos mayores de 18 años con angina estable o síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto agudo del miocardio con o sin supradesnivel del segmento ST), con seguimiento clínico mayor a 9 meses y hasta de 5 años. Intervención: Angioplastia coronaria con stents liberadores de fármacos comparada con angioplastia coronaria con stents convencionales. Medición: Cálculo de los ORs con IC del 95% de los siguientes desenlaces clínicos en cada grupo de tratamiento: mortalidad, infarto agudo del miocardio (IAM) o reinfarto según el caso, revascularización del vaso tratado (RVT), trombosis del stent (TS), y desenlace combinado de eventos cardiovasculares adversos (MACE): muerte, IAM y RVT. Resultados: Se identificaron un total de 39 ECC con pacientes que compararon el tratamiento mediante SLF con SC, de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión establecidos para este meta-análisis. De ellos 1858 han tenido seguimiento a 4 años y 7119 a 5 años, para un total de 8977 pacientes evaluados a largo plazo encontrándose: mortalidad a largo plazo (OR 0.93; IC 95% ), IAM a largo 9

10 plazo (OR 1.02; IC 95% ), RVT a largo plazo (OR 0.47; IC 95% ), MACE a largo plazo (OR 0.59; IC 95% ) y TS en pacientes de 29 experimentos clínicos que midieron dicha variable. (OR 1.01; IC 95% ). Conclusiones: Los SLF son eficaces y seguros para el tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria al disminuir la necesidad de revascularización en alrededor del 50%, sin impacto significativo en las tasas de infarto, trombosis del stent o mortalidad en el seguimiento a largo plazo. Palabras clave: Drug-eluting stents (DES), Bare-metal stents (BMS), Meta-Analysis, Stent Thrombosis (ST), Restenosis, Percutaneous Coronary Intervention (PCI). 10

11 RESUMEN EN INGLÉS Purpose: To evaluate efficacy and safety between percutaneous coronary intervention (PCI) with drug-eluting stents (DES) vs. bare metal stents (BMS) in the long-term follow-up in patients with athero-thrombotic coronary artery disease. Design: Systematic review and meta-analyses of randomized clinical trials (RCT). Population: RCTs comparing DES with BMS in adult patients (18 year or older) with stable angina or acute coronary syndrome: unstable angina, non-st elevation or STelevation acute myocardial infarction, in the 9 months up to five years follow-up. Intervention: PCI with DES compared with BMS. Medition: Odds Ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for clinical outcomes: mortality, acute myocardial infarction (AMI) or reinfarction for primary PCI patients, target vessel revascularization (TVR), stent thrombosis (ST) and the composite outcome of mayor adverse cardiovascular events (MACE): death, AMI and TVR, in each group of treatment (DES vs. BMS) Results: 39 RCTs with patients comparing DES vs. BMS, were selected according to the inclusion/exclusion criteria for this meta-analysis. A total of 8977 patients were evaluated in the long-term follow-up: 1858 during 4 years and 7119 during 5 years with the following clinical outcomes: long-term mortality (OR 0.93; IC 95% ), long-term AMI (OR 1.02; IC 95% ), long-term TVR (OR 0.47; IC 95% ), long-term MACE (OR 0.59; IC 95% ) and ST (OR 1.01; IC 95% ) in patients from 29 RCTs where this outcome was measured. 11

12 Conclusions: DES are efficacious and safe for treatment of patients with coronary artery disease, reducing TVR (clinical restenosis equivalent) about 50%, without increasing rates of AMI, ST or mortality in the long term follow-up. Key Words: Drug-eluting stents (DES), Bare-metal stents (BMS), Meta-Analysis, Stent Thrombosis (ST), Restenosis, Percutaneous Coronary Intervention (PCI). 12

13 1. INTRODUCCIÓN Las enfermedades cardiovasculares son un problema mundial de salud pública. Representan la principal causa de morbimortalidad en el planeta, el 30% de todas las muertes globales son atribuidas a enfermedades cardiovasculares. En 2010 las enfermedades cardiovasculares fueron responsables de la muerte de alrededor de 18 millones de personas, 80% de ellas residentes en países con bajos y medianos ingresos. 1,2 En la mayor parte de países de Latinoamérica también son la principal causa de muerte y se estima un aumento en la cifra de más del 60% entre el 2000 y el 2020, a menos que se implementen medidas de prevención eficaces. 3,4 La patología que más contribuye al crecimiento de la carga de enfermedad cardiovascular es la aterosclerosis y/o aterotrombosis coronaria. Debido a la alta prevalencia, incremento y falta de control en los factores de riesgo asociados: dislipidemia, hipertensión arterial (600 millones), diabetes (220 millones), tabaquismo (1.300 millones de fumadores), obesidad abdominal, sedentarismo, la cifra de enfermos y de muertes cardiovasculares sigue en aumento. 1,5,6 La enfermedad coronaria aterosclerosa se presenta clínicamente como angina de pecho estable o sus equivalentes (sensación de falta de aire, malestar u opresión en la región anterior del tórax, en el maxilar inferior, o en el cuello, dolor epigástrico, etc.), mientras que los fenómenos coronarios aterotrombóticos se manifiestan como muerte súbita 13

