EPAMIN* (fenitoína) Epamin (Fenitoína suspensión oral) (Solo para administración oral; no para uso parenteral.) DESCRIPCIÓN

Transcripción

1 EPAMIN* (fenitoína) Epamin (Fenitoína suspensión oral) (Solo para administración oral; no para uso parenteral.) DESCRIPCIÓN Cada 5 ml de suspensión contienen 125 mg de fenitoína. INDICACIONES Y USO Epamin (fenitoína) está indicado para el control de convulsiones tónico clónicas (gran mal) y psicomotoras (lóbulo temporal). Pueden requerirse determinaciones del nivel sérico de fenitoína para hacer ajustes óptimos de la posología CONTRAINDICACIONES Epamin está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la fenitoína, sus ingredientes inactivos u otras hidantoínas. Está contraindicada la coadministración de Epamin con delavirdina debido al potencial de pérdida de respuesta virológica y la posible resistencia a la delavirdina o a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. ADVERTENCIAS Efectos del retiro abrupto La interrupción abrupta de la fenitoína en los pacientes epilépticos puede precipitar el estado epiléptico. Cuando a criterio del clínico surja la necesidad de reducir la posología, de interrumpirla o de sustituir un medicamento anticonvulsivo alternativo, debe llevarse a cabo gradualmente. En el caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad, puede requerirse una sustitución más rápida de una terapia alternativa. En esa circunstancia, la terapia alternativa debe ser un anticonvulsivo que no pertenezca a la clase química hidantoína. Conductas e ideas suicidas Los fármacos antiepilépticos (AED), incluido Epamin, aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en los pacientes que toman estos fármacos por cualquier indicación. Los 1

2 pacientes tratados con algún AED por cualquier indicación deben ser monitoreados para detectar la aparición o el empeoramiento de depresión, pensamientos o conductas suicidas y/o cualquier cambio inusual del estado de ánimo o la conducta. Análisis combinados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia adyuvante) de 11 AED diferentes mostraron que los pacientes asignados aleatoriamente a uno de los AED tenía aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado: 1.8, CI del 95%:1.2, 2.7) de pensamientos o conductas suicidas en comparación con los pacientes asignados aleatoriamente al placebo. En estos ensayos, que tuvieron una media de duración del tratamiento de 12 semanas, el índice de incidencia estimado de conducta o ideas suicidas entre 27,863 pacientes tratados con AED fue del 0.43%, en comparación con el 0.24% entre 16,029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamientos o conductas suicidas por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos, y ninguno en los pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado bajo para permitir alguna conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio. El aumento del riesgo de pensamientos o conductas suicidas con AED se observó a partir de la primera semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con AED y persistió mientras duró el tratamiento evaluado. Como la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se prolongó más de 24 semanas, el riesgo de pensamientos o conductas suicidas después de las 24 semanas no pudo evaluarse. El riesgo de pensamientos o conductas suicidas en general fue uniforme entre los fármacos en los datos analizados. El dato del aumento de riesgo con los AED de diversos mecanismos de acción y a lo largo de diversas indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los AED utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente por la edad (5 a 100 años) en los ensayos clínicos analizados. 2

3 La Tabla 1 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los AED evaluados. Tabla 1. Riesgo por indicación para los fármacos antiepilépticos en el análisis combinado Indicación Pacientes con placebo con eventos cada 1000 pacientes Pacientes con fármacos con eventos cada 1000 pacientes Riesgo relativo: Incidencia de eventos en pacientes con fármacos/ Incidencia en pacientes con placebo Diferencia en el riesgo: pacientes con fármacos adicionales con eventos cada 1000 pacientes Epilepsia Psiquiátrica Otros Total El riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en ensayos clínicos de epilepsia que en ensayos clínicos para afecciones psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias entre riesgos absolutos fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Al considerarse la prescripción de Epamin o cualquier otro AED, se debe sopesar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas con el riesgo de la enfermedad sin tratamiento. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben AED están en sí asociadas con morbilidad y mortalidad y con el aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas. En caso de que surjan pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento, el profesional que prescribe debe considerar si el surgimiento de esos síntomas en cada paciente en particular puede estar relacionado con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes, sus cuidadores y sus familiares deben estar informados de que los AED aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas y deben estar informados sobre la necesidad de estar alerta para detectar el surgimiento o el empeoramiento de los signos y los síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o la conducta o el surgimiento de pensamientos y conductas suicidas o pensamientos de autoagresión. Las conductas preocupantes deben informarