Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Esteroídica Tóxico cardíaco Insuficiencia cardiaca Whiter Whit i 1785 ng, onges i tiva DISTRIBUCIÓN R t es i r ng

Transcripción

1 Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Esteroídica Tóxico cardíaco Whitering, i 1785 Insuficiencia cardiaca Congestiva DISTRIBUCIÓN Restringido id Apocynaceae(Strophantus Strophantus) ) Scrophulariaceae (Digitalis) Liliaceae (Urginea) (1%) hojas, semillas, bulbo o en látex G. Bufo (sapos) y lepidópteros p (orugas)

2 Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Estructura Química (Genina + azúcar) Esqueleto tetracíclico de los esteroides Derivado del pregnano 22 grupos H (3,14) ambos en β Lactona insaturada en pos. 17 Según anillo lactónico de 5 ó 6 miembros: Cardenólidos (+ abundantes) esteroides de 23C en pos. 17β, γ- lactona α-β insaturada pentagonal Bufadienólidos esteroides de 24C, 17β δ-lactona hexagonal do- blemente insaturada

3 Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Cardenólidos Digitalis (D. Purpurea, D.lanata) y Strophantus s. gratus (ouabaína) ( Bufadienólidos Urginea (escilarenina) rigen Biogenético Las geninas son metabolitos tos mixtos Vía ácido mevalónico y Acetil CoA ó Malonil CoA Cardenólidos y Bufadienólidos se forman por condensación del esteroide C21 con una unidad de 2C (Cardenólidos), y con una unidad de 3C (Bufadienólidos) Ac. Mevalónico escualeno cicloartano colesterol Pregnano + Acetil CoA Cardenólidos + malonil CoA Bufadienólidos

4 Heterósidos Cardiotónicos AZUCARES Se han aislado hasta 20 azúcares distintos. La mayoría son específicos de estas moléculas y constan de glucosa + desoxiazúcares: 6 desoxiazúcares: ramnosa, fucosa, digitalosa 2,6 didesoxiazúcares: digitoxosa y cimarosa Unión a genina a través de hidroxilo en pos 3 β y puede constar de hasta 4 moléculas de azúcar.

5 ESTRUCTURA QUÍMICA: AZÚCARES 6-desoxiazúcares H H H β-d-glucosad CH 2 H H H H H CH 3 H H CH 3 H H CH 3 H H 3 C H H ramnosa fucosa digitalosa 26-didesoxiazúcares 2,6-didesoxiazúcares H H CH 3 H CH 3 H H H CH 3 azúcares azúcares digitoxosa H H cimarosa

6 Tema 12 Heterósidos Heterósidos Cardiotónicos Heterósidos Primarios (Planta fresca) + glucosa terminal Heterósidos Secundarios (planta seca) β-glucosidasas hidrólisis PRCESS BITECNLÓGICS

7 Glucósidos cardiotónicos Resto azúcar Digoxina Aglucon: Ciclopentanoperhidrofenantreno funcionalizado Digitoxina Digitoxigenina

8 Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Relación Estructura Química- Actividad Farmacológica Presencia del anillo lactónico insaturado en 17B en el núcleo ester. rientación ió relativa de los anillos A/B, B/C y C/D en cis-trans-cis i C/D obligatoriamente en cis 2 grupos H en B en posición 3 y 14 Compuestos + ó solubles en agua Solubles en alcohol e insolubles en benceno y éter de petróleo (En medio alcalino se produce la apertura del anillo lactónico)

9 Heterósidos Cardiotónicos: Estructura química - Actividad farmacológica sug- 3 A H H B 5 R 3 R 1 12 C H D H R R 2 Núcleo esteroide AB unión-cis CD unión-cis C 14 = -H C 3 = -H Cardenólidos 17 C 17 = anillo lactona que clasifica en 2 grupos Bufanólidos 17

10 Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Ensayos de Caracterización a) Reacciones de Coloración: Reacciones específicas de azúcares Reacciones específicas de Geninas B) Reacciones de Fluorescencia al UV C) Técnicas Cromatográficas: Identificación: CCF HPLC Técnicas espectroscópicas p (RMN, UV, IR) Valoración Técnicas espectroscópicas (HPLC) RIA

11 CARACTERIZACIÓN Reacciones de Reacciones de coloración fluorescencia n PESEZ RAYMND-MARTHUDMARTHUD KEDDE BALJET LEGAL n TATTJE n SVENDSEN-JENSEN n FAUCNNET H n LIEBERMANN (azúcares) n n MLISH n KELLER-KILLIAN n XANTIDRL

12 CARACTERIZACIÓN Reacciones de coloración Genina: anillo γ-lactona m-dinitrobenceno RAYMND-MARTHUD Ac. 3,5-dinitrobenzoico KEDDE Ac. pícrico BALJET Sol. alcalina de cardiotónicos Nitroprusiato sódico LEGAL

13 Identificación y Valoración de los HC IDENTIFICACIÓN CCF Revelador: Reactivo de Kedde. (deteccion de la gamma-lactona) cardenólidos Detección fluorescente con el de Fauconnet HPLC: los + polares aparecen a < tiempo de retención Técnicas espectroscópicas (RMN,UV (cromóforo de la lactona),ir (H azúcar carbonilo lactona), E masas) VALRACIÓN A) Valoración de hetérosidos totales Técnicas espectroscopicas (Farmacopea hoja de Digital), basado en la reacción de Kedde de la genina B) Principios activos (digoxina-digitoxina) HPLC RIA (gran utilidad) Farmacopea: Reacción de Baljet (espectrofométrica)

14 CARACTERIZACIÓN Reacciones de fluorescencia PESEZ Fluorescencia Heterósidos C16-H intensa Ac fosfórico azul-verdosa SVENDSEN-JENSEN Heterósidos C16-H Ác. tricloroacético Fluorescencia azul intensa Cloramina o hipoclorito sódico Ac. tricloroacético FAUCNNET Heterósidos 100 ºC R.F. Española Fluorescencia azul intensa TATTJE Heterósidos FeCl 3 3/ /100 ºC Ac. Sulfúrico/fosfórico Fluorescencia roja estable

15 Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Acciones Farmacológicas Es compleja Célula muscular cardíaca modifican la contractilidad cardíaca Son inhibidores de la ATPasa Na-K dependientes Genina ** RESULTADS Porción azucarada polaridad Modifica intensidad y duración del efecto contractilidad cardíaca(+(aumento de [Ca+2] a nivel de proteinas contráctiles)= Efecto INÓTRP + (este aumento es responsable de los signos cardíacos en la Intoxicación Digitálica. frecuencia sinusal= Cronótopo negativo (Sistema Nervioso autónomo) vel. De conducción del impulso cardíaco= Efecto Dromótropo negativo( tono vagal y reducción del tono simpático)

16 Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Acciones Farmacológicas Estrecho margen terapéutico Dosis Tóxicas Intoxicación digitálica Automatismo cardíaco Bloqueo conducción aurículo-ventricular tono t simpático extrasístoles ventriculares taquicardia fibrilación ventricular Causa de Intoxicación Administración conjunta de digitálicos y diuréticos eliminación renal de K+ Digoxina i y metildigoxina i Insuficiencia cardíaca y arritmias