Efectos de los glucocorticoides sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoide

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1 Efectos de los glucocorticoides sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoide Kirwan JR, Bijlsma JWJ, Boers M, Shea BJ Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...3 OBJETIVOS...3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...5 CALIDAD METODOLÓGICA...5 RESULTADOS...6 DISCUSIÓN...9 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...10 AGRADECIMIENTOS...11 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...11 FUENTES DE FINANCIACIÓN...11 REFERENCIAS...11 TABLAS...13 Characteristics of included studies...13 Table 01 Methodological Quality of Included Studies...17 Table 02 Mean, proportion change and benefit in original erosion scores...17 CARÁTULA...20 RESUMEN DEL METANÁLISIS...21 GRÁFICOS OTRAS TABLAS Glucocorticoides versus comparador Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular al año como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular a los 2 años como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular al año, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Proporción de pacientes que muestran progreso al año Glucocorticoides + FARME + AINE versus FARME + AINE Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los dos años, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular al año como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular a los 2 años como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular al año, datos de estudios de 1 y 2 años...33 Efectos de los glucocorticoides sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoide i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 07 Reducción del espacio articular a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides versus AINE Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides orales de dosis baja + FARME + AINE versus FARME + AINE Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular al año como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular a los 2 años como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular al año, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides descendentes + FARME + AINE versus FARME + AINE Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular al año como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular a los 2 años como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular al año, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Estudios con menos de 26 semanas de tratamiento con glucocorticoides Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular al año como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular a los 2 años como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular al año, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Estudios con más de 26 semanas de tratamiento con glucocorticoides Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular al año como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular a los 2 años como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular al año, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Estudios de alta calidad (Puntuación >5/8) Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Reducción del espacio articular al año como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular a los 2 años como proporción de puntuación máxima Reducción del espacio articular al año, datos de estudios de 1 y 2 años...47 ii Efectos de los glucocorticoides sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoide

4 ÍNDICE DE MATERIAS 07 Reducción del espacio articular a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Proporción de pacientes que muestran progreso al año Glucocorticoides versus comparador con DE modelos Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides versus comparador empleando sólo estudios con DE modelos Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides versus comparador empleando DE originales en estudios con DE modelos Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides versus comparador, análisis de sensibilidad por normas de calidad - Ocultación del tratamiento Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides versus comparador, análisis de sensibilidad por normas de calidad - Cegamiento de pacientes Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides versus comparador, análisis de sensibilidad por normas de calidad - Intención de tratar (intention to treat) Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años Glucocorticoides versus comparador, análisis de sensibilidad por normas de calidad - Cegamiento de evaluadores Erosiones al año como proporción de puntuación máxima Erosiones al año, datos de estudios de 1 y 2 años Erosiones a los 2 años, datos de estudios de 1 y 2 años...57 Efectos de los glucocorticoides sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoide iii

5 Efectos de los glucocorticoides sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoide Kirwan JR, Bijlsma JWJ, Boers M, Shea BJ Esta revisión debería citarse como: Kirwan JR, Bijlsma JWJ, Boers M, Shea BJ. Efectos de los glucocorticoides sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoide (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 14 de noviembre de 2006 Fecha de la modificación significativa más reciente: 14 de noviembre de 2006 RESUMEN Antecedentes Es generalizado el uso de glucocorticoides en la artritis reumatoide (AR). Se han publicado dos revisiones Cochrane que examinan el beneficio clínico a corto plazo de los glucocorticoides de dosis baja en comparación con los fármacos antiinflamatorios no-esteroides, y demuestran beneficios clínicos buenos a corto y medio plazo. Varios autores han argumentado la posibilidad de que los glucocorticoides tengan un importante efecto "modificador de la enfermedad" en la AR, que podría evidenciarse mediante una reducción en la tasa de progresión radiológica. Objetivos Realizar una revisión sistemática de los estudios que evalúan la eficacia de los glucocorticoides para inhibir la progresión del daño radiológico en la artritis reumatoide. Estrategia de búsqueda Se llevó a cabo una búsqueda en MEDLINE (desde 1966 hasta el 22 de febrero de 2005) y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL), mediante los términos "corticosteroids" y "rheumatoid arthritis", ampliada según las recomendaciones de la Colaboración Cochrane. Se examinaron los resúmenes identificados y se obtuvo la versión completa de los informes adecuados. Se identificaron informes adicionales en las listas de referencia y mediante conocimiento experto. