EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HPV

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1 40 EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HPV Silvio Tatti VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (PAPILOMAVIRUS) El virus del papiloma humano (HPV) pertenece a la familia Papovaviridae. Es un virus pequeño con un genoma circular DNA de doble cadena que contiene alrededor de pares de bases. Presenta una cápside proteica icosaédrica que la protege y tres regiones génicas (fig. 40-1): 1. La región codificante tardía (late region L ) involucrada en la expresión de proteínas de la cápside que se requieren para el ensamblaje viral; se divide en L1 y L2. 2. La región temprana (early region E ) que codifica proteínas que juegan un rol importante para la replicación y transformación (oncogenicidad); E6 y E7 son las más importantes. 3. La región reguladora no codificante (upstream regulatory region URR, o también conocida como long control region, LCR ) que regula la transcripción de las proteínas tempranas. Existen más de cien tipos virales de HPV identificados y clasificados según su secuencia de DNA. Estos pueden presentar similitudes en su genoma. En la figura 40-2 podemos apreciar un esquema del árbol filogenético de los papilomavirus. Como vemos, es una gran familia; de ellos aproximadamente 30 o 40 afectan los tejidos anogenitales de hombres y mujeres. 1 Presentan predilección por las superficies epiteliales cutáneas y mucosas del cuello uterino, vagina, vulva, pene y regiones perianal e intraanal, y pueden afectar a estos tejidos. Se dividen en dos grandes grupos: a)bajo riesgo oncogénico, relacionados con mayor frecuencia con la producción de verrugas genitales externas y lesiones intraepiteliales de bajo grado. Los más comunes son: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y 89. Los tipos 6 y 11 son responsables de la producción del 90% de las verrugas genitales. b)alto riesgo oncogénico, en relación con la génesis de carcinomas. Los más comunes son: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59. Los tipos 16 y 18 son responsables de alrededor del 70% de los carcinomas cervicales en el mundo. 2 L2 L E E LCR HPV E4 E2 E7 Fig Esquema de la estructura del genoma del HPV. E1

2 264 SECCIÓN IX PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS LESIONES DE LA VULVA, LA VAGINA Y LA REGIÓN ANAL PAPILOMAVIRUS ALFA Verrugas anogenitales RhPV1 44 PCPV a Verrugas en manos y pies Tipos oncogénicos de HPV OTROS GÉNEROS DE PAPILOMAVIRUS DPV EEPV BPV2 BPV1 CRPV 41 COPV 63 1a BPV4 MnPV Verrugas en manos y pies PAPILOMAVIRUS BETA Y GAMMA Fig Árbol filogenético de los subtipos de papilomavirus (de Villiers EM. Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324:17-27). El HPV penetra en el epitelio a través de microfisuras hasta alcanzar las células del estrato basal; allí utiliza las enzimas celulares para la replicación de su DNA. A medida que ocurre la maduración y diferenciación celular, si la infección es producida por un tipo de bajo riesgo, este permanece en estado episomal. Si se trata de un tipo de riesgo, este tiene la capacidad de integrarse al genoma de la célula infectada, con lo que comienzan así los mecanismos de oncogénesis viral, descritos en el capítulo de oncogénesis viral (fig. 40-3). Cuello sano Partículas virales infectantes Nuevas partículas virales infectantes Episoma L-SIL: Condiloma viral/ CIN* 1(displasia leve) Aclaramiento perinuclear (coilocitosis) H-SIL: CIN 2 (displasia moderada) CIN 3(displasia grave) Cáncer cervical DNA viral integrado Fig Mecanismo de primoinfección del HPV en las mucosas del tracto genital inferior. CIN*, neoplasia intraepitelial cervical. (Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349: ).

