Hiponatremia severa en un paciente esquizofrénico

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1 Clinical Chemistry 59: (2013) Estudios de caso clínicos Hiponatremia severa en un paciente esquizofrénico Gifford Lum 1* DESCRIPCIÓN DEL CASO Un hombre blanco de 63 años de edad con antecedentes de esquizofrenia, drogadicción y alcoholismo fue revisado por su médico de atención primaria durante una visita de rutina, en la cual se encontró que presentaba una concentración de sodio en suero de 113 mmol/l. Se contactó al paciente por teléfono y se le recomendó volver a la atención de urgencias leves para una evaluación, pero este no respondió hasta 7 días más tarde, momento en el cual la concentración de sodio en suero era de 106 mmol/l. El paciente informó que se sentía bien el día anterior, pero empezó a sentirse muy letárgico por la mañana y tenía problemas para mantener los ojos abiertos. Se lo observaba somnoliento y confundido. La Tabla 1 resume los datos de laboratorio del paciente al momento del ingreso. SEGUIMIENTO DEL PACIENTE El paciente admitió haber bebido de media a una botella de cerveza el día del ingreso al hospital, solo cerveza y no más de dos botellas. Sin embargo, más tarde admitió un mayor consumo de cerveza de hasta 12 botellas al día. No recordaba si había desayunado en la mañana del ingreso y sus antecedentes nutricionales eran contradictorios. Su hiponatremia severa y los antecedentes de consumo excesivo de cerveza, una fuente deficiente de sodio y proteínas, junto con la ingesta de alimentos deficiente eran compatibles con el diagnóstico de potomanía de cerveza. El paciente fue tratado con 500 ml de solución salina normal (300 mosm/l). El valor de sodio sérico del paciente aumentó a 116 mmol/l, pero luego se incrementó rápidamente a 126 mmol/l durante un período de 12 horas. La hipercorrección rápida de sodio (10 mmol/l en las primeras 12 horas) aumentó el riesgo de desmielinización osmótica, puesto que se han observado complicaciones si el cambio de sodio sérico es 0.55 mmol l -1 h -1 ( 10 mmol/l en 24 horas y 18 mmol/l en 48 horas). El objetivo del tratamiento de la hiponatremia debe ser un 1 Sistema de Salud de Atención de Veteranos de Boston (VA), Boston. * Dirigir correspondencia a este autor a: VA Boston Healthcare System, 1400 VFW Pkwy., Boston, MA Fax ; correo electrónico: gifford.lum@va.gov. Recibido para su publicación el 17 de agosto de Aceptado para su publicación el 31 de octubre de DOI: /clinchem PREGUNTAS PARA CONSIDERAR 1. Cuáles son las causas de la hiponatremia severa? 2. Qué cantidad de agua se debe consumir para que ocurra una hiponatremia en un paciente con una dieta normal? 3. En la corrección de la hiponatremia severa, por qué debe controlarse de cerca el sodio sérico? aumento de sodio de 10 mmol/l en las primeras 24 horas o 18 mmol/l en las primeras 48 horas. Se le administró al paciente dextrosa (50 g/l) y desmopresina y se midió la concentración de sodio sérico cada 2 horas para ajustar la tasa de infusión de dextrosa de 50-g/l y corregir la tasa de cambio en la concentración de sodio. Los valores de sodio sérico del paciente se estabilizaron en 126 mmol/l. Se aconsejó al paciente sobre el consumo excesivo de cerveza y la ingesta adecuada de alimentos para evitar episodios recurrentes de hiponatremia. ANÁLISIS En la gran mayoría de los casos, la hiponatremia refleja un exceso de agua en relación con las reservas de sodio, lo que conduce a la dilución del sodio total del cuerpo (1 ). La disminución en las concentraciones de sodio sérico crean un gradiente osmótico entre el líquido extra e intercelular de las células cerebrales y causa el traslado del agua a las células, lo que aumenta el volumen intracelular, provoca edema tisular y causa síntomas neurológicos (1 ). La hiponatremia crónica se produce cuando el sodio sérico disminuye durante un período de 48 horas. En esta situación, el cerebro puede compensar la disminución en la