14 cardíaca y/o los llamados síndromes coronarios agudos: angina inestable, infarto agudo del miocardio (IAM) con o sin elevación del segmento ST. La piedra angular del manejo de los enfermos con angina estable es el tratamiento médico óptimo (TMO) que incluye cambios en el estilo de vida: alimentación saludable, reducción de peso, actividad física regular, suspensión del tabaquismo, y terapia farmacológica (antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes, nitratos, estatinas, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, anticálcicos y medicamentos para el control de los factores de riesgo asociados: dislipidemia, hipertensión arterial, diabetes) En aquellos pacientes con angina en los que se les documenta isquemia miocárdica con obstrucción significativa de una o más arterias coronarias, además del TMO se emplean las técnicas de revascularización miocárdica: cirugía de revascularización miocárdica y/o angioplastia coronaria transluminal percutánea, como terapia complementaria para el control de los síntomas. 11,12 Cirugía de revascularización miocárdica La cirugía de revascularización coronaria, en uso clínico desde finales de los años 50, 13,14 es probablemente el procedimiento quirúrgico más estudiado de todos. 11 Consiste en implantar quirúrgicamente, conductos venosos o arteriales en la arteria coronaria enferma, distal al sitio de la obstrucción, para mejorar la perfusión miocárdica del área isquémica. 14

15 Angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) La ACTP nació como técnica de revascularización miocárdica el 16 de Septiembre de 1977 en Zurich (Suiza), fecha en que Andreas Grüntzig realizó por vía arterial femoral y bajo anestesia local, la dilatación exitosa de una estenosis del 85% en la arteria coronaria descendente anterior de un hombre de 38 años con angina Este procedimiento ha sido objeto de análisis mediante estudios observacionales, y evaluado en más experimentos clínicos controlados y meta-análisis que cualquier otro procedimiento intervencionista en medicina. 21,22 Consiste en dilatar las obstrucciones de las arterias coronarias desde el interior del vaso, accediendo por vía percutánea arterial periférica, utilizando catéteres especiales con un balón inflable en su extremo distal. La tasa de éxito del procedimiento ha pasado del 64% en la primera cohorte descrita, 17 a más del 95% en los registros y experimentos clínicos subsiguientes, reduciéndose las complicaciones: muerte, infarto miocárdico o necesidad de cirugía de emergencia a menos del 1%, a pesar que la complejidad de las lesiones coronarias y la severidad 19, clínica de los pacientes tratados es mayor. Actualmente es la técnica de revascularización miocárdica empleada más frecuentemente en el mundo y uno de los procedimientos médicos más comúnmente utilizados universalmente. 20,23 15

16 Según el registro de la Sociedad Latinoamericana de Cardiología Intervencionista (SOLACI) en el período entre 1998 y 2004 se realizaron más de ACTPs en 19 países de Latinoamérica, con un promedio de 137 procedimientos por millón de habitantes (la cifra para Colombia es de 143 ACTPs por millón de habitantes). En el período entre 2005 y 2007 se realizaron en Latinoamérica en promedio 142 ACTPs por millón de habitantes, con un promedio para Colombia de 227 por millón de habitantes. 24,25 En 1995 se realizaron en Europa alrededor de 279 mil ACTPs (507 por millón de habitantes) con un incremento del 24% con relación a 1994 y en el mundo más de (127 por millón de habitantes). Actualmente se realizan más de de intervenciones coronarias percutáneas por año en Estados Unidos y se estima que cerca de 2 millones de procedimientos cada año en el mundo El desarrollo de éste método menos invasivo cambió el enfoque y el manejo de los enfermos con enfermedad cardiovascular en general y de la enfermedad coronaria aterotrombótica en particular, en sus diferentes escenarios clínicos desde la angina estable hasta los síndromes coronarios agudos, revolucionando el ejercicio de la Cardiología. En pacientes con angina estable ha demostrado ser eficaz para el control de los 10, síntomas. En aquellos con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST clasificados como de riesgo intermedio o alto y con anatomía coronaria susceptible 16

17 (enfermedad coronaria de 1 o 2 vasos sin compromiso proximal de la descendente anterior) la intervención coronaria percutánea de la lesión culpable mejora síntomas y el pronóstico a corto y largo plazo. 11 En enfermos con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, la ACTP primaria supera en beneficios (menores tasas de mortalidad, reinfartos y eventos cerebrovasculares) a la terapia fibrinolítica, siendo considerada el tratamiento de elección cuando puede ser realizada oportunamente por operadores experimentados

18 2. MARCO TEORICO Restenosis coronaria La limitación más importante de la angioplastia coronaria es la pérdida de la ganancia inicial en la luz del vaso después del procedimiento intravascular. La tasa de restenosis posterior a ACTP con catéter balón está entre el 30 y el 50% y se produce en semanas o meses, secundaria a la injuria vascular. La restenosis coronaria se define angiográficamente como la reducción del diámetro luminal del vaso superior al 50%. La restenosis coronaria se desarrolla en las siguientes fases: 32,33 Fase mecánica: Retroceso elástico temprano en respuesta a la dilatación mecánica del vaso. Fase trombogénica: Hemorragia localizada, activación hemostática y formación de trombo mural. Fase inflamatoria: Liberación de sustancias quimiotácticas y mitogénicas por parte de las plaquetas y la células endoteliales lesionadas. Infiltración por células inflamatorias. Fase proliferativa: Hiperplasia neointimal, debida a la activación, proliferación y migración de células de músculo liso, con formación de depósitos de matriz extracelular, y Fase de remodelación vascular: Cambios compensatorios crónicos en la dimensión vascular en el sitio de la dilatación. 18