3 DISTRIBUCIÓN MUNDIAL El tipo más común de HPV observado en los cánceres del mundo es el 16, seguido por el 18. Ambos son responsables de aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo. Luego le siguen en orden de frecuencia los tipos 45 y 31 (cada uno es el responsable de alrededor del 5% de los casos de cánceres cervicales en el mundo) (cuadro 40-1 y fig. 40-4). 3 Las neoplasias relacionadas con el HPV representan el 5,2% de los cánceres globales, pero se espera que en los próximos 20 años se reduzca su incidencia con la introducción de las vacunas contra el HPV en el mundo. 4 El cáncer de cuello uterino es la segunda neoplasia en frecuencia en la mujer a nivel mundial, con un número estimado de casos y muertes por año. En los países menos desarrollados llega a ocupar el primer lugar en orden de incidencia (fig. 40-5). 5 En el 99,7% de los carcinomas cervicales invasores en el mundo se ha detectado DNA CAPÍTULO 40 EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HPV 265 de HPV y 90% de los CIN-3 (CIN, neoplasia cervical intraepitelial) y adenocarcinomas in situ (AIS) contienen HPV de alto riesgo oncogénico. 6 Pero el HPV no solo es responsable de la génesis del cáncer cervical, también se halló DNA de HPV de alto riesgo oncogénico en carcinomas anales, vulvares, vaginales, de pene, y cabeza y cuello. La papilomatosis laríngea recurrente es producida por los tipos virales 6 y 11, al igual que las verrugas genitales. El HPV es la etiología del 90% de los cánceres anales, 40% de los vulvares, vaginales y de pene, y más del 30% de los de orofaringe y de la cavidad oral. 7 El HPV 16 es el tipo oncogénico dominante en todos ellos, seguido del HPV 18. En estos órganos producen lesiones intraepiteliales precancerosas que, de no ser detectadas y tratadas de manera temprana, tienen posibilidades de avanzar al cáncer cervical (cuadro 40-2). V IV III II I 14,6 Tipo de HPV VI 69, Norteamérica/ Europa 17 25,7 52, VII 67,6 Sur de Asia Norte de África Otros VIII América Central/ América del Sur Fig Prevalencia de los tipos de HPV en el mundo.* Un análisis conjunto y un estudio multicéntrico de casos y controles (N = 3607). Basado en Muñoz N, Bosch FX Castellsaqué X, y cols. Int J Cancer 2004; 111: IX

4 266 SECCIÓN IX PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS LESIONES DE LA VULVA, LA VAGINA Y LA REGIÓN ANAL CUADRO LOS 8 TIPOS MÁS COMUNES DE HPV EN EL CÁNCER DE CUELLO UTERINO EN EL MUNDO N = 3,085 IARC DATA-1 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 N = 14,500 META-ANALYSIS-2 HPV 16 HPV 18 HPV 33 HPV 45 HPV 31 HPV 58 HPV 52 HPV 35 N = 8,785 HPV TT-3 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 35 HPV 58 Los 8 tipos más comunes en el mundo son también los 5 a 6 tipos más comunes en cada región. Fuente: Muñoz N, et al. Int J Cancer 2004;111: Smith H, et al. In press. 3. Preliminary data from de Sanjose, Bosch and Muñoz. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO EN AMÉRICA Y EN LA ARGENTINA Durante los últimos 40 años, la mortalidad por cáncer de cuello uterino y las tasas de incidencia en América Latina y el Caribe no han descendido de manera tan significativa como en América del Norte. En los países de América se pronosticaron casos y defunciones por cáncer de cuello uterino, de los cuales 83,9 y 81,2% corresponderían a América Latina y el Caribe, respectivamente. 8 Según datos publicados (Globocan 2002), se estima que en el año 2020 habrá un incremento del número de casos en un 61% con respecto al año 2002 para América del Sur (cuadro 40-3). En la actualidad, el cáncer de cuello uterino sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en las mujeres a nivel mundial, aunque es la neoplasia con el mayor potencial demostrado de prevención secundaria. Esta enfermedad es totalmente prevenible y curable, a bajo costo y con un bajo riesgo, cuando se cuenta con métodos para tamizaje en mujeres asintomáticas, junto con un diagnóstico, tratamiento y seguimiento apropiados. No obstante, los programas de prevención en América Latina y el Caribe han tenido poco o ningún éxito. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Instituto Catalán de Oncología (ICO) presentaron las últimas estadísticas con respecto al HPV y sus efectos sobre el tracto genital inferior del año En nuestro país existe una población de mujeres mayores de 15 años de 14,74 millones, quienes están en riesgo de contraer una infección por el HPV con las implicancias que esto trae en la salud (fig. 40-6). Orden de incidencia de cáncer cervical* 1 o 2 o o 3 o 4 o o 5 o 6 o o más Sin datos disponibles Fig Incidencia del cáncer de cuello en el mundo según otros cánceres.