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios o ensayos cruzados (cross-over) en adultos con un diagnóstico de artritis reumatoide en los cuales se comparó prednisona, o una preparación glucocorticoide similar, con controles de placebo o controles activos (es decir, estudios comparativos) y donde se realizaba evaluación de radiografías de manos, o manos y pies, o pies mediante cualquier técnica estandarizada. Los estudios elegibles tenían al menos un brazo de tratamiento con glucocorticoides y uno sin glucocorticoides. Recopilación y análisis de datos La extracción estandarizada de datos obtiene la desviación media y la desviación estándar (DE) de cambio en las puntuaciones de erosión durante uno o dos años. (Cuando no se proporcionó la DE para el cambio, se tomó una estimación moderada de los datos iniciales.) Al menos dos autores seleccionaron los estudios y extrajeron los datos. Las puntuaciones de erosión radiográfica se expresaron como un porcentaje de la máxima puntuación posible para el método utilizado. Los resultados se agruparon después de la ponderación en un modelo de efectos aleatorios para proporcionar una diferencia de medias estandarizada (DME). Resultados principales La búsqueda inicial produjo 217 citas, y 15 se agregaron de expertos, resúmenes y revisión de listas de referencias. Los autores de cuatro ensayos que se preparaban para la publicación (y posteriormente se publicaron) compartieron gentilmente sus datos. Después de la aplicación de los criterios de elegibilidad, se incluyeron 15 estudios y pacientes. La mayoría de los ensayos estudió la AR temprana (duración de la enfermedad hasta dos años) y la dosis acumulativa media de glucocorticoides fue equivalente a mg de prednisona (rango de 270 mg a mg) durante el primer año. Los glucocorticoides se agregaron principalmente a otro tratamiento con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME). La diferencia de medias estandarizada en la progresión fue de 0,40 a favor de los glucocorticoides (IC del 95%: 0,27 a 0,54). En los estudios que Página 1

6 duraban dos años (806 pacientes incluidos), la diferencia de medias estandarizada en la progresión a favor de los glucocorticoides al año fue de 0,45 (0,24 a 0,66) y a los dos años fue de 0,42 (0,30 a 0,55). Todos los estudios excepto uno revelaron un efecto del tratamiento numérico a favor de los glucocorticoides. En general, se lograron efectos beneficiosos de los glucocorticoides cuando éstos se utilizaron junto con otro tratamiento de FARME. Conclusiones de los autores Aun en la estimación más conservadora, son convincentes las pruebas de que los glucocorticoides, administrados además de tratamiento estándar, pueden reducir de manera significativa la tasa de progresión de erosión en la artritis reumatoide. Permanece la inquietud sobre las reacciones adversas potenciales a largo plazo del tratamiento glucocorticoide, como mayor riesgo cardiovascular, y este tema requiere investigación adicional. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Este resumen de una revisión Cochrane presenta lo que se conoce de la investigación acerca del efecto de los fármacos glucocorticoides de dosis baja, como la prednisona, en la progresión de la artritis reumatoide. La revisión muestra que: En las personas con artritis reumatoide, los glucocorticoides de dosis baja: reducen la progresión de la enfermedad en las radiografías durante uno a dos años. Este resultado se basa en pruebas de alta calidad. Este beneficio ocurrió en personas que ya tomaban un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) y, por consiguiente, este beneficio es además de cualquier beneficio de los FARME. Estos resultados fueron verdaderos en los pacientes con artritis reumatoide de menos de dos años de evolución. Existe la probabilidad de que los glucocorticoides tengan el mismo efecto en las personas con una duración de la enfermedad de tres a cuatro años, pero se desconoce si este sería el resultado en las personas que han padecido la enfermedad durante más tiempo. No se conocen los efectos de los glucocorticoides a largo plazo. Qué es la artritis reumatoide y por qué se utilizan los glucocorticoides para tratarla? La artritis reumatoide es una enfermedad en la cual el sistema inmunológico del cuerpo ataca tejidos sanos del organismo. El ataque ocurre principalmente en las articulaciones (especialmente en las manos y los pies) y provoca enrojecimiento, dolor, tumefacción y calor en la articulación (inflamación). Los glucocorticoides también se conocen como glucocorticosteroides, o a veces sólo "esteroides", aunque existen muchos otros tipos de esteroides. Se toman como pastillas por hasta siete meses y han demostrado mejorar los síntomas de la artritis reumatoide. Sin embargo, todavía existe cierta inquietud acerca de los efectos perjudiciales de la administración de glucocorticoides a largo plazo, como problemas cardíacos. La artritis reumatoide también rompe y erosiona el cartílago y los huesos de las articulaciones afectadas. Esta erosión debe ser analizada por medio de radiografías. La evidencia de mayor erosión en una radiografía generalmente significa que la enfermedad está progresando o empeorando. Existen algunas controversias acerca de