19 Los factores pronósticos identificados para desarrollar restenosis, se pueden agrupar en 3 categorías: Relacionados con el paciente Angina inestable Diabetes mellitus Genero masculino Tabaquismo activo Falla renal crónica Restenosis en otro vaso o lesión intervenido(a) Relacionados con la lesión Porcentaje de estenosis o diámetro luminal medio pre-actp Longitud Excentricidad Bifurcación o angulación mayor a 45º Localización anatómica: Descendente anterior proximal, hemoductos safenos, lesiones ostiales y aorto-ostiales Diámetro de la arteria adyacente Presencia de trombo Oclusión total crónica Calcificación Relacionados con el procedimiento Retroceso elástico 19

20 Tiempo de inflado Porcentaje de estenosis o diámetro luminal medio post-actp Gradiente final de la lesión >15mmHg Disección residual La restenosis se ha convertido en el fenómeno fisiopatológico iatrogénico más estudiado en la historia de la medicina y ha generado, en conjunto con la enfermedad coronaria aterotrombótica, diferentes líneas de investigación a niveles molecular, biológico, farmacológico, con el desarrollo de dispositivos mecánicos diversos que incluyen balones convencionales, de alta presión, cortantes, de autoperfusión, liberadores de medicamentos, aterótomos direccionales, de extracción y de rotación, catéteres de ablación con varias formas de energía: laser, ultrasonido (ultrasonoplastia), radiación (braquiterapia), catéteres de perfusión de medicamentos, dispositivos de tromboaspiración y trombectomía, y stents, entre otros. Stents coronarios Los stents coronarios son prótesis endovasculares diseñados y probados experimentalmente en modelos animales en los años 80, 37,38 y en uso clínico desde 1986, desarrollados para mejorar los resultados angiográficos y clínicos postangioplastia. El primer stent coronario implantado en humanos fue un Wallstent auto expandible, procedimiento realizado el 28 de Marzo de 1986 por Jacques Puel en Toulouse (Francia). 42,43 20

21 Están fabricados con diferentes materiales: acero inoxidable, tantalio, aleación níqueltitanio (nitinol), aleaciones de cromo-cobalto, cobalto-platino y platino-iridio, y diferentes diseños: mallas tubulares, tubos ranurados o espirales; con diversos sistemas de implantación: auto expandibles o para ser liberados mediante catéter balón Accediendo a través de una punción arterial periférica y utilizando catéteres y guías especiales, se llega por vía retrógrada hasta las arterias coronarias y se implanta el stent en el lugar de la lesión obstructiva, mediante una técnica similar a la de la angioplastia con balón. 46 Después de su implantación se endotelizan en pocas semanas, permaneciendo de por vida como parte de la pared vascular. Se han diseñado también con diferentes cubiertas (silicona, heparina, esteroides) y como plataforma para liberación local de fármacos (sirolimus, paclitaxel, etc.), isótopos radioactivos (radiación gamma y beta) y stents biodegradables Los stents han hecho a la angioplastia coronaria un procedimiento más seguro y con resultados predecibles, reduciendo la tasa de restenosis hasta alrededor del 15% al 20% y la frecuencia de reintervención comparados contra la angioplastia con solo balón, 51,52 e incrementándose su uso en forma exponencial. En Europa en 1995 se utilizaron stents en más de intervenciones, con un aumento del 272% comparado con 1994, en Latinoamérica en 2004 se colocaron stents en más del 89% de los pacientes que fueron llevados a angioplastia coronaria, y en Norteamérica se implantan en más del 90% de las ACTPs. 24,25,28 21

22 El retroceso elástico después de la angioplastia con balón logró disminuirse con la utilización de los stents, que por su fuerza radial, mantienen la ganancia inicial en el diámetro luminal vascular obtenido por el procedimiento. También se disminuyó la tasa de complicaciones relacionadas con disecciones coronarias y cierre abrupto del vaso. 39 Para prevenir la trombosis temprana de los stents, con sus desenlaces clínicos catastróficos: infarto agudo del miocardio y muerte, se utilizaban inicialmente protocolos agresivos de anticoagulación que incluían heparina no fraccionada, warfarina, dextran, además de antiagregantes plaquetarios: aspirina, dipiridamol. Dichos esquemas terapéuticos, que se administraban antes, durante y después del procedimiento, causaban un incremento en el riesgo de sangrado y complicaciones vasculares de los pacientes. Posteriormente se demostró que con sólo antiagregación plaquetaria dual con aspirina y tienopiridinas, y utilizando una técnica de implante del stent con balones de alta presión (para optimizar la expansión y aposición del stent a la pared vascular) se lograba reducir la incidencia de trombosis, y disminuyeron las complicaciones hemorrágicas. 52 Dicho tratamiento antiagregante se mantiene entre 4 y 8 semanas, tiempo en que el stent convencional se endoteliza, disminuyendo su riesgo de trombosis. 53 La cicatrización de la pared arterial en respuesta a la injuria mecánica causada por los últimos dos mecanismos: proliferación neointimal y remodelación vascular, ha sido el punto débil de la angioplastia con balón y con stents, y son los mecanismos hacia donde se ha enfocado la investigación en restenosis ya que su aparición implica deterioro clínico y necesidad de reintervención percutánea y/o quirúrgica