5 CAPÍTULO 40 EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HPV 267 I CUADRO VINCULACIÓN DEL HPV CON DISTINTOS CÁNCERES. COMPARACIÓN DE DATOS DE LOS PAÍSES DESARROLLADOS Y EN VÍAS DE DESARROLLO Países desarrollados Países en vías de desarrollo Sitio del cáncer % atribuido al HPV Nº total de cánceres Atribuidos al HPV Nº total de cánceres Atribuidos al HPV II Cuello uterino Pene Vulva, vagina Ano 90 14, III Boca >= Orofaringe >= Total IV En la Argentina, el cáncer de cuello uterino es el tercer cáncer en frecuencia en la mujer, y el segundo más usual en las mujeres entre 15 y 44 años (fig. 40-7). Los últimos registros del año 2010 revelan que en nuestro país se producen casos de cáncer de cuello uterino por año con mayor número de casos en el grupo etario de 15 a 44 años, y muertes debido a esta patología (fig. 40-8). La tasa de mortalidad se ha incrementado con los años, lo cual si se proyecta a lo CUADRO NÚMERO PREVISTO DE CASOS DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO PARA 2020 Datos totales del mundo Datos totales de América Centroamérica Sudamérica Norteamérica (% de cambio) (42%) (41%) (74%) (55%) (23%) 2020 (% carga) 100% 24% 61% 15% largo del tiempo se puede observar un incremento del 25% de muertes al año 2025 (fig. 40-9). En nuestro país se puede ver una distribución asimétrica en las diferentes provincias: Formosa, Misiones y Salta presentan mayor tasa de mortalidad (en las cuales los indicadores socioeconómicos y culturales son menores), mientras que la menor tasa de mortalidad se observa en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, (fig y cuadro 40-4). Las muertes por cáncer de cuello uterino representan un gran número de años de vida potencial perdidos. En 1995 murieron mujeres entre los 35 y 64 años de edad en 16 países de América Latina, lo cual ocasionó la pérdida de años de vida potencial, si se supone una esperanza de vida al nacer de 75,8 años. Con base en los datos más recientes proporcionados a la Organización Mundial de la Salud (OMS), entre 1996 y 2001, mujeres de 13 países latinoamericanos murieron de cáncer de cuello uterino. De ellas, tenían entre 25 y 64 años de edad, y su muerte prematura ocasionó más de 1,56 millones de años de vida potencial perdidos. 8 La carga de la enfermedad y su impacto social es prevenible mediante la implementación de un programa organizado de tamizaje y tratamiento. VIII VII VI V Islas del Caribe (36%) 7% Según datos obtenidos por una encuesta nacional de factores de riesgo realizada en la Argentina en el año IX

6 268 SECCIÓN IX PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS LESIONES DE LA VULVA, LA VAGINA Y LA REGIÓN ANAL Varones Mujeres menos de Fig Distribución por edad en la República Argentina. Población de la Argentina por sexo y grupo etario; datos: año Fuente: World population prospects: the 2008 revision. New York. Population Division, Department of Economic and Social Altairs, United Nations Secretariat, , el porcentaje de mujeres de más de 18 años que se hicieron un Papanicolaou en los últimos 2 años en regiones y provincias seleccionadas, ha sido el siguiente: Total del país: 53%, Ciudad Autónoma de Buenos Aires: 69%, Patagonia: 57%, Gran Buenos Aires: 57%, Región Pampeana: 52%, Cuyo: 45%, Noreste: 39%, Noroeste: 37%. 9 Epidemiología de otros cánceres genitales relacionados con el HPV en la Argentina 1. Cáncer anal: la incidencia del cáncer anal se ha incrementado en las últimas décadas. Su incidencia aumentó aún más en la población de hombres que tienen relaciones con hombres (MSM, por sus siglas en Mama Colon y recto Cuello uterino Pulmón Ovario Páncreas Endometrio Gástrico Leucemia Tiroides Linfoma no Hodgkin Vesícula biliar Riñón Esófago Hígado Encéfalo, sistema nervioso Melanoma cutáneo Vejiga Labios, cavidad bucal Mieloma múltiple Laringe Linfoma de Hodgkin Rinofaringe y orofaringe Nasofaringe 14,0 10,6 10,5 7,1 6,1 6,1 5,7 5,7 4,8 4,7 4,1 4,0 3,1 3,0 2,8 2,2 1,8 1,0 0,8 0,3 0,2 19,7 25,8 92, Tasa de incidencia anual (bruta) por Argentina: mujeres (cualquier edad) Fig Incidencia de los diferentes cánceres en la mujer en la Argentina. Fuente: IARC, Globocan For specific estimation mathodolog reter to