concentración de sodio mediante el ajuste de los solutos orgánicos del cerebro para promover una pérdida de agua y reducir el edema cerebral (1, 2 ). El tratamiento intensivo de la hiponatremia crónica puede estar asociado con un mayor riesgo de desmielinización osmótica, que parece estar causado por la reducción del cerebro, que conduce a la desmielinización de las neuronas pontina y extrapontina. Esto causa disfunción neurológica, parálisis, coma, convulsiones y, en casos graves, la muerte (2 ). La hiponatremia severa, definida como un valor de sodio sérico 120 mmol/l, se encuentra con poca fre- 887

2 Tabla 1. Resultados de laboratorio del paciente al momento del ingreso. Prueba Resultado Intervalo de referencia Sodio, mmol/l Potasio, mmol/l Cloruro, mmol/l CO 2, mmol/l Glucosa, mg/dl (mmol/l) 193 (10.7) ( ) Nitrógeno ureico, mg/dl (mmol/l) 9 (3.2) 7 25 ( ) Creatinina, mg/dl ( mol/l) 0.8 (70.7) ( ) Albúmina (total), g/l Proteína (total), g/l *ALT U/L a *AST, U/L Bilirrubina (total), mg/dl ( mol/l) 0.3 (5.1) ( ) Fosfatasa alcalina, U/L Osmolalidad (suero), mosm/kg H 2 O Osmolalidad (orina), mosm/kg H 2 O Sodio (orina), mmol/l 20 Potasio (orina), mmol/l 21 Cloruro (orina), mmol/l 42 * ALT, alanina aminotransferasa; AST, asparto aminotransferasa. cuencia y en la revisión de 25,671 solicitudes de análisis de sodio en este centro médico durante un período de 3 meses se encontraron 73 valores de sodio 120 mmol/l (0.28%) en 12 pacientes. Debido a la elevada morbilidad y mortalidad asociadas a la hiponatremia severa, es muy importante determinar su causa. Las causas de hiponatremia incluyen la pérdida extrarrenal de sodio por diarrea, vómitos, pancreatitis, pérdida renal inducida por diuréticos, la enfermedad de Addison, la pérdida de sal por nefropatía, el aumento en el volumen de líquido extracelular en la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis, el síndrome nefrótico, la insuficiencia renal crónica o aguda, el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH), 2 el hipotiroidismo y el exceso en el consumo de agua, una causa relativamente poco común(1 ). La hiponatremia puede clasificarse sobre la base de cualquier estado de volumen (hipovolémico, euvolémico o hipervolémico) o concentración de vasopresina [hormona antidiurética (ADH), apropiadamente aumentada o suprimida]. La hipófisis posterior 2 Abreviaturas no estándar: SIADH, Síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética; ADH, Hormona antidiurética. libera la ADH y esta última controla la osmolalidad en suero, que causa la inserción de canales de agua en el riñón y; por lo tanto, la reabsorción de agua. Al equilibrar la ingesta y la excreción de sodio con aquellas del agua, la secreción de ADH puede controlar directamente el volumen de los líquidos corporales mediante la cantidad de agua excretada en la orina. Los riñones pueden conservar el agua mediante la producción de orina que se concentra en relación con el suero o la eliminación de exceso de agua del organismo, mediante la producción de orina que se diluye con relación al suero. La hiponatremia a menudo involucra concentraciones relativamente altas de ADH en comparación con la osmolalidad en suero predominante. Las causas incluyen una disminución del volumen circulante efectivo o la liberación de SIADH. Sin embargo, este caso particular refleja la ingesta excesiva de agua en relación con la capacidad del cuerpo para eliminarla. La evaluación incluye una historia clínica precisa para determinar una causa obvia de la hiponatremia, como vómitos, diarrea o tratamiento con diuréticos. Un examen físico establecerá el estado de volumen del paciente y la medición del sodio sérico establecerá la hiponatremia. La pseudohiponatremia, un artefacto de laboratorio, puede ser causada por la hiperlipidemia e hiperproteinemia, que desplaza el agua y produce va- 888 Clinical Chemistry 59:6 (2013)

