Básicamente, esto nos da una idea a lo largo de los años de la creciente incidencia de tumores del conducto anal en pacientes con VIH o sida.

Transcripción

1 Hola, soy la Dra. Cathy Eng. Estoy aquí en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas para presentar una descripción general del tratamiento del carcinoma de células escamosas en el conducto anal. Los objetivos de esta conferencia son identificar los factores de riesgo asociados con esta enfermedad; discutir cómo estadificar los pacientes; identificar el papel de la quimiorradioterapia en el tratamiento de pacientes con enfermedad localmente avanzada; y destacaremos algunos de los estudios en curso sobre la enfermedad metastásica. Esta es básicamente la anatomía generalizada del conducto anal. Recordemos que la incidencia de cáncer del conducto anal afectará a más de 7000 personas en 2015, de los cuales 950 desafortunadamente fallecerán a causa de la enfermedad. Los factores de riesgo asociados con este cáncer son: edad de 50 años en adelante; tener más de 10 parejas sexuales; y antecedentes de exposición al virus del papiloma humano (VPH). Es la enfermedad de transmisión sexual más común a nivel mundial y, lamentablemente, pone de manifiesto la importancia de que tanto las niñas como los niños estadounidenses reciban la vacuna contra el VPH a la edad apropiada. Otro factor de riesgo es el estado inmunodeprimido crónico, como en pacientes de trasplante de órganos y aquellos con VIH/sida. Además, el coito anal receptivo y los antecedentes de neoplasia ginecológica. Esto se asocia con el concepto de cancerización de campo, correspondiente a una neoplasia ginecológica previa que aumenta el riesgo en relación con el promedio de las pacientes, para una probabilidad de desarrollar cáncer del conducto anal de tres a cinco veces mayor. También hay una asociación con el consumo de tabaco. Como sabemos, el VPH es la enfermedad de transmisión sexual más común. En los Estados Unidos hay unos 20 millones de personas infectadas y se estima que un 70% de las mujeres y hombres en edad reproductiva están infectados por el VPH genital. Cada año, alrededor de 5.5 millones de personas contraerán el virus. La prevalencia mundial es del 88% y el período de latencia puede ser de hasta 40 años. Los subtipos de alto riesgo más comunes son el 16 y el 18. Hay más de 100 subtipos de HPV. Obviamente siempre nos preocupa el carcinoma in situ de etapa temprana, como la neoplasia intraepitelial anal, para la que no existe un examen de detección estandarizado en mujeres. Es posible detectarlo en pacientes de mayor riesgo, como hombres homosexuales. En cuanto a la relación entre el VIH y el desarrollo de cáncer del conducto anal, los pacientes con este virus son de dos a seis veces más propensos a contraerlo, más allá de sus prácticas sexuales, y a tener infecciones persistentes. La tasa de incidencia del cáncer de conducto anal en hombres homosexuales es, en general, de 5.1 casos en 100,000. Sin embargo, en hombres VIH-positivos se incrementa a 45.9 casos por 100,000. Además, también presentan menor edad al inicio del cáncer y no hay ninguna reducción de la incidencia, ni siquiera con la terapia antirretroviral. En definitiva, estos pacientes viven más tiempo y son más propensos a desarrollar cáncer de conducto anal. Básicamente, esto nos da una idea a lo largo de los años de la creciente incidencia de tumores del conducto anal en pacientes con VIH o sida. Al entrevistar pacientes en riesgo de esta enfermedad, es muy importante evaluar en detalle sus antecedentes de enfermedades de transmisión sexual y sus factores de riesgo de VIH y

2 hepatitis. Durante el examen físico de estos pacientes, es fundamental evaluar bilateralmente el área inguinal y, si se sospecha la existencia de enfermedad, se recomienda una aspiración con aguja fina. Obviamente esto afecta los campos de radiación. Asimismo, hay un riesgo potencial de afectación dérmica, por lo que debe evaluarse la región perianal y hacerse un examen rectal digital para completar el diagnóstico, así como solicitar al equipo quirúrgico una proctoscopia completa. Son útiles los estudios de imágenes, como tomografías computadas de tórax, abdomen y pelvis. La literatura más reciente parece sugerir cierta utilidad para las tomografías PET, pero la mayoría de los estudios son aún muy limitados. Este es básicamente el sistema de estadificación del AJCC, que realmente no ha cambiado en varios años. Los estadios de enfermedad T 3 y T 4 son obviamente los pacientes de mayor riesgo, más refractarios a la quimiorradioterapia. N 1 es la afectación de ganglios linfáticos perirrectales; N 2 es la afectación