si los glucocorticoides pueden retardar la erosión y progresión de la enfermedad. Cuáles son los efectos de los glucocorticoides en la progresión de la artritis reumatoide? Los estudios analizaron a pacientes con artritis reumatoide de más de dos años de evolución. Se administraron dosis bajas de glucocorticoides y, generalmente, en combinación con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME). Los glucocorticoides reducen la progresión de la enfermedad en las radiografías por uno a dos años. Este resultado se basa en pruebas de alta calidad. No se examinaron los efectos perjudiciales. A menudo, no se cuenta con información precisa acerca de los efectos secundarios y las complicaciones. Este hecho es particularmente válido para los efectos secundarios raros pero graves y para los efectos secundarios a largo plazo. Es probable que las dosis bajas de glucocorticoides no ocasionen efectos secundarios, pero los posibles efectos secundarios pueden incluir osteoporosis o problemas cardíacos. Página 2

7 ANTECEDENTES Actualmente, es generalizado el uso de glucocorticoides en la AR, con hasta 80% de pacientes que utilizan prednisona o preparativos glucocorticoides similares en muchas prácticas de artritis (Byron 1985; Pincus 1992; Pincus 1995; Saag 1996). A pesar de una escasez relativa de los datos publicados, varios autores han debatido el valor de los glucocorticoides para el tratamiento de la AR (Caldwell 1991; Ramos-Remus 1992; Weisman 1993; Weiss 1989). Se han publicado dos revisiones Cochrane que examinan el beneficio clínico a corto plazo (< 2 semanas) de los glucocorticoides de dosis baja en comparación con los fármacos antiinflamatorios no-esteroides (Gøtzsche 1997) y los beneficios clínicos a medio plazo (aproximadamente siete meses) (Criswell 1998)). En estos metanálisis, los autores se centraron en medidas de resultado de actividad de la enfermedad incluidas sistemáticamente en los ensayos clínicos de artritis En estos metanálisis, los autores se centraron en medidas de resultado de actividad de la enfermedad incluidas sistemáticamente en los ensayos clínicos de artritis (Felson 1990). Se reconoció que estas medidas de actividad de la enfermedad no son un sustituto para la evaluación a largo plazo de la progresión de la enfermedad, frecuentemente evaluada mediante cambios radiográficos. Varios autores han argumentado la posibilidad de que los glucocorticoides tengan un efecto "modificador de la enfermedad" más importante en la AR, que podría evidenciarse mediante una reducción en la tasa de progresión radiológica (Byron 1986; Weiss 1989). El metanálisis se ha utilizado anteriormente para evaluar la efectividad de las terapias de segunda línea (los denominados fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, o FARME), incluidos los glucocorticoides (Petiti 1994) pero no se incluyeron todos los estudios publicados y varios estudios adicionales se han publicado desde entonces. Por consiguiente, se emprendió un análisis similar de la capacidad de los glucocorticoides de dosis baja (<= equivalente a 10 mg diarios de prednisona) para inhibir la progresión radiológica de la AR. OBJETIVOS Realizar una revisión cualitativa sistemática de los estudios que evalúan la eficacia de los glucocorticoides para inhibir la progresión del daño radiológico en la artritis reumatoide. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios o ensayos cruzados (cross-over). Tipos de participantes Adultos (> 18 años) con un diagnóstico de artritis reumatoide. Tipos de intervención Prednisona o preparados glucocorticoides similares. Se incluyeron estudios que utilizaron controles de placebo o controles activos (es decir, estudios comparativos). Tipos de medidas de resultado Evaluación de radiografías de manos, o manos y pies, o pies mediante cualquier técnica estandarizada. También se buscó información relacionada con radiografías de otras articulaciones. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group). Se realizó una búsqueda electrónica de bibliografía de todos los estudios clínicos de MEDLINE, desde 1966 hasta el 22 de febrero de 2005, con los términos "corticosteroids", "glucocorticoids" y "rheumatoid arthritis". También se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL). No hubo restricciones de idioma. La estrategia de búsqueda fue: 001 exp arthritis, rheumatoid/ 002 (rheumatoid adj arthrit$).tw. 003 ((caplan's or felty's or sjogren's) adj syndrome).tw. 004 ankylosing spondylitis.tw. 005 still's disease.tw. 006 or/ exp adrenal cortex hormones/ 008 adrenal cortex hormones.rn,tw. 009 prednisone/ 010 prednisone.tw,rn. 011 corticosteroid$.tw. 012 glucocorticoids.rn,tw. 013 corticosterone.tw,rn. 014 hydrocortisone.tw,rn. 015 cortisone.tw,rn. 016 exp prednisolone/ 017 prednisolon.tw,rn. 018 or/ and clinical trial.pt. 021 randomized controlled trial.pt. 022 tu.fs. 023 dt.fs. 024 random$.tw. 025 (double adj blind$).tw. 026 placebo$.tw. 027 or/ and Página 3

8 MÉTODOS DE LA REVISIÓN Recogida de datos Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de los ensayos y los desacuerdos se resolvieron mediante un tercer revisor; evaluación cegada. Los ensayos no fueron cegados a los autores o las instituciones. Se utilizó un formulario de extracción de datos estándar para extraer la siguiente información: Características de la población de estudio: número de participantes hombres y mujeres;edad: duración de la enfermedad. Descripción de intervenciones experimentales y de control: incluidas las intervenciones concomitantes. Medidas de resultado: sistema de calificación radiográfica;estado radiográfico al ingreso; cambio en el estado radiográfico en las evaluaciones más cercanas en comparación con las evaluaciones anuales. Evaluación de la calidad Dos revisores, de forma independiente, evaluaron la calidad metodológica. Las discrepancias se resolvieron mediante un tercer revisor. La calidad de la metodología de los ensayos se calificó como 1 punto para