3 lores erróneos bajos en sodio cuando se mide con métodos de electrodos selectivos de iones diluidos indirectos (3 ). La pseudohiponatremia puede evitarse mediante la medición de sodio con un electrodo selectivo de iones directo o mediante la medición de la osmolalidad en suero (baja en la hiponatremia y normal en la pseudohiponatremia). Debe medirse la osmolalidad de la orina para determinar la capacidad del riñón para diluir la orina (3 ). Debe medirse la concentración de sodio en la orina para evaluar el tratamiento renal del sodio, dado que la mayoría de los pacientes con reducción del volumen intravascular (excepto aquellos con pérdida renal de sodio) muestran una excreción baja de sodio (3 ). Este paciente presentaba una hiponatremia clínicamente importante y se encontró en el ingreso que presentaba un valor de sodio sérico de 106 mmol/l. Su baja osmolalidad en suero (245 mosm/kg H 2 O) fue compatible con la hiponatremia, pero no con la pseudohiponatremia. Este paciente tenía baja osmolalidad de la orina y baja concentración de sodio, lo que es incompatible con el SIADH y con la hiponatremia hipovolémica. Teniendo en cuenta la historia clínica de este paciente de consumo excesivo de cerveza, consumo deficiente de alimentos, hallazgos de laboratorio de hiponatremia severa y baja osmolalidad en suero y orina, así como las bajas concentraciones de sodio en la orina, se realizó el diagnóstico de potomanía de cerveza. En 1971 y 1972, la hiponatremia del bebedor de cerveza (potomanía de cerveza) se describió en 7 pacientes con antecedentes de consumo prolongado de al menos 4 litros de cerveza por día, dietas deficientes en sodio, bajos valores de sodio sérico ( mmol/l), pérdida del conocimiento y convulsiones (4 ). Un paciente que consumió de6a12latas de 16 onzas de cerveza por día presentó un valor de sodio de 122 mmol/l (5 ). Las alteraciones de los electrolitos se atribuyeron a la posible secreción inadecuada de ADH (4, 5 ). Un estudio posterior describió un síndrome de hipo-osmolalidad específico en los bebedores de cerveza y los autores atribuyeron la hiponatremia al consumo de cerveza, que tiene bajo contenido de sodio y la ingesta deficiente de alimentos normales, lo que condujo a una reducción de la excreción de solutos urinarios y la inhibición de la diuresis acuosa con el desarrollo de hiponatremia (6 ). Las concentraciones de ADH se encuentran generalmente suprimidas en pacientes con potomanía de cerveza debido a que presentan exceso de agua sin el soluto necesario para la diuresis (7, 8 ). En 2007, una revisión de 22 casos publicados de potomanía de cerveza demostró antecedentes compartidos de consumo excesivo de cerveza, con frecuencia a largo plazo, con recientes episodios frecuentes de consumo excesivo de alcohol y una ingesta alimentaria deficiente (8 ). Clínicamente, los pacientes mostraron síntomas neurológicos leves, diuresis acelerada en respuesta a la ingesta de soluto y valores de laboratorio, cuando estuvieron disponibles, que demostraron hiponatremia severa (media de sodio sérico, 108 mmol/l), hipocalcemia (media de potasio, 3 mmol/l) y concentraciones bajas de sodio en orina. Los resultados fueron incompatibles con relación a la baja osmolalidad en orina (8 ). Por lo general, las personas que consumen una dieta normal generan 1000 mosm/día de soluto a partir de fuentes alimentarias y catabolismo de proteínas que deben excretarse en la orina (8 ). La capacidad máxima de dilución del riñón en individuos sanos es de 50 mosm/l; por lo tanto, pueden ingerirse hasta 20 litros de agua (1000 mosm o 50 mosm/l) por día antes de que se desarrolle la hiponatremia (7, 8 ). Sin embargo, las personas que beben grandes cantidades de cerveza, que tiene un bajo contenido de sodio (1 2 mmol/l), sin una ingesta adecuada de alimentos, tienen un consumo diario de solutos mucho menor, lo que reduce la cantidad total diaria de solutos excretados en la orina aproximadamente a 250 mosm/día. Esto conduce a la hiponatremia después de un consumo de