unilateral de ganglios linfáticos y/o ilíacos internos; y N 3 corresponde a ganglios linfáticos perirrectales e inguinales, o afectación bilateral de ganglios ilíacos y/o linfáticos inguinales internos. Veamos las alternativas de tratamiento. Para tumores del margen anal, es usual una escisión quirúrgica, aunque puede aplicarse sólo radioterapia. El adenocarcinoma anal es muy diferente del carcinoma de células escamosas en el conducto anal y se trata tal como un tumor rectal. Sin embargo, tienden a ser mucho más agresivos y requieren vigilancia a largo plazo. La mayor parte de los pacientes presenta carcinoma de células escamosas, que se trata con quimiorradioterapia, con intención curativa en pacientes con enfermedad localmente avanzada. La cirugía se reserva para tratamientos de rescate con enfermedad recurrente o resistente, lo que resulta en una resección abdominoperineal (APR) con colostomía permanente. Desafortunadamente, en la actualidad no disponemos de un plan de cuidado para pacientes con enfermedad metastásica. Realmente no hay ninguna norma generalizada, pero describiré la información disponible en nuestra institución sobre esta población de pacientes. Cuáles son los ensayos históricos concluyentes que se han completado para la enfermedad localmente avanzada? Este es básicamente un listado de algunos ensayos sobre la función de la quimioterapia combinada con radioterapia concurrente, y del papel del fluorouracilo (5-FU) como agente único más radioterapia o una terapia combinada. En general, estos estudios demuestran que existe una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad y básicamente una mejora en la supervivencia libre de colostomía si se administran concurrentemente una quimiorradioterapia con 5-FU y mitomicina-c. Estos son los dos principales estudios de fase III completados hasta la fecha y es muy importante comprender su diseño. El primero es el estudio RTOG 9811 de Gunderson, que evaluó 5-FU y mitomicina-c con radioterapia concurrente como subgrupo de control, en comparación con el subgrupo de investigación de terapia de inducción con 5-FU y cisplatino por sí solos, y luego combinados con radioterapia. Lamentablemente, cuando el estudio se completó, no parecía haber ninguna utilidad para la quimioterapia de inducción y los investigadores concluyeron que la norma de cuidado seguiría siendo la combinación de 5-FU, mitomicina C y radioterapia, lo cual sigue siendo cierto. No hubo diferencias en los tiempos hasta la colostomía, aunque parte de la literatura más antigua sugiere que hubo mejoras en el subgrupo de control con respecto al de investigación. Tras un seguimiento más prolongado, esa afirmación no resultó estadísticamente significativa. Hubo una mejora en la supervivencia

3 libre de enfermedad para 5-FU/mitomicina-C y el subgrupo de radiación, pero ahora sabemos que la quimiorradioterapia concurrente debe administrarse a estos pacientes desde el principio. El ensayo de James es básicamente una continuación que comparó lado a lado 5-FU y mitomicina-c con 5-FU y cisplatino, ambos con radioterapia. También hubo una segunda aleatorización con dos ciclos de tratamiento adyuvante de 5-FU y cisplatino. Al concluir el estudio básicamente no hubo diferencias estadísticas en la supervivencia libre de colostomía y las toxicidades asociadas con las terapias, y tampoco en la supervivencia a cinco años. Aunque el estudio buscaba demostrar la superioridad del 5-FU y cisplatino con quimiorradioterapia concurrente, ambos subgrupos resultaron ser equivalentes. En la segunda aleatorización a dos ciclos adicionales de 5-FU y cisplatino no hubo ningún beneficio adicional de la quimioterapia adyuvante. En ninguno de estos dos grandes estudios de fase III hubo un rol para la inducción en la enfermedad localmente avanzada y tampoco para la quimioterapia adyuvante. Tenga en cuenta que los pacientes VIH-positivos fueron excluidos de todos estos ensayos. Una vez más, la norma de cuidado para pacientes VIH-negativos es 5-FU/mitomicina-C y radioterapia concurrente. Tenga en cuenta que con mitomicina-c puede ocurrir una mielosupresión considerable, por lo que estos pacientes deben vigilarse atentamente. Yo diría que, según los resultados del segundo estudio anterior, el 5-FU/cisplatino con radioterapia concurrente es una alternativa. Provoca menos mielosupresión en los pacientes y es ideal en este régimen. Existen toxicidades asociadas al cisplatino, como un riesgo remoto de nefrotoxicidad, autotoxicidad y reacción de hipersensibilidad alérgica. Si el paciente presenta una enfermedad residual o recurrente, se recomienda la cirugía de rescate, con una resección abdominoperineal