cada respuesta "Sí" a las siguiente preguntas: Fue aleatorio el tratamiento de la asignación? Se cegó el tratamiento de la asignación? Hubo semejanza pronóstica? Se especificaron los criterios de elegibilidad? Hubo cegamiento de los evaluadores? Hubo cegamiento de los pacientes? Hubo estimaciones puntuales y de variabilidad en la medida de resultado primaria? Se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis)? Análisis de los datos Los análisis de datos emplearon un metanálisis estándar mediante los métodos para los datos continuos desarrollados por Hedges and Olkin (Hedges 1982) y descritos por Petiti (Petiti 1994)). Se usó un modelo de efectos aleatorios. La escala de evaluación radiográfica varió entre los estudios. Por consiguiente, las puntuaciones de erosión radiográfica para cada estudio se expresaron como un porcentaje de la puntuación máxima posible para el método utilizado. Cuando se proporcionó la desviación media y la desviación estándar del cambio en la puntuación radiográfica para el brazo de glucocorticoides y el brazo de control, se calculó una diferencia de medias estandarizada entre ellos. Si las desviaciones estándar de las puntuaciones de cambio no estaban disponibles, se utilizó la desviación estándar de las puntuaciones iniciales para cada grupo. De esta manera, se proporciona una estimación conservadora de la significación de las diferencias entre los grupos. Para algunos estudios se buscó aclaración por parte del primer autor. Se analizó el resultado un año más tarde en todos los estudios incluidos (Comparación 01 subgrupo 01), y después de uno y dos años en los estudios que informaron sobre los resultados a los dos años (Comparación 01 subgrupos 02 y 03). Tablas de relevancia clínica Las tablas de relevancia clínica se compilaron en tablas adicionales para mejorar la legibilidad de la revisión. El beneficio absoluto se calculó como el cambio en el grupo de intervención menos el cambio en el grupo control, en las unidades originales. El beneficio relativo en el cambio desde el inicio se calculó como el beneficio absoluto dividido en el cambio del grupo control. Análisis de sensibilidad Los análisis de sensibilidad se determinaron antes de la obtención de datos e incluyeron: inclusión sólo de los estudios donde los glucocorticoides se administraron con fármacos antirreumáticos específicos (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, FARME) (Comparación 02) inclusión sólo de los estudios donde los glucocorticoides se administraron sin fármacos antirreumáticos específicos (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, FARME) (Comparación 03) inclusión sólo de los estudios que utilizaron un glucocorticoide oral de dosis baja fija (equivalente a hasta 7,5 mg diarios de prednisolona) (Comparación 04) inclusión sólo de los estudios que utilizaron un tratamiento descendente (comenzar con una dosis más alta y reducirla en el transcurso de las siguiente semanas o meses) (Comparación 05) inclusión sólo de los estudios con menos de 26 semanas de tratamiento con glucocorticoides (Comparación 06) inclusión sólo de los estudios con más de 26 semanas de tratamiento con glucocorticoides (Comparación 07) Inclusión sólo de los estudios con informes de alta calidad (Comparación 08) que examinan los cambios después de uno o dos años (Subgrupos 02 y 03 en cada comparación) Análisis secundarios Varios ensayos informaron sólo valores de p o análisis no paramétricos, y se sabe que, generalmente, los resultados de los cambios radiográficos muestran una distribución asimétrica sin proporcionar la desviación media y la desviación estándar de las puntuaciones de cambio para cada grupo de tratamiento. En tales casos, el análisis paramétrico puede provocar pérdida de precisión. Por consiguiente, como un análisis secundario, se planificó una desviación estándar de la siguiente manera. Se tradujo la significación estadística (valor de P de dos colas) del resultado del ensayo original o la puntuación en una prueba t de Student. Mediante el uso del tamaño de la muestra y de la media o la media imputada, luego se pudo calcular una desviación estándar para las diferencias en los cambios del Página 4

9 grupo que habría sido resultado de los datos normalmente distribuidos. Estas desviaciones estándar modelos se utilizaron luego para estimar o calcular la DE de las puntuaciones de cambio grupales, y éstas se incorporaron en este metanálisis secundario (Comparaciones 09-11). Los ensayos a los cuales se aplicó este método se informan a continuación, en la revisión de los datos de ensayos individuales. Figure 01 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Como una ayuda para trabajar, se adoptaron etiquetas de estudio que tenían significando en su momento, pero ahora son arbitrarias. Sin embargo, se siguieron utilizando las mismas etiquetas para evitar malentendidos. La búsqueda inicial produjo 217 citas, y 15 se agregaron de expertos, resúmenes y revisión de listas de referencias. Los autores de cuatro ensayos, que luego se prepararon para publicación, compartieron gentilmente sus datos. Desde entonces, estos estudios se han publicado en su versión completa. Después de la aplicación de los criterios de elegibilidad, se incluyeron 15 estudios y pacientes. La mayoría de los ensayos estudió la AR temprana (duración de la enfermedad hasta dos años). Dos estudios (informados en varias publicaciones) se publicaron entre 1955 y 1960, y no están actualmente disponibles en el archivo electrónico. Un tercero se publicó en En 1986, Byron y Kirwan (Byron 1986) publicaron una propuesta para posterior evaluación de los efectos de los glucocorticoides en la progresión radiográfica. Los estudios posteriores se publicaron en (Kirwan 1995; Schaardenburg 1995; van Gestel 1995), 1997 (Boers 1997), 1999 (Hansen 1999), 2001 (Kirwan 2001); 2004 (Capell 2004; Suponitskaia 2004), y 2005 (Choy 2005; Goekoop 2005; Svensson 2005; Wassenberg 2005). Las descripciones de