23 Stents liberadores de fármacos (SLF) o stents fármaco-activos (SFA) En los años 90 se desarrollaron stents capaces de liberar principios bioactivos: antiinflamatorios, antiproliferativos, inmunosupresores, antitrombóticos, o que favorezcan la cicatrización, localmente en el sitio de la lesión coronaria con la conveniencia de poder alcanzar concentraciones terapéuticas directamente en la pared arterial durante un tiempo conocido y controlado, sin los efectos colaterales potencialmente tóxicos de la administración sistémica. 33,55,56 Los diseños iniciales utilizan el stent como plataforma, el cual tiene una cubierta generalmente de polímero, que se encarga de transportar y liberar el fármaco en el sitio de la lesión. 52,53,55 Dichos fármacos inhiben el ciclo celular en sus diferentes fases y limitan el crecimiento y proliferación de células de músculo liso alrededor del stent, con el objetivo de prevenir la restenosis. Estas fases del ciclo celular son: Fase G0: Células quiescentes. Fase G1: Síntesis y activación de las proteínas reguladoras. Fase S: Replicación del DNA. Fase G2: Preparación para la división. Fase M: División celular. 23

24 El sirolimus (anteriormente denominado rapamicina) es un antibiótico macrólido que fue aprobado como inmunosupresor para prevenir rechazo de órganos post-transplante renal. La familia de los limus (sirolimus, everolimus, tacrolimus, biolimus, zotarolimus) son citostáticos e inhiben la división celular entre las fases G1 y S. El paclitaxel a dosis bajas es citostático: provoca estabilización de los microtúbulos e inhibe el ciclo celular entre las fases G0 y G1 y entre las fases G1 y S. A dosis altas afecta el paso entre las fases G2 y M del ciclo celular El primer implante de stent farmacoactivo coronario en humanos lo realizó J. Eduardo Sousa en el Instituto Dante Pazzanese de Cardiología en Sao Paulo (Brasil) en Diciembre de Usando como plataforma un stent de acero inoxidable 316L BX Velocity con polímero con una concentración de sirolimus de 140mcg por cm2 de superficie metálica. El seguimiento de 30 pacientes con angina intervenidos: 15 con sistema de liberación de medicamento rápida (menor de 15 días) y 15 con liberación lenta (mayor a 28 días), mediante ultrasonido intravascular y angiografía coronaria cuantitativa a los 4 meses y vigilancia clínica a los 8 meses, dio como resultado ausencia de proliferación neointimal y restenosis angiográfica, sin desarrollar desenlaces clínicos adversos: muerte, infarto, trombosis del stent o nueva revascularización en ninguno de los enfermos. 59 En los primeros tres años después de su aprobación para uso clínico, en 2003 se había implantado stents liberadores de fármacos en más de 6 millones de pacientes. En 2005, la proporción de SFAs utilizados del total de stents implantados por regiones fue: Europa 43%, Asia-Pacífico 65% y Estados Unidos 90%. Para el 2007, en Europa el 24

25 50%, en Asia-Pacífico el 81%, en Estados Unidos el 68%, en Latinoamérica el 30% y en Colombia el 20.9% de los stents utilizados fueron farmacoactivos. 24 Trombosis de los stents liberadores de fármacos Sin embargo, debido a su mecanismo de inhibición en el ciclo celular para prevenir la restenosis, se retarda la endotelización del stent liberador de fármaco, favoreciendo la aparición de trombosis tardía, particularmente en pacientes que no son adherentes al tratamiento antiplaquetario dual con aspirina y tienopiridina, con sus desenlaces clínicos indeseables de infarto miocárdico y muerte La trombosis del stent se ha clasificado según el tiempo de presentación así: 63,64 Aguda: Durante la ACTP o en las primeras 24 horas después del procedimiento. Subaguda: Entre 1 día y 30 días después del procedimiento. Tardía: Entre 1 mes y 12 meses después del procedimiento. Muy Tardía: Después de 1 año. A las trombosis aguda y subaguda también se les denomina trombosis temprana. Estudios histopatológicos han demostrado probables mecanismos que favorecerían la trombosis de los stents farmacoactivos: retardo en la cicatrización arterial (con depósitos de fibrina y pobre endotelización) comparado con stents convencionales, una respuesta inflamatoria probablemente desencadenada por el polímero (con presencia de infiltrado eosinofílico), restenosis, penetración del núcleo necrótico de la placa (que 25

26 podría exponer material lipídico trombogénico a la luz del vaso), aposición incompleta del stent, localización ostial y/o en bifurcación. 65,66 Los factores predictores de trombosis de los stents se han agrupado de la siguiente manera: 58, Relacionados con el paciente ACTP en síndrome coronario agudo/ Infarto miocárdico con elevación del segmento ST Diabetes mellitus Falla renal Fracción de expulsión baja del ventrículo izquierdo Insuficiencia cardíaca Suspensión prematura de terapia antiplaquetaria Resistencia a la Aspirina Resistencia al Clopidogrel Malignidad Edad avanzada Relacionados con la lesión Lesiones complejas: Bifurcación, oclusión total crónica, enfermedad multivascular Longitud de la lesión (lesiones largas) Diámetro pequeño del vaso tratado Hemoductos safenos Presencia de trombo o estasis 26

27 Calcificación Restenosis difusa o intra-stent Relacionados con el procedimiento Diámetro del stent Longitud del stent Número de stents (múltiples stents por vaso) Malaposición del stent a la pared vascular Subexpansión del stent Sobreposición de stents Braquiterapia intracoronaria Disrupción de placa vulnerable o prolapso de núcleo necrótico Disección residual Flujo inicial TIMI < 3 y flujo lento persistente Relacionados con el stent Diseño del stent Hipersensibilidad a la cubierta o al polímero Endotelización incompleta Malaposición tardía Remodelación positiva tardía También se ha sugerido una definición más precisa del desenlace trombosis del stent (TS) así: 63,64 27