7 CAPÍTULO 40 EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HPV 269 I CUADRO INDICADORES SOCIOECONÓMICOS Y CULTURALES EN LA REPÚBLICA ARGENTINA (2003) JURISDICCIÓN TOTAL PAIS 0,826 17,7 77,0 42,5 Ciudad de Buenos Aires 0,892 7,8 0,5 0,4 0,5 99,9 96,6 II BUENOS AIRES 0,820 15,8 1,6 1,6 1,6 67,6 38,7 CATAMARCA 0,799 21,5 2,9 3,0 2,8 90,9 29,7 CÓRDOBA 0,831 13,0 2,1 2,3 1,9 86,3 25,7 CORRIENTES 0,772 28,5 6,5 6,8 6,1 81,0 42,4 CHACO 0,755 33,0 8,0 7,7 8,3 61,6 18,6 III CHUBUT 0,819 15,5 3,1 2,9 3, ,9 ENTRE RÍOS 0,801 17,6 3,1 3,5 2,7 86, FORMOSA 0,764 33,6 6,0 5,3 6,7 64,7 21,7 JUJUY 0,772 28,8 4,7 2,8 6,6 9 48,0 LA PAMPA 0,821 10,3 2,7 3,0 2,4 84,3 45,7 IV LA RIOJA 0,804 20,4 2,5 2,8 2,2 91,2 39,2 MENDOZA 0,820 15,4 3,2 3,3 3,2 86,5 54,6 MISIONES 0,772 27,1 6,2 5,9 6,4 57,2 11,3 NEUQUÉN 0,817 17,0 3,4 3,3 3,5 92,1 64,5 RÍO NEGRO 0,810 17,9 3,8 3,7 3,8 89,3 51,0 V SALTA 0,792 31,6 4,7 3,8 5,5 89,9 51,1 SAN JUAN 0,798 17,4 3,0 3,3 90,1 18,3 SAN LUIS 0,801 15,6 2,9 3,4 2,5 90,4 44,4 SANTA CRUZ 0,843 10,4 1,4 1, ,0 73,1 SANTA FE 0, ,5 2,4 79,9 38,8 VI SANTIAGO DEL ESTERO 0,774 31,3 6,0 6,3 5,8 64,7 13,9 TIERRA DEL FUEGO 0,854 14,1 0,7 0,6 0,8 97,3 91,2 TUCUMÁN 0,790 23,9 3,6 4,0 3,2 84,4 36,7 1. Índice de Desarrollo Humano (IDH) 1996, Programa Argentino de Desarrollo Humano (1999). 2. Porcentaje de población con NBI (2001), INDEC 2003, Argentina. 3. Porcentaje de población de 10 y más años en condición de analfabetismo, ambos sexos (2001) Elaboración propia sobre la base del Censo Nacional de Población y Vivienda, INDEC, Argentina. 4. Porcentaje de población de 10 y más años en condición de analfabetismo, varones (2001) Elaboración propia sobre la base del Censo Nacional de Población y Vivienda, INDEC, Argentina. 5. Porcentaje de población de 10 y más años en condición de analfabetismo, mujeres (2001) Elaboración propia sobre la base del Censo Nacional de Población y Vivienda, INDEC, Argentina. 6. Porcentaje de población total con agua corriente (2001), INDEC 2003, Argentina. 7. Porcentaje de población total con desagües cloacales (2001), INDEC 2003, Argentina. VII inglés), HIV positivos, mujeres HIV positivas. El riesgo relativo (RR) es de 6,8, comparado con la población general. A partir del año 1996 se introdujo la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART); sin embargo, no se redujo la incidencia del cáncer anal. Es posible que el aumento de la expectativa de vida aumente la incidencia del cáncer anal. La incidencia de cáncer escamoso de ano se duplicó tras la introducción de HAART. La edad media de presentación es de alrededor de 63 años, tanto en hombres como en mujeres, y su aparición en edades de 15 años o más tempranas se da en la población HIV+, 10 predominando el HPV 16, seguido por el Según informes de la OMS, la incidencia en la Argentina es 0,3 cada hombres y VIII IX