los estudios aparecen en "Características de los estudios incluidos". La relación y las referencias cruzadas entre los estudios publicados se ilustran en la figura adicional Figure 01. La dosis acumulativa media de glucocorticoides fue equivalente a 2300 mg de prednisona (rango 270 mg a mg) durante el primer año. Los glucocorticoides se agregaron principalmente a otro tratamiento de FARME. Los detalles de regímenes de tratamientos individuales se presentan en la tabla "Características de los estudios incluidos". CALIDAD METODOLÓGICA El análisis de la calidad metodológica aparece en la Tabla adicional 01. En general, los estudios recientes son de alta calidad. Varios estudios se planificaron en los primeros años de la introducción de la metodología de los ensayos clínicos controlados aleatorios, y se redactaron para una audiencia relativamente pequeña de especialistas clínicos que se conocían bien entre ellos. Estos estudios fueron hitos en el momento de su publicación, pero los informes de los estudios pueden omitir los detalles (tales como descripciones precisas de las evaluaciones de resultado utilizadas) que ahora se considerarían esenciales para una completa comprensión de los resultados del estudio. Página 5

10 RESULTADOS Extracción de los datos Se extrajeron datos de medidas de resultado apropiadas de cada estudio, como se muestra a continuación, bajo la etiqueta de estudio arbitraria utilizada en esta revisión. Kirwan 1995 Los datos estuvieron disponibles después de un año de tratamiento y seguimiento para 49 pacientes en el grupo de intervención y 54 pacientes en el grupo control. Los datos estuvieron disponibles después de dos años de tratamiento y seguimiento para 49 pacientes en el grupo de intervención y 57 pacientes en el grupo control. Los datos (desviación media y desviación estándar de las puntuaciones transformadas a logaritmos - Log10[x+1]) se extrajeron del texto. El autor principal aclaró el número de pacientes involucrados en el cálculo de cada puntuación de cambio. Los datos adicionales extraídos del texto o calculados de los datos proporcionados incluían la proporción de manos no erosionadas que habían desarrollado erosiones. En el grupo de prednisolona, éstos fueron: 26,5% al año y 22,1% a los dos años. En el grupo de placebo, éstos fueron: 38% al año y 45,6% a los dos años (p = 0,296 y p = 0,108 respectivamente, prueba de ji cuadrado). Una medida de resultado adicional calculada de los datos proporcionados fue la proporción de pacientes que mostró progresión en el año 0-1 (glucocorticoides 14/49, placebo 27/55) y en los años 0-2 (glucocorticoides 12/44, placebo 28/52). Los datos adicionales sobre la medida de resultado de retiro del tratamiento doble ciego está en disponibles en Hickling Los datos sobre el progresión del reducción del espacio articular en un subconjunto de pacientes del estudio se extrajeron de Kirwan No se observaron diferencias significativas en el tratamiento y los grupos control para la progresión de la reducción del espacio articular. Svensson 2005 El autor principal de este estudio proporcionó amablemente los datos y han sido publicados posteriormente. Los datos estuvieron disponibles a uno y dos años de tratamiento y seguimiento. Se realizó una estimación del número de pacientes con puntuaciones de cambio en las radiografías disponibles después de uno y dos años, en base a las razones de los pacientes del grupo de tratamiento y el grupo control al inicio y a los dos años. Esta estimación fue: el grupo de prednisolona tenía 102 al año y 107 a los dos años; el grupo control tenía 112 al año y 118 a los dos años. Los datos adicionales incluían la aparición de erosiones en articulaciones anteriormente no afectadas. Las medianas (rangos intercuartiles) para el año 0-1 fueron: grupo de prednisolona 0 (0-1); grupo control 0,5 (0-2); P (Mann-Whitney) = 0,004. Para el año 0-2 fueron: grupo de prednisolona 0,5 (0-2); grupo control 1,25 (0-3,25); P (Mann-Whitney) = 0,007. Goekoop 2005 El autor principal de este estudio proporcionó amablemente los datos y han sido publicados posteriormente. Se incluyeron el Grupo 1 (monoterapia secuencial) como el grupo control y el Grupo 3 (la misma estrategia de tratamiento como el estudio COBRA (I) que se muestra a continuación) como el grupo de glucocorticoides. [Otros grupos no incluido en este análisis fueron tratamiento ascendente de FARME y metotrexato más tratamiento con infliximab.] Los datos estuvieron disponibles a un año de tratamiento y seguimiento. Se realizó una estimación del número de pacientes con puntuaciones de cambio en las radiografías disponibles en base a los comentarios en el manuscrito de borrador sobre el número de abandonos. Esta estimación fue: grupo de prednisolona 121; grupo control 115. Choy 2005 El autor principal de este estudio proporcionó amablemente los datos y han sido publicados posteriormente. Los datos estuvieron disponibles a uno y dos años de tratamiento y seguimiento. El informe no incluía una desviación estándar para las puntuaciones de cambio, pero proporcionó intervalos de confianza del 95% de los cuales se calcularon las desviaciones estándar. Boers 1997 Los datos estuvieron disponibles después de 56 semanas de seguimiento para 70 pacientes en el grupo de intervención y 65 pacientes en el grupo control. Los datos estuvieron disponibles después de 80 semanas de seguimiento para 65 pacientes en el grupo de intervención y 56 pacientes en el grupo control. Se calculó una DE modelo de las puntuaciones de diferencias para un análisis secundario (tal como se describe en los métodos estadísticos). Se utilizaron estas DE modelos como una estimación para la DE de la puntuación de cambio y se supuso que ésta sería la misma para ambos grupos. Está disponible información adicional sobre seguimiento a largo plazo en Landewe Schaardenburg 1995 Los datos estuvieron disponibles después de dos años de tratamiento y seguimiento para 28 pacientes en el grupo de intervención y 28 pacientes en el grupo control. Los datos se extrajeron de la Tabla 2 en el informe del estudio. El informe no incluyó una desviación estándar para las puntuaciones de cambio. No se obtuvo información adicional por parte de los autores, por lo que en su lugar se utilizó la desviación estándar para las puntuaciones iniciales. Empire 1955 Los datos estuvieron disponibles después de dos años de tratamiento y seguimiento para 35 pacientes en el grupo de intervención y 31 pacientes en el grupo control. Los datos se extrajeron de la Tabla XII en el informe del estudio. Las desviaciones estándar se calcularon del error estándar de la media y el tamaño de la muestra. Los datos adicionales disponibles incluyeron el número de articulaciones que presentaron compromiso radiológico durante un año. En el Página 6