28 TS Definitiva o Trombosis angiográfica (presencia de trombo que se origina en el stent o en el segmento 5mm proximal o distal al stent) asociado con la presencia de al menos uno de los siguientes criterios dentro de una ventana de tiempo de 48 horas: Síntomas de isquemia de inicio agudo en reposo. Cambios nuevos en el ECG que sugieran isquemia aguda o pico de biomarcadores. o O confirmación patológica de trombosis (autopsia o tejido obtenido de trombectomía). TS Probable Muertes inexplicables en los primeros 30 días o infarto miocárdico en el territorio del vaso intervenido, sin confirmación angiográfica de trombosis, en ausencia de otra causa obvia. TS Posible Muertes inexplicables después de 30 días del procedimiento hasta el final del seguimiento. Aunque la definición de trombosis del stent desarrollada por el Academic Research Consortium (ARC) 63 proporciona uniformidad en la medición del desenlace, cada categoría tiene diferentes características operativas: La TS definitiva es muy específica pero podría subestimar su incidencia verdadera, mientras que la TS posible es más sensible pero poco específica. Las categorías TS probable y posible mejoran 28

29 la sensibilidad, pero su utilidad depende de la calidad de la información disponible por el comité de adjudicación de desenlaces. Muchos estudios recientes excluyen la categoría TS posible y seleccionan como desenlace la combinación de TS definitiva o probable para equilibrar especificidad con sensibilidad. Desenlaces clínicos adversos en pacientes con SFA En Marzo de 2006, en una presentación preliminar sobre los resultados del Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial Late thrombotic events (BASKET-LATE) se sugirió que las tasas de infarto miocárdico no fatal, muerte cardíaca y trombosis del stent documentada angiográficamente eran mayores en el grupo con SFA entre los 7 y los 18 meses después del procedimiento. 62 En Septiembre de 2006, en el Congreso Mundial de Cardiología celebrado en Barcelona, se presentaron 2 meta-análisis de experimentos clínicos publicados sobre SFA de primera generación con seguimiento de pacientes a 3 años, que mostraron resultados que han generado controversia con relación al riesgo de desenlaces clínicos mayores: trombosis del stent, infarto miocárdico y muerte, cuestionándose la seguridad de los SFA a largo plazo Edoardo Camenzind y cols. del Hospital Universitario de Ginebra (Suiza), reportaron un incremento de 2.4% en el riesgo de muerte e infarto miocárdico en enfermos tratados con SFA comparados con los manejados con stents convencionales, en el seguimiento a 3 años

30 Alain J. Nordmann y cols. del Hospital Universitario de Basilea (Suiza), demostraron un incremento en la mortalidad de causa no cardíaca 2 a 3 años después del implante de stents liberadores de sirolimus. 74 Se ha continuado el seguimiento de los pacientes con SFA de primera generación incluidos en los experimentos clínicos iniciales a más largo plazo y se han llevado a cabo experimentos clínicos en enfermos de alto riesgo de restenosis, y en diferentes escenarios clínicos incluyendo infarto agudo del miocardio y enfermedad coronaria compleja, así como también se han evaluado desenlaces angiográficos y clínicos con nuevos diseños de stents y nuevos fármacos. Justificación Se han realizado experimentos clínicos que comparan la eficacia de los stents liberadores de fármacos contra los stents convencionales para prevención de restenosis angiográfica y han sido publicados los resultados del seguimiento clínico de los pacientes a un plazo mayor (36 meses y más). Las revisiones sistemáticas publicadas hasta la fecha contemplan la restenosis angiográfica y clínica en el seguimiento a corto y mediano plazo 75,76 pero no el seguimiento clínico a largo plazo, con desenlaces clínicos robustos: muerte, infarto agudo del miocardio, o reinfarto. Por otro lado, existe preocupación con relación a la seguridad por la aparición de trombosis tardía de los SFA debido al retardo en la endotelización, con desarrollo de infarto agudo del miocardio y muerte secundarias ,

31 El motivo de ésta revisión sistemática y meta-análisis es establecer si en pacientes con enfermedad coronaria aterosclerosa y/o con síndromes coronarios agudos, los stents liberadores de fármacos son mejores en términos de eficacia y seguridad, que los stents convencionales para reducir la restenosis y los desenlaces clínicos adversos relacionados: muerte, infarto agudo del miocardio, revascularización del vaso tratado y/o trombosis del stent, en el seguimiento a largo plazo. 31

32 3. OBJETIVOS E HIPÓTESIS 3.1. Pregunta de Investigación. En pacientes con enfermedad coronaria aterosclerosa y aterotrombótica, es la angioplastia con stents liberadores de fármacos mejor que la angioplastia con stents convencionales para prevenir la restenosis y los desenlaces clínicos relacionados, en el seguimiento a largo plazo? 3.2. Objetivo Principal. Comparar cuál de las intervenciones coronarias percutáneas: stents liberadores de fármacos vs. stents convencionales es la más eficaz y segura para el tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria aterosclerosa y/o aterotrombótica, en el seguimiento a largo plazo Objetivos Secundarios. Evaluar si existe diferencia en los desenlaces clínicos según el tipo de stent liberador utilizado (fármaco, plataforma, cubierta). Evaluar, cuando exista información, si existe diferencia en los desenlaces clínicos en subgrupos de alto riesgo de restenosis: 32

33 o Infarto agudo del miocardio o Diabéticos o Vasos de pequeño calibre o Lesiones largas (enfermedad aterosclerosa difusa). o Injertos safenos. o Oclusiones totales crónicas. o Lesiones ostiales. o Bifurcaciones. o Enfermedad multivaso. o Enfermedad de tronco principal izquierdo. o Enfermedad de arteria descendente anterior proximal. o Restenosis intrastent. 33

34 4. MÉTODOS 4.1. Diseño de investigación Revisión sistemática de la literatura y Meta-Análisis Criterios de inclusión y exclusión de estudios para esta revisión Tipos de estudios Se incluyeron experimentos clínicos aleatorizados controlados, publicados y no publicados, donde el tratamiento con stents convencionales se comparó con stents liberadores de fármacos para el tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria aterosclerosa o aterotrombótica, con seguimiento a un plazo mayor de 9 meses. No fueron incluidos otros tipos de diseños metodológicos o publicaciones como: series de casos, estudios observacionales, editoriales, revisiones, meta-análisis, o análisis combinados. 34

35 Tipos de participantes Adultos mayores de 18 años con cuadro clínico de angina estable o síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto agudo del miocardio con o sin supradesnivel del segmento ST) Tipos de intervención Angioplastia coronaria con stents convencionales vs. angioplastia coronaria con stents liberadores de fármacos. Se excluyeron los experimentos clínicos que compararon stents liberadores de fármacos entre sí Tipos de desenlaces clínicos Mortalidad total o muerte por causa cardiovascular. Infarto agudo del miocardio (en pacientes con angina) o reinfarto miocárdico (en pacientes con IAM) Necesidad de reintervención (ACTP o Cirugía): Revascularización del vaso tratado o revascularización de la lesión tratada (Equivalente de restenosis clínica) Trombosis aguda, subaguda, tardía y muy tardía del stent. 35

36 Desenlace combinado: Desenlaces cardíacos adversos mayores: Muerte, IAM y necesidad de reintervención. Estos desenlaces se evaluaron (cuando fue posible) a corto plazo (hasta 12 meses), mediano plazo (1-3 años) y a largo plazo (4 años y más) Estrategia de búsqueda para identificación de estudios Búsqueda en bases de datos: The Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, LILACS, HINARI, Science Citation Index (Scisearch), Scientific Electronic Library Online (SciELO), desde 1999 (cuando fueron introducidos en la práctica clínica los stents liberadores) hasta el 16 Mayo de 2010, sin restricción de idiomas. Búsqueda manual en revistas relevantes de Medicina Interna y Cardiología incluyendo: American Heart Journal, American Journal of Cardiology, British Medical Journal, Catheterization and Cardiovascular Interventions, Circulation, European Heart Journal, Heart, International Journal of Cardiology, Journal of the American College of Cardiology, Journal of the American Medical Association, The Lancet, New England Journal of Medicine. Búsqueda de trabajos y resúmenes presentados en congresos de Medicina Interna, Cardiología y Cardiología Intervencionista (para conseguir datos preliminares de los 36

37 no publicados): American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), European Society of Cardiology (ESC), Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT), Cardiovascular Revascularization Therapies (CRT), Paris Course of Intervention (PCR), Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), Sociedad Latinoamericana de Cardiología Intervencionista (SOLACI), World Congress of Cardiology (WCC). Búsqueda en páginas web relevantes: Paginas web de casas fabricantes de stents: Cordis Corporation, Boston Scientific Corporation, Medtronic Inc., Abbott Laboratories. Búsqueda manual en la bibliografía de los artículos encontrados. En los anexos se muestra la estrategia de búsqueda. 37

38 4.4. Métodos de la revisión Selección de estudios. Dos revisores, en forma independiente, seleccionaron los experimentos clínicos aleatorizados que se incluyeron en la revisión. Primero revisaron los títulos y los resúmenes de las referencias identificadas. Después escogieron los artículos según los criterios de inclusión y exclusión. Finalmente evaluaron en detalle la calidad metodológica. Se hizo énfasis particular en el método de aleatorización, si se realizó enmascaramiento, si el análisis fue por intención de tratar, si se consignó el número de pacientes perdidos en el seguimiento o excluidos del estudio. Las discrepancias por diferencia en interpretación fueron resueltas por consenso Evaluación de calidad. Se evaluó la calidad de los estudios mediante el método propuesto por el Heart Collaborative Review Group (Heart CRG): 77 Proceso de aleatorización adecuado: A. Adecuada generación de secuencia (tal como números aleatorios generados por computador o tabla de números aleatorios, se considerara inadecuado la utilización de números de historia o fechas de nacimiento o días de la semana); 38

39 B. No se especificó alguno de los métodos de (A) pero se mencionó método de aleatorización; C. Otros métodos de asignación aparentemente no sesgados. Proceso de asignación oculto: A. Medidas adecuadas para ocultar la asignación. Se considerará adecuada la asignación cuando la aleatorización sea centralizada o se utilicen sistemas de computación u otros métodos donde la asignación no pueda predecirse. B. Experimentos con ocultamiento de la asignación no claro, en los que los autores no reportan el proceso ocultamiento de asignación C. Experimentos inadecuados en los que el método de asignación no fue enmascarado. Se incluyen aquellos que utilizaron: alternación de pacientes, números de historia clínica, días de la semana, etc. Sesgo de selección potencial después de la asignación: A. Estudios con análisis de intención de tratar y pocas exclusiones (con reporte adecuado de las mismas); B. Estudios con exclusiones reportadas menores del 10%. C. No se reportaron las exclusiones o son más del 10% o con exclusiones diferenciales amplias entre los grupos. Enmascaramiento adecuado: A. Doble (o triple) ciego; B. Ciego; 39