para colostomía permanente. Por lo tanto, es muy importante contar con un buen equipo muy familiarizado con el tratamiento de estos pacientes, para no demorar la radioterapia y de ser posible administrar quimiorradioterapia concurrente con intención curativa y evitar una resección abdominoperineal. En el estudio RTOG 9811 se mencionan específicamente los indicadores de malos pronósticos, como enfermedad con ganglios positivos de estadio N 2 o N 3 y tumores mayores de 5 cm o enfermedad T 4. Esos pacientes tienen un alto riesgo de resistencia. Actualmente no hay normas de cuidado para el cuidado de pacientes VIH-positivos, dado que no participaron en esos ensayos. En MD Anderson hemos utilizado 5-FU/cisplatino con radioterapia concurrente como norma de cuidado. Los administramos en bajas dosis semanales a lo largo de la radioterapia. Estos son nuestros datos después de casi nueve años de seguimiento, en un estudio relativamente grande con unos 200 pacientes. Sólo hubo recurrencia local en 15 pacientes (8%). En 16 pacientes ocurrió metástasis distante y se realizó cirugía de rescate en apenas 13 pacientes. El porcentaje de supervivencia libre de la enfermedad a 5 años fue del 81% y la supervivencia general a 5 años fue 86%, con una supervivencia libre de colostomía del 88%. Ahora me centraré brevemente en los pacientes con carcinoma anal metastásico, dado que no existe una norma de cuidado. En nuestra institución atendemos una gran cantidad de ellos para recomendaciones de tratamiento. Tenga en cuenta que ocurre en menos del 15% de los pacientes y según la literatura disponible, la mayoría de los estudios son retrospectivos y reducidos, pequeños, unicéntricos o series de casos. Según la base de datos SEER, la supervivencia esperada a cinco años es de alrededor del 31%, pero no hubo ningún enfoque estandarizado para esta población de pacientes. Las pautas de la NCCN proporcionan recomendaciones sobre 5-FU/cisplatino que no se basan en evidencia de nivel 1. En resumen, existe cierta evidencia de que el 5-FU/cisplatino ofrece algún beneficio y no existe evidencia que respalde la resección de la enfermedad metastásica. Si el cisplatino no tiene

4 éxito, no hay ningún otro régimen que haya demostrado efectividad, según la versión más reciente de esas pautas. Esta es parte de la literatura publicada y podemos ver que las cifras son muy bajas. Uno de los estudios declara 60 pacientes, pero solamente cuatro de ellos padecían carcinoma de células escamosas del conducto anal. Se utilizaron diversos regímenes, terapias con fluorouracilo y cisplatino, así como regímenes más antiguos con vincristina, bleomicina y altas dosis de metotrexato. Otros regímenes han incluido paclitaxel, docetaxel y cisplatino/5-fu, pero en todos los estudios previos realizados retrospectivamente, las cifras son reducidas. En nuestra institución tomamos en cuenta nuestra amplia base de referencia y tratamos a 77 pacientes con los dos regímenes más comunes, específicamente 5-FU/cisplatino o carboplatino y paclitaxel. Consideramos que el régimen de carboplatino/paclitaxel se utiliza comúnmente en otros carcinomas de células escamosas y, consecuentemente, extrapolamos los datos y los aplicamos aquí. Tras una mediana del tiempo de seguimiento de 42 meses, observamos en todos los pacientes una supervivencia sin progresión de la enfermedad de 7 meses y una supervivencia general de 22 meses. Decidimos concentrarnos en pacientes tratados paliativamente y compararlos con aquellos que continuaron con quimiorradioterapia concurrente para una enfermedad oligometastásica y los que recibieron una resección quirúrgica. Estas son las curvas de Kaplan-Meyer de estas dos poblaciones de pacientes. La mediana de la supervivencia general en pacientes tratados con intención paliativa fue de 17 meses. Los pacientes que pudieron pasar a otra forma de terapia específica con intención curativa, como quimiorradioterapia concurrente para una enfermedad oligometastásica o resección quirúrgica, tuvieron una mediana de supervivencia general de unos 53 meses. Esto destaca la importancia de la experiencia en el tratamiento de esta patología, considerada un cáncer bastante poco frecuente. Pocos profesionales están familiarizados con el tratamiento de esta enfermedad y las estrictas pautas de la NCCN actualmente sugieren que no hay lugar para la resección quirúrgica. Basándonos en nuestros datos, no estamos de acuerdo. Este es el mayor estudio reportado hasta la fecha y aunque es un análisis retrospectivo, es el más grande hasta el momento. Según esta información y en base a mi propia experiencia con colegas evaluando a estos pacientes, decidimos colaborar con nuestros contactos del Hospital Royal Marsden. El ensayo se denomina InterAACT y el Grupo Oncológico Cooperativo del Este lo designa ECOG Actualmente no está abierto aquí en los Estados Unidos, aunque sí en el Reino Unido. Es el primer estudio de pacientes con carcinoma metastásico de células escamosas del conducto anal no tratados previamente. Los participantes serán asignados al azar a 5- FU/cisplatino o carboplatino y paclitaxel. El criterio de valoración primario será la tasa de respuesta. En este estudio incluiremos a pacientes VIH positivos. La intención es inscribir a 80 pacientes y los criterios de valoración secundarios son usuales: supervivencia sin progresión de la enfermedad, supervivencia general y otros parámetros correlativos y exploratorios. Una vez completado, será el primer estudio completado prospectivamente para evaluar pacientes con carcinoma metastásico de células escamosas sin tratamiento previo. En nuestra institución también estamos haciendo trabajos adicionales. Tenemos un segmento del Programa Moon Shots asociado a nuestro grupo de trabajo en neoplasias de VPH, con una

5 subsección para cánceres infrecuentes. Con asistencia del Fondo Kleberg y de algunas donaciones filantrópicas, en nuestra institución estamos haciendo estudios correlativos de tejidos y sangre, secuenciación de próxima generación, etc. También hemos ampliado una cohorte de fase I para pacientes con carcinoma de células escamosas del conducto anal, más específicamente con el agente de Lilly. El estudio ya se ha completado y sus resultados han sido presentados pero aún no se han publicado. Además, estamos estudiando la función de la inmunoterapia en esta población de pacientes. Esta es la estructura del equipo, con su director y los diversos subgrupos de neoplasias relacionadas con el VPH en el segmento de Moon Shots. Hemos ayudado a crear una plataforma para desarrollar ensayos clínicos con pacientes afectados por tumores malignos asociados al VPH. Más específicamente, mi interés radica en pacientes con cánceres poco frecuentes, como peniano, anal, vaginal y vulvar. Hemos trabajado mucho para establecer un programa de genómica integrado y evaluar todos los diferentes sitios de cáncer por VPH. Hemos creado modelos de xenoinjertos derivados de pacientes para examinar en detalle los cánceres anales metastásicos, así como los penianos. Esperamos crear ensayos generalizados, un enfoque novedoso para desarrollar fármacos partiendo de nuevos agentes y aplicándolos a tumores malignos asociados al VPH. Actualmente estamos haciendo un estudio del NCI para tratar el carcinoma metastásico de células escamosas del conducto anal con nivolumab. Se trata de un anticuerpo anti-pd-1 humano IgG4 bloqueador, totalmente humanizado, aprobado por la FDA para el melanoma y carcinoma de pulmón. Esta es la estructura del estudio, con pacientes que han recibido al menos una línea de terapia. Serán tratados con 3 mg/kg de nivolumab cada dos semanas. Esperamos inscribir a 12 pacientes en la primera etapa. Si al menos uno de ellos presenta una respuesta, agregaremos 25 pacientes más, para un total general de 37 pacientes. Es un estudio piloto, el primero para la población de pacientes con carcinoma de células escamosas metastásico y refractario, y aceptará pacientes VIH positivos. Resumiendo, tenemos varias oportunidades y necesidades insatisfechas en las que continuaremos trabajando. Aún no comprendemos totalmente la biología subyacente del desarrollo de la enfermedad metastásica, ni el rol de la resistencia a la radiación en pacientes que no pueden ser tratados con intención curativa. La vacunación y la detección del VPH tienen un papel importante, dada su subutilización en los Estados Unidos en relación con otros países. La enfermedad localmente avanzada es extremadamente curable con quimiorradioterapia concurrente administrada adecuadamente con intención curativa. Hay pacientes de alto riesgo con mal pronóstico, como en el caso de tumores mayores de 5 cm, enfermedad T 4 o enfermedad ganglionar voluminosa. También queremos centrarnos en que actualmente no existe una norma de cuidado para la enfermedad metastásica y estamos tratando de progresar por medio de los dos ensayos creados hasta el momento. Es muy importante incluir a pacientes VIH positivos en los diseños de estudios actuales, ya que se verán afectados por esta enfermedad. Están en mayor riesgo y debemos tomarlos en cuenta. Quiero agradecer la oportunidad de participar en esta presentación. Ha sido un privilegio y me gustaría dar las gracias al MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas por hacer posible este segmento educativo. Gracias!