11 grupo de cortisona, la media fue 2 (EE 0,8) y en el grupo control fue 3 (0,7), la diferencia fue 1,0 (0,9); P > 0,05. Hansen 1999 Se utilizó el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Los datos estuvieron disponibles después de un año de tratamiento y seguimiento para 43 pacientes en el grupo de intervención y 39 pacientes en el grupo control. El informe no incluyó una desviación estándar para las puntuaciones de cambio, ni la información a partir de la cual podía extraerse una estimación. Por consiguiente, se eligió un valor arbitrariamente grande, que era tres veces el valor de la media. Se calculó una DE modelo de las puntuaciones de diferencias para un análisis secundario (tal como se describe en los métodos estadísticos). Se utilizaron estas DE modelos como una estimación para la DE de la puntuación de cambio y se supuso que ésta sería la misma para ambos grupos. Harris 1983 Los datos estuvieron disponibles después de seis meses de tratamiento y seguimiento para 18 pacientes en el grupo de intervención y 16 pacientes en el grupo control. Los datos se extrajeron de la Tabla 6 en el informe del estudio. Los datos adicionales incluyeron la proporción de pacientes que se deterioraron durante los seis meses del estudio. En el grupo de prednisolona fue 1/18 (5,6%) y en el grupo de placebo fue de 4/16 (25%) (p = 0,11; ji cuadrado). Joint 1959 Los datos estuvieron disponibles después de dos años de tratamiento y seguimiento para 41 pacientes en el grupo de intervención y 35 pacientes en el grupo control. La tabla VIII en el informe proporcionó el número de pacientes que pertenecían a las puntuaciones categóricas (en una escala Likert) para pretratamiento y las evaluaciones después de un año de tratamiento. Con estos datos, se construyó un tabla que muestra la interpretación más conservadora de las puntuaciones de cambio de pacientes individuales y, en consecuencia, se calculó una desviación media y una desviación estándar para las puntuaciones de cambio durante un año. Los datos proporcionados no permiten la derivación de puntuaciones combinadas de manos y pies para los pacientes individuales. Por consiguiente, las puntuaciones de cambio medio estaban disponibles para los años 0-2, pero no las desviaciones estándar. Se calcularon estas desviaciones estándar como la misma proporción de la media, tal como se calculó para las puntuaciones de cambio del año 0-1. Se calculó una DE modelo de las puntuaciones de diferencias para un análisis secundario (tal como se describe en los métodos estadísticos). Se utilizaron estas DE modelos como una estimación para la DE de la puntuación de cambio y se supuso que ésta sería la misma para ambos grupos. Los datos adicionales disponibles incluyeron el cambio durante dos años en el número de pacientes en cada grupo con "anormalidad moderada a grave" en las radiografías. Éstos se convirtieron en el aumento en el número de pacientes, como un porcentaje del número máximo disponible para aumentar. En el grupo de prednisolona, fue 9,6% (2,5/26) con un promedio entre manos y pies, y en el grupo de analgésicos fue 50% (10/20) (p = 0,002, ji cuadrado). Los datos adicionales para el seguimiento de tres años están disponibles en Joint Wassenberg 2005 El autor principal de este estudio proporcionó amablemente los datos y han sido publicados posteriormente. Los datos estuvieron disponibles a un año de tratamiento y seguimiento para 68 pacientes en el grupo de intervención y 72 pacientes en el grupo control. Los datos estuvieron disponibles a dos años de tratamiento y seguimiento para 70 pacientes en el grupo de intervención y 72 pacientes en el grupo control. Suponitskaia 2004 Los datos estuvieron disponibles a un año de tratamiento y seguimiento. El informe no incluyó una desviación estándar para las puntuaciones de cambio. En su lugar, se utilizó la desviación estándar para las puntuaciones iniciales. (Se agradece a S Volkov por la traducción del texto dentro del cuerpo del documento.) Se calcularon DE modelos para las puntuaciones de cambio para un análisis secundario ((tal como se describe en los métodos estadísticos) basado en p = 0,04. Posteriormente, se calculó la DE de la diferencia entre los grupos. van Gestel 1995 Los datos estaban disponibles después de 18 semanas de tratamiento, y después de 20 y 44 semanas de seguimiento para 20 pacientes del grupo de intervención y 20 pacientes del grupo control. El cambio medio (rango intercuartil) en las puntuaciones de erosión se proporcionó a las 20 semanas: grupo de prednisolona: 2 (0-4); grupo de placebo 2 (1-5). A las 44 semanas, fueron: grupo de prednisolona: 3.5 (0-8); grupo de placebo 5 (2-10). El estudio informa sobre un valor de p de la prueba t para estas comparaciones de 0,48 a las 20 semanas y de 0,48 a las 44 semanas. Los autores no proporcionaron datos acerca de la media y las puntuaciones de cambio de la DE. Se calcularon las DE modelos para un análisis secundario (tal como se describe en los métodos estadísticos). Se utilizaron estas DE modelos como una estimación para la DE de la puntuación de cambio y se supuso que ésta sería la misma para ambos grupos. van Everdingen 2002 Los datos estuvieron disponibles después de un año de tratamiento y seguimiento para 39 pacientes en el grupo de intervención y 35 pacientes en el grupo control. Los datos estuvieron disponibles después de dos años de tratamiento y seguimiento para 39 pacientes en el grupo de intervención y 35 pacientes en el grupo control. Los datos se extrajeron de la Tabla 1 en el informe del estudio, el texto del informe y la Figura 03 en el informe del estudio. El informe no incluyó una desviación estándar para el cambio para las puntuaciones de erosión o las puntuaciones de reducción del espacio articular. Se calcularon estas desviaciones estándar como la misma proporción de la media, tal como se informó para la puntuación total de Sharp. Estas categorías fueron las siguientes: Puntuación Página 7