8 270 SECCIÓN IX PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS LESIONES DE LA VULVA, LA VAGINA Y LA REGIÓN ANAL América del Sur Argentina Número anual de nuevos casos de cáncer cervical años años 55-64años 65+ años Grupo etario Fig Número anual por grupo etario de nuevos casos de cáncer de cuello uterino en Sudamérica en general y en la República Argentina. Fuente: IARC, Globocan Age-specific data from GLOBOCAN 2008 were obtained from IARC, personal communication. For specific estimation methodology reter to de 1,4 cada mujeres en el período El tipo más común es el pavimentoso, seguido por el adenocarcinoma Cáncer de vulva: los tumores de la vulva son poco frecuentes y representan aproximadamente el 4% de los tumores malignos ginecológicos y menos del 1% de todos los tumores que afectan a las mujeres. Debido a que la vulva está revestida por epitelio escamoso, alrededor del 80 al 90% de los tumores malignos de vulva son de estirpe escamosa. En alrededor del 40 al 50% de los casos se asocian con la infección por HPV. Es una patología de la mujer añosa: su incidencia aumenta a partir de los 65 años de edad. Según informes de la OMS, en la Argentina, la incidencia es de 0,8 cada mujeres por año en el período Cáncer de vagina: también es una patología de la mujer mayor. Representa el 2% de los cánceres ginecológicos. Los tipos predominantes de HPV son el 16 y el 18. Suele ocurrir en pacientes histerctomizadas por patología relacionada al HPV. Según informes de la OMS, en la Argentina en el período ha sido de 1,2 cada mujeres por año. 13 Número anual de muertes por cáncer cervical Grupo etario 0-64 años 65+ años Fig Proyección de casos de muertes por año en la República Argentina. La proyección estimada para el año 2025 se basa en pronósticos de la población actual y en el supuesto de que la tasa de incidencia de cáncer de cuello uterino actual se mantiene sin cambios en el tiempo. Fuente: IARC, Globocan Año % +25% 2025

9 CAPÍTULO 40 EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HPV 271 I Tasas mujeres 20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 3,65 4. Cáncer de pene: la incidencia en la Argentina, según informes de la OMS en el período ha sido de 1,5 cada hombres por año. Corresponde a menos del 0,5% de los cánceres en hombres. 13 CONCLUSIONES 5,89 7,43 CABA La Pampa Córdoba T. del Fuego Mendoza Santa Fe Buenos Aires País Entre Ríos El cáncer de cuello uterino sigue siendo un desafío para la ciencia médica moderna y para los organismos de salud. Es el cáncer más curable, más fácil de diagnosticar, el más prevenible de todos los cánceres y es el principal problema de salud pública en las mujeres en actividad sexual de los países subdesarrollados por no tener o tener en forma deficiente programas de detección temprana. Esto le otorga una importancia médica, socioeconómica y humana. En el mundo, la primera causa de muerte por cáncer en la mujer es por cáncer de cuello uterino; el 85% de estas muertes se producen en las naciones subdesarrolladas. Desde hace cerca de 160 años se comprobó que la aparición del carcinoma del cuello uterino está relacionada con la actividad sexual; este hecho fue comprobado inicialmente por Rigoni Stern en 1848, al no detectarlo entre las religiosas (que nunca tuvieron relaciones sexuales). El HPV, asociado a ciertos cofactores, ha sido hallado como responsable de este desde los descubrimientos de zur Hausen, casi 100 años después de las primeras observaciones en religiosas. En la Argentina vemos que compartimos los mismos tipos de HPV que la población mundial como responsables del cáncer de cuello de útero, predominando los tipos 16 y 18 en más del 70% de los casos. Las provincias más pobres son aquellas que tienen un mayor índice de incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino. REFERENCIAS 1,21 Chubut Catamarca Neuquén Tucumán San Luis Río Negro San Juan Sgo. del Estero La Rioja Santa Cruz Jujuy Chaco 15,65 Corrientes Salta Misiones Formosa Fig Tasa de mortalidad por carcinoma de cuello uterino en la República Argentina. Fuente: Abriata, MG sobre la base de datos de mortalidad de la DEIS, SIVER-INC, Ministerio de Salud de la Nación, República Argentina. 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 1. De Villiers EM. Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324: Stanley M. Immunobiology of HPV and HPV vaccines. Gynecol Oncol 2008; 109(2):S Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. A pooled analysis and multicenter case control study. Int J Cancer 2004; 111: Globocan IARC 5. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Argentina. Summary Report 2010 www. who. int/ hpvcentre. 6. Smith JS et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: A meta-analysis update Int J Cancer 2007; 121: Parkin DM, Bray F. Chapter 2: the burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24:(Suppl. 3):S11-S Acceso Acceso Palefsky JM, Holly E A, et al. High incidence of anal highgrade squamous intra-epithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. AIDS 1998; 12: Franseschi S, De Vuyst H. Human papillomavirus vaccines and anal carcinoma. Current Opinion in HIV and AIDS 2009; 4: Bosch FX. HPV and cervical cancer: screening or vaccination? British Journal of Cancer 2008; 98: country_pdf/arg.pdf Acceso ,0 6,0 4,0 2,0 0,0 Tasas mujeres IX VIII VII VI V IV III II