40 C. No enmascarado; D. No claro. Cuando no hubo acuerdo sobre la inclusión o la calidad de algún estudio, los revisores realizaron un acuerdo por consenso. Se utilizó la clasificación por categorías (sugerida por el Manual de revisores de la Colaboración Cochrane): 78 A. Bajo riesgo de sesgo: Poco probable que altere los resultados B. Moderado riesgo de sesgo: Dudas acerca de los resultados C. Alto riesgo de sesgo: Compromete seriamente la confianza en los resultados Se realizó una prueba piloto con una muestra de 5 artículos para asegurarse que los criterios descritos podían aplicarse consistentemente Extracción de los datos Los datos fueron extraídos utilizando el formato de recolección previamente probado en prueba piloto y fueron revisados por un segundo investigador. Las discrepancias en la extracción de los datos fueron resueltas por consenso verificando la fuente original. Se consignó información acerca de: diseño del estudio, las características demográficas de los pacientes incluidos y los desenlaces definidos previamente. 40

41 Síntesis de los datos Para variables dicotómicas (como los desenlaces clínicos: mortalidad general, mortalidad cardiovascular, infarto miocárdico, revascularización del vaso/lesión tratado(a), trombosis del stent, desenlace combinado de eventos cardiovasculares adversos mayores), se obtuvieron el número de pacientes con el desenlace en cada grupo de comparación y el número total de enfermos en cada grupo (para calcular los ORs de cada desenlace en cada grupo de tratamiento: stent convencional vs stent liberador de fármaco) Evaluación de heterogeneidad Se evaluó heterogeneidad entre los estudios con los siguientes pasos: Se realizó gráfico de bosque y se examinó presencia o ausencia de sobreposición de los intervalos de confianza. La ausencia de sobreposición podría indicar heterogeneidad. Se realizó prueba de Chi-cuadrado para heterogeneidad (con p <0.1) Se realizó prueba estadística I 2 para describir la proporción de variabilidad debida a heterogeneidad. 41

42 Se realizó análisis de sensibilidad basado en la calidad metodológica de los estudios. Los datos fueron analizados usando un modelo de efectos fijos con cálculo del riesgo relativo indirecto (OR) e intervalos de confianza (IC) del 95%, mediante método de Mantel-Haenzel. Cuando se encontró heterogeneidad entre los experimentos, como fue el caso de las variables: revascularización del vaso tratado (RVT) y desenlace combinado de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), se utilizó un análisis con modelo de efectos aleatorios, con el método de DerSimonian y Laird. Cuando hubo información suficiente, se realizó análisis de los siguientes subgrupos (para responder los objetivos secundarios): Tipo de stent liberador (plataforma, fármaco, cubierta). Subgrupos de alto riesgo: Infarto agudo del miocardio, vasos de pequeño calibre, diabéticos, restenosis intrastent, lesiones largas (enfermedad aterosclerosa difusa), bifurcaciones, injertos safenos, restenosis, oclusiones totales crónicas, lesiones ostiales, enfermedad de arteria descendente anterior proximal, enfermedad del tronco principal izquierdo. Se realizó análisis de subgrupos únicamente cuando se consideró clínica y metodológicamente apropiado. Para el análisis de datos se utilizó el programa Review Manager 5 (RevMan) Versión (Java 6), Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration,

43 5. RESULTADOS Se siguieron las recomendaciones del protocolo del Quality of reporting of Metaanalyses group (QUORUM). 80 En la Figura No. 1 se describe el diagrama de flujo de la búsqueda y selección de los experimentos clínicos. Se revisaron los resúmenes de 142 trabajos, identificando los que cumpliesen con los criterios de inclusión y exclusión: experimentos clínicos aleatorizados controlados que comparasen el tratamiento entre stents convencionales y stents liberadores de fármacos. Se excluyeron: 34 estudios observacionales, 33 artículos de revisión o editoriales, 16 que compararon 2 o más stents farmacoactivos entre sí, 18 análisis combinados o metaanálisis, y 2 que tuvieron un seguimiento clínico inferior a 9 meses. Se identificaron un total de 39 experimentos clínicos aleatorizados controlados con pacientes apropiados para incluir en el meta-análisis que compararon el tratamiento mediante stents liberadores de fármacos con stents convencionales. De ellos 1858 han tenido seguimiento a 4 años y 7119 a 5 años, para un total de 8977 pacientes evaluados a largo plazo. El primer experimento clínico aleatorizado que se incluyó fue el RAVEL 81 publicado en 2002 y el último fue el HORIZONS-AMI publicado en Los siguientes desenlaces comparativos fueron expresados en OR con IC 95%: Mortalidad 43