alrededor de 5 l (250 mosm o 50 mosm/l) de agua por día (8 ). Este volumen es aproximadamente equivalente a 14 latas de cerveza (latas de 12 onzas), un nivel de consumo de cerveza común entre los pacientes con potomanía de cerveza. La retención de 5 l de agua libre, produce una concentración de sodio sérico de 125 mmol/l en un hombre de 70 kg durante un período de 24 horas y una concentración de sodio sérico de 113 mmol/l al segundo día (7 ). Por último, cabe mencionar otro ejemplo de hiponatremia en el que el consumo de agua supera la carga osmolar en los no bebedores de cerveza con baja ingesta de solutos alimentarios (el síndrome del té y la tostada, dieta de choque). Sin embargo, el consumo excesivo de agua, un fenómeno de esta época de dietas y conciencia del peso, puede observarse con mayor frecuencia (9, 10). Los estudios de caso incluyen una persona ovolactovegetariana con hiponatremia ocasionada por la baja ingesta de solutos, que limitó la capacidad del paciente para excretar agua (9), y un caso reciente de potomanía por dieta de choque en un paciente que presentaba una dieta baja en calorías y un consumo de 6 l de agua por día. En este último caso, se consumía más agua de la que el paciente podía excretar debido a la reducida cantidad de soluto en su dieta (10). Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones sig- Clinical Chemistry 59:6 (2013) 889

4 PUNTOS PARA RECORDAR La causa de la hiponatremia severa es el exceso de agua con respecto a las reservas de sodio y puede ser provocada por diuréticos, vómitos, diarrea, insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, secreción inadecuada de la ADH y, con poca frecuencia, por potomanía de cerveza y exceso de consumo de agua solamente. Los pacientes sanos con una ingesta alimentaria normal pueden consumir hasta 20 litros de agua por día antes de desarrollar hiponatremia. La potomanía de cerveza, con resultados bioquímicos de bajo contenido de sodio sérico y osmolalidad en orina, así como valores bajos de sodio en orina, pueden desarrollar hiponatremia severa. Esta causa de la hiponatremia se caracteriza por un consumo excesivo de cerveza y una ingesta deficiente de alimentos. Esto reduce los solutos en la orina y limita la excreción de agua libre. Si la hiponatremia en los pacientes con potomanía de cerveza se corrige muy rápidamente, se puede ocasionar una hipercorrección de sodio y una desmielinización osmótica. La hiponatremia grave puede ocurrir en pacientes que presentan un bajo consumo de solutos (el síndrome del té y la tostada y las dietas de choque) y consumen agua en exceso en ausencia del consumo de cerveza. nificativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artículo en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ningún autor declaró ningún conflicto de interés posible. Referencias 1. Reynolds RM, Padfield PL, Seckl JR. Disorders of sodium balance (Trastornos del equilibrio de sodio). BMJ 2006;332: Adrogue HJ. Consequences of inadequate management of hyponatremia (Las consecuencias de un tratamiento inadecuado de la hiponatremia). Am J Nephrol 2005;25: Milionis HJ, Liamis GL, Elisaf MS. The hyponatremic patient: a systematic approach to laboratory diagnosis (El paciente con hiponatremia: un enfoque sistemático para el diagnóstico de laboratorio). CMAJ 2002;166: Demanet JC, Bonnyns M, Bleiberg H, Stevens-Rocmans C. Coma due to water intoxication in beer drinkers (Coma debido a intoxicación por agua en bebedores de cerveza). Lancet 1971;2: Gwinup G, Chelvam R, Jabola R, Meister L. Beer drinker s hyponatremia: inappropriate concentration of the urine during ingestion of beer (Hiponatremia del bebedor de cerveza: concentración inapropiada de orina durante la ingesta de cerveza). Calif Med 1972;116: Hilden T, Svendsen TL. Electrolyte disturbances in beer drinkers. A specific hypo-osmolality syndrome. (Alteraciones electrolíticas en los bebedores de cerveza. Un síndrome de hipo-osmolalidad