12 de erosión - año 0-1: intervención 9.75; control 12.32; Años 0-2: intervención 15.81; control 21.08; Puntuación de reducción del espacio articular - año 0-1: intervención 4.88; control 4.82; Años 0-2: intervención 7.19; control Capell 2004 Los datos estuvieron disponibles a uno y dos años de tratamiento y seguimiento. Se proporcionaron los rangos medianos e intercuartiles. Se solicitó información acerca de la media y las puntuaciones de cambio de la DE, y los autores proporcionaron gentilmente la desviación media y la desviación estándar de las puntuaciones transformadas a logaritmos (Log10[x+1]). Se utilizó la transformación a logaritmo de las puntuaciones máximas para derivar el porcentaje de la máxima puntuación posible. Dosis de glucocorticoides La dosis acumulativa media de glucocorticoides fue equivalente a mg de prednisona (rango 270 mg a mg) durante el primer año. Los glucocorticoides se agregaron principalmente a otro tratamiento de FARME. Los detalles de las comparaciones del tratamiento se enumeran en la tabla "Características de los estudios incluidos". Duración de la enfermedad En la tabla "Características de los estudios incluidos" se puede observar que cinco estudios no informaron sobre la duración de la enfermedad. De los otros diez estudios, uno tenía una mediana de 13 años y el resto tenía una duración de la enfermedad de menos de dos años. Por consiguiente, los resultados de este análisis se aplican principalmente a los pacientes con una enfermedad de corta duración (menos de dos años). Resultado del metanálisis Erosiones. Todos los estudios, excepto uno (Capell 2004), revelaron un efecto del tratamiento numérico a favor de los glucocorticoides. La sección de la Figura 01 muestra los resultados de todos los estudios (glucocorticoides versus comparador). La Figura indica que la DME a favor de los glucocorticoides para el cambio en las erosiones al año fue de 0,39 (IC del 95%: 0,27 a 0,52). Si se consideran solamente los estudios que informan sobre dos años de tratamiento (Figura 01-02) se indica que la DME a favor de los glucocorticoides para el cambio en las erosiones al año fue de 0,41 (IC del 95%: 0,29 a 0,66) y a los dos años fue de 0,42 (0,30; 0,55). Reducción del espacio articular. Siete estudios proporcionaron datos acerca de la progresión del reducción del espacio articular (2 [van Gestel 1995, Boers 1997, Goekoop 2005] durante un año solamente; 1 [Kirwan 2001] durante dos años solamente; y 3 [Schardenburg 1995, van Everdingen 2002, Svensson 2005] durante uno y dos años). La Figura muestra que la DME a favor de los glucocorticoides para el cambio en el reducción del espacio articular al año fue de 0,36 (0,18 a 0,53) y a los dos años fue de 0,31 (0,14 a 0,49). Si se utilizan sólo los estudios que incluyen datos para uno y dos años, estas cifras son 0,31 (0,04 a 0,58) para un año y 0,31 (0,13 a 0,50) por dos años. Proporción de pacientes que muestran progreso. Hubo cuatro estudios en los cuales se indicó la proporción de pacientes que mostraron progreso durante el estudio. El riesgo relativo a favor de los glucocorticoides fue de 0,60 (0,48 a 0,74). Relevancia clínica El cambio de las puntuaciones en las unidades originales se proporciona en la tabla adicional Tabla 02 para el brazo de comparación y para el brazo de glucocorticoides de cada estudio. Se calculó el beneficio absoluto como el cambio en el grupo control menos el cambio en el grupo de intervención, en las unidades originales; y el beneficio relativo en el cambio inicial se calculó como el beneficio absoluto dividido en el cambio del grupo control (también incluido en la tabla adicional Tabla 02). La proporción del beneficio obtenido por los glucocorticoides en la reducción de la progresión de las erosiones desde un promedio (IC del 95%) de todos los estudios durante un año fue de 59,8% (45,4% a 74,1%). Al utilizar sólo los datos de los ensayos con una duración de dos años, la proporción del beneficio obtenido por los glucocorticoides en la reducción de la progresión de las erosiones desde un promedio de todos los estudios durante un año fue de 67,2% (48,9% a 85,4%) y durante dos años fue de 61,3% (46,5% a 76,1%). Estos datos se ilustran en la Figura adicional Figure 02. Debe señalarse que los efectos beneficiosos de los glucocorticoides se lograron, en general, cuando éstos se utilizaron junto con otro tratamiento de FARME. Figure 02 Análisis de sensibilidad Los resultados del análisis de sensibilidad de progresión erosiva y reducción del espacio articular se pueden observar en las secciones de Comparación 02 a 08, en las cuales cada una trata subgrupos de los ensayos, tal como se especifica más arriba, en la sección de métodos. Hubo reducciones estadísticamente significativas en la progresión de las erosiones durante uno y dos años en todos los análisis de subgrupos, independientemente de la medicación concomitante y de la duración del estudio. Los glucocorticoides resultaron beneficiosos cuando se analizaron los estudios en los cuales éstos se administraron junto con tratamiento de Página 8