44 Infarto agudo del miocardio (IAM) o reinfarto (en los pacientes de angioplastia primaria) Revascularización del vaso/lesión tratados (RVT) Desenlace compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) Trombosis del stent (TS) En la Tabla No. 1 se describen las características principales de los experimentos clínicos aleatorizados incluidos en el meta-análisis: año de la publicación inicial, diseño, criterios de inclusión, número total de pacientes y número de enfermos en cada grupo de intervención, desenlaces primario y secundarios, tiempos de seguimiento angiográfico y clínico En la Tabla No. 2 se reportan los desenlaces clínicos robustos que se evaluaron: mortalidad, infarto agudo del miocardio (o reinfarto en los estudios de angioplastia primaria), revascularización del vaso tratado, desenlace combinado de eventos adversos cardiovasculares mayores y trombosis del stent (en los que había información), y en la Tabla No. 3 se hace un resumen de los desenlaces principales con sus respectivos estimativos de riesgo con IC del 95% Al efectuar la evaluación de calidad la mayoría de los estudios incluidos se clasificaron en la categoría de bajo riesgo de sesgo, 7 en la de riesgo moderado y ninguno de ellos en alto riesgo de sesgo. (Tabla No. 4). Dicha evaluación demuestra que los estudios incluidos en el meta-análisis tiene en términos generales una buena calidad. 44

45 Al realizar el meta-análisis de la mortalidad asociada con stents liberadores de fármacos (SLF) vs. stents convencionales (SC) no se encontró diferencia significativa entre los 2 grupos: (OR 1.00; IC 95% ) como se aprecia en la Figura No. 2. Tampoco hubo diferencias entre ellos, en el riesgo de muerte en el seguimiento a largo plazo: Mortalidad a 4 años en 1858 pacientes (OR 0.83; IC 95% ) y Mortalidad a 5 años en 7119 pacientes (OR 0.95; IC 95% ). (Figura No. 3). El riesgo de desarrollar infarto agudo del miocardio (o reinfarto en los grupos de angioplastia primaria) fue similar en ambos grupos (OR 0.96; IC 95% ), manteniéndose igual en el seguimiento a largo plazo (OR 1.02; IC 95% ) (Figuras No. 4 y 5). La presentación del desenlace compuesto de eventos adversos cardiovasculares (MACE) fue mayor en el grupo de stents convencionales (OR 0.54; IC 95% ) debido a una mayor necesidad de revascularización del vaso tratado (RVT) (OR 0.40; IC 95% ) en el meta-análisis de todos los pacientes, manteniéndose significativa dicha diferencia en el seguimiento a largo plazo: MACE a largo plazo (OR 0.59; IC 95% ) y RVT a largo plazo (OR 0.47; IC 95% ) como puede observarse en las Figuras No. 6 a 9. En el presente meta-análisis no se documentó diferencia significativa en la frecuencia de trombosis del stent entre los grupos de SLF y SC en pacientes de 29 experimentos clínicos que midieron dicha variable. (OR 1.01; IC 95% ) (Figura No. 10). 45

46 Para responder los objetivos secundarios del presente trabajo se realizó meta-análisis de los siguientes subgrupos: Tipo de stent liberador Infarto agudo del miocardio Diabéticos Puentes safenos Oclusión total crónica Al comparar el tipo de stent liberador contra el stent convencional tampoco hubo diferencias significativas en los subgrupos según fármaco. Los riesgos relativos de la mortalidad fueron los siguientes: Sirolimus (OR 1.15; IC 95% ), Paclitaxel (OR 0.95; IC 95% ), Everolimus (OR 0.51; IC 95% ), Zotarolimus (OR 0.81; IC 95% ), Dexametasona (OR 1.07; IC 95% ), como se puede apreciar en la Figura No. 11. En la figura No. 12 observamos que los pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST que fueron llevados a angioplastia primaria con implante de stent no mostraron diferencias entre los dos grupos con relación a las variables: mortalidad (OR 0.84; IC 95% ) y reinfarto (OR 0.86; IC 95% ). Pero si hubo una reducción del 49%, estadísticamente significativa (p <0.0001), de necesidad de revascularización del vaso tratado en aquellos pacientes que recibieron stent liberador de fármaco (OR 0.51; IC 95% ). 46

47 En los pacientes diabéticos la necesidad de revascularización del vaso tratado es aún menor, obteniéndose un mayor beneficio en éste subgrupo de pacientes al ser intervenidos con stent liberador de fármaco (OR 0.14; IC 95% ), sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de infarto (OR 0.64; IC 95% ) o mortalidad (OR 1.12; IC 95% ) como observamos en la Figura No. 13. En el meta-análisis de enfermos con Puentes safenos (Figura No. 14), y con Oclusión total crónica (Figura No. 15), tampoco se demostró diferencia en el riesgo de muerte aunque el número de pacientes evaluados de estos subgrupos de riesgo fue pequeño (155 enfermos con intervención de puentes safenos de 2 experimentos clínicos y 352 pacientes con oclusión total crónica incluidos en 2 estudios). Al examinar los gráficos de bosque de los desenlaces: mortalidad total (Figura No. 2) y a largo plazo (Figura No. 3), infarto miocárdico (Figura No. 4) e infarto a largo plazo (Figura No. 5), y trombosis del stent (Figura No. 10) no se observa heterogeneidad. La heterogeneidad estadística que se observa en los desenlaces RVT y MACE (Figuras No. 6 a 9) puede ser explicada por las diferencias clínicas de los pacientes estudiados. Los subgrupos de pacientes con infarto agudo del miocardio, o intervención en puentes safenos, o diabéticos, tienen un riesgo mayor de presentar estos desenlaces. Sin embargo en los gráficos de bosque de ambos desenlaces existe sobreposición de los intervalos de confianza y es consistente el efecto a favor de los SLF. Por otro lado la 47