específico). Lancet 1975;2: Fenves AZ, Thomas S, Knochel JP. Beer potomania: two cases and review of the literature (Potomanía de cerveza: dos casos y revisión de la documentación). Clin Nephrol 1996;45: Sanghvi SR, Kellerman PS, Nanovic DO. Beer potomania: an unusual cause of hyponatremia at high risk of complications from rapid correction (Potomanía de cerveza: una causa poco frecuente de hiponatremia con alto riesgo de complicaciones por corrección acelerada). Am J Kidney Dis 2007; 50: Thaler SM, Teitelbaum I, Berg T. Beer potomania in non-beer drinkers: effect of low dietary solute intake ( Potomanía de cerveza en los no bebedores de cerveza: efecto de la baja ingesta de solutos alimentarios). Am J Kidney Dis 1998;31: Fox BD. Crash diet potomania (Potomanía por dieta de choque). Lancet 2002;259:942. Comentarios John C. Lieske 1,2* La hiponatremia es común entre los pacientes que acuden a los servicios de urgencias o que están hospitalizados. En circunstancias normales, la osmolalidad en sangre se controla mediante una combinación de vasopresina [hormona antidiurética (ADH)] liberada en la hipófisis posterior e ingesta de agua por sed. Cuando la 1 División de Nefrología e Hipertensión; 2 Laboratorio de Análisis Renal, Mayo Clinic, Rochester, MN. * Dirigir correspondencia a este autor a: Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, 200 First St. SW, Rochester, MN Fax ; correo electrónico: Lieske.John@mayo.edu. Recibido para su publicación el 8 de diciembre de Aceptado para su publicación el 14 de diciembre de DOI: /clinchem osmolalidad en sangre se encuentra ligeramente por debajo de lo normal, se suprime la liberación de vasopresina (1 ). Sin la señalización vasopresina, el túbulo colector renal se vuelve impermeable a la reabsorción de agua y la orina rápidamente se vuelve muy diluida ( 100 mosm/kg de H 2 O). Desafortunadamente, la historia es un poco más compleja, ya que la hipovolemia es un estímulo secundario para la liberación de vasopresina. Por este motivo, la mayoría de los individuos que presentan un volumen circulatorio reducido real (p. ej., hemorragia) o efectivo (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva) son al menos ligeramente hiponatrémicos. La trama se complica aún más, debido a que otros estímulos no fisiológicos también pueden estimular la liberación de vasopresina y conducir a un 890 Clinical Chemistry 59:6 (2013)

5 síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH). Las causas comunes son náuseas, dolor e hipoxia. Por lo tanto, los pacientes hospitalizados con frecuencia presentan múltiples causas de hiponatremia mediada por ADH. En todos estos casos, la hiponatremia no está provocada por una ingesta excesiva de agua. Este caso describe una de las causas más inusuales de la hiponatremia, llamada potomanía de cerveza (2 ), en la cual la ingesta de agua libre (desproporcionada en relación con los osmoles) es la culpable. Incluso si la orina está muy diluida, aún se pueden excretar alrededor de solo 1 l deagua por cada 100 mosm excretados. La ingestión de la mayor parte de las calorías propias de la cerveza genera muy pocos osmoles ya que es baja en electrolitos y se acompaña de una gran cantidad de agua libre, y porque el etanol se metaboliza con CO 2 y agua. Además, los estímulos no osmóticos para la liberación de ADH (náuseas y depleción de volumen) a menudo están presentes, por lo que la orina no se diluye al máximo. Aunque estos casos son poco frecuentes, es importante reconocerlos. La administración de incluso cantidades reducidas de solución salina intravenosa proporciona osmoles abundantes (aproximadamente 300 mosm/l), puede corregir la hipovolemia (y suprimir la liberación de vasopresina) y así corregir más rápidamente la hiponatremia. Por tanto, este grupo de pacientes se encuentra particularmente en gran riesgo de presentar secuelas graves y a menudo mortales de mielinólisis central pontina. Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artículo en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ingún autor declaró ningún conflicto de interés posible. Referencias 1. Robertson GL, Mahr EA, Athar S, Sinha T. Development and clinical application of a new method for the radioimmunoassay of arginine vasopressin in human plasma (Desarrollo y aplicación clínica de un nuevo método para el radioinmunoanálisis de la vasopresina arginina en el plasma humano). J Clin Invest 1973;52: Sanghvi SR, Kellerman PS, Nanovic L. Beer potomania: an unusual cause of hyponatremia at high risk of complications from rapid correction (Potomanía de cerveza: una causa poco frecuente de hiponatremia con alto riesgo de complicaciones por corrección acelerada). Am J Kidney Dis 2007;50: Comentarios Geza S. Bodor * Este caso del paciente de 63 años de edad con hiponatremia severa demuestra las complicaciones del alcoholismo que conducen a un grave desequilibrio electrolítico. Como se observa al inicio, el paciente ya presentaba una concentración de sodio sérico de 113 mmol/l. Este ya es un estado potencialmente mortal excepto que su desarrollo sea lo suficientemente lento para permitir que los mecanismos fisiológicos compensadores reduzcan al mínimo las complicaciones. La hiponatremia severa siempre debe tratarse en un hospital, por lo que resulta algo desconcertante que no se haya aconsejado al paciente sobre la necesidad de presentarse a la sala de urgencias más cercana ante la detección de concentraciones de sodio sérico de 113 mmol/l. Transcurrió Centro Médico de Atención de Veteranos, Denver, CO. * Dirigir correspondencia para este autor a: VA Medical Center, 1055 Clermont St. Laboratories 113, Denver, CO Fax ; correo electrónico: geza.bodor@va.gov. Recibido para su publicación el 10 de diciembre de Aceptado para su publicación el 14 de diciembre de DOI: /clinchem otra semana hasta que el paciente buscó ayuda médica y ya había desarrollado síntomas clínicos alarmantes. Su concentración de sodio sérico había disminuido aún más a 106 mmol/l para ese momento. El tratamiento lo colocó en mayor peligro de desmielinización osmótica debido a la corrección excesivamente acelerada e intensiva del equilibrio electrolítico. Estos percances deben servir como recordatorios de los peligros ocultos de la hiponatremia. No todos los pacientes son tan afortunados. Se han informado complicaciones fatales de hiponatremia debido a la potomanía de cerveza o después de beber en exceso. La agudeza de la hiponatremia crónica en pacientes cirróticos después de beber en exceso es otro factor de riesgo que puede conducir a una rápida descompensación del paciente cirrótico y un resultado sintomático o incluso fatal. Existen varias causas para la hiponatremia que se enumeran en esta presentación de caso, pero también existe una forma poco frecuente de maltrato infantil, que debe considerarse en pacientes pediátricos que presentan hiponatremia: el consumo forzado excesivo de agua, también conocido como intoxicación acuosa forzada (1, 2 ). Clinical Chemistry 59:6 (2013) 891

6 Cuando los pacientes con hiponatremia severa mueren fuera del hospital, la causa de la muerte puede aclararse con una medición vítrea de electrolitos, la cual mostrará el patrón llamado bajo en sal: hiponatremia e hipocloremia, sin evidencia de descomposición grave como se indica en el resultado vítreo de potasio. Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artículo en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ningún autor declaró ningún conflicto de interés posible. Referencias 1. Barber GA, Whitefield JS. Cultivated child abuse: a 2-year-old with hyponatremic seizures. (Maltrato infantil cultivado: niño de dos años con convulsiones hiponatrémicas). Pediatric Emerg Care 28:1234 5, Arieff AI, Kronlund BA. Fatal child abuse by forced water intoxication. (Maltrato infantil grave por intoxicación acuosa forzada). Pediatrics 103: , Clinical Chemistry 59:6 (2013)