13 FARME más AINE, y se realizaron comparaciones entre ellos. Se obtuvo el mismo resultado cuando sólo se incluyeron estudios de glucocorticoides de dosis baja. Se obtuvo un beneficio significativo cuando el tratamiento con glucocorticoides descendente administrado junto con FARME más AINE se comparó con FARME más AINE. Se observó un beneficio significativo cuando los glucocorticoides se compararon con los AINE en pacientes que no recibían FARME. Se muestran beneficios significativos en el tratamiento durante menos de 26 semanas y el tratamiento durante más de 26 semanas. Por lo tanto, todos los grupos de las combinaciones de tratamientos mostraron una reducción significativa de la progresión de las erosiones en los pacientes tratados con glucocorticoides. Como una segunda medida de progresión radiográfica, se examinó el efecto de los glucocorticoides sobre el reducción del espacio articular (EEA). Como se describe anteriormente, el EEA se redujo al año en todos los pacientes tratados con glucocorticoides en comparación con todos los pacientes no tratados con glucocorticoides. Este resultado se obtuvo después de uno y dos años en los estudios que tenían una duración de dos años. Un resultado similar se encontró para los otros análisis de subgrupos, aunque para algunos (tratamiento con glucocorticoides descendente más FARME más AINE; estudios con menos de 26 semanas de tratamiento con glucocorticoides), la diferencia entre los grupos no siempre fue significativa. Análisis por calidad Cinco estudios tenían calificaciones bajas en cinco o más puntuaciones de calidad. La razón principal de las puntuaciones bajas fue que la información requerida no se proporcionó en el informe del estudio. Varios estudios se publicaron en un momento en que la inclusión de información de calidad no era un requisito habitual para los informes de estudios. Cuando sólo se analizaron los diez estudios con más de 5 (de 8) calificaciones de puntuación de calidad aceptable, hubo poco cambio desde el análisis primario para las puntuaciones de erosión y los glucocorticoides redujeron claramente la progresión radiográfica de las erosiones. No se observaron diferencias para el reducción del espacio articular, dado que los estudios excluidos no contribuyeron en esta evaluación. La norma de calidad con la mayor variabilidad de información fue el Tratamiento ocultado. De los 15 estudios, sólo 12 proporcionaron información sobre la cual podía evaluarse el ocultación del tratamiento, y sólo en seis estudios el ocultación del tratamiento fue adecuado. Un análisis de erosiones a los dos años, que utilizó sólo estudios con cegamiento de pacientes (Comparación 12-03), demostró una DME a favor de los glucocorticoides de 0,51 (IC del 95%: 0,74 a 0,28). Este resultado es mayor que el obtenido con todos los estudios considerados juntos. La siguiente norma de calidad más variable en la notificación de los datos fue el Cegamiento de los pacientes. Sólo 11 estudios proporcionaron información sobre la cual podía evaluarse el cegamiento de los pacientes, y sólo en siete de estos estudios se cegó a los pacientes. Un análisis de erosiones a los dos años, que utilizó sólo estudios con cegamiento de pacientes (Comparación 13-03), demostró una DME de 0,36 a favor de los glucocorticoides (0,63 a 0,10). Este resultado es similar a los resultados de todos los estudios combinados. La siguiente norma de calidad más variable en la notificación de los datos fue el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), donde 12 estudios proporcionaron suficiente información sobre la cual se podía evaluar el análisis y de éstos, nueve estudios informaron este análisis. Un análisis de erosiones a los dos años, que utilizó sólo estos estudios (Comparación 14-03), demostró una DME a favor de los glucocorticoides de 0,33 (0,54 a 0,11). Este resultado es similar a los resultados de todos los estudios combinados. Para la norma de calidad Evaluadores cegados, 13 estudios proporcionaron suficiente información sobre la cual realizar la evaluación y 12 estudios incluyeron cegamiento de los evaluadores. Un análisis de erosiones a los dos años, que utilizó sólo estudios con cegamiento de evaluadores (Comparación 15-03) demostró una DME de 0,40 a favor de los glucocorticoides (IC del 95%: 0,56 a 0,24). Este resultado es exacto a los resultados de todos los estudios combinados. Trece o 14 de los estudios cumplieron otros criterios de calidad y, al omitir los estudios que no cumplían con los criterios, casi no se obtuvieron diferencias en comparación con los análisis. Análisis secundarios En los análisis secundarios, que utilizaron DE modelos para algunos ensayos (tal como se describe en los métodos), se observaron cambios sólo en tres estudios informativos (Boers 1997; Hansen 1999; Suponitskaia 2004)). En general, estos cambios dieron lugar a una DME más grande a favor del tratamiento con glucocorticoides. Por ejemplo, para todos los estudios, la DME para las erosiones al año cambió de 0,39 (Comparación 01, Resultado 01) a 0,42 (Comparación 09, Resultado 01). Cuando sólo se consideran los tres estudios, la DME para las erosiones al año cambió de 0,35 (Comparación 11 Resultado 01) a 0,47 (Comparación 10, Resultado 01). DISCUSIÓN Existe una variedad de métodos válidos para evaluar la progresión del daño radiográfico en la AR. Para este análisis, todos los resultados del estudio se colocaron en una escala comparable mediante la readjudicación de una puntuación a cada resultado publicado, de manera que se expresen como el porcentaje de la máxima puntuación posible para el método radiográfico utilizado. Pocas veces, si es que ocurre, se alcanzan en la práctica dichas puntuaciones máximas, de manera que los valores absolutos de esta recalificación no son una buena representación de la gravedad del daño radiográfico. Además, cuando había una elección del método para definir el resultado dentro de un estudio, se decidió tomar la estimación más conservadora de la diferencia entre los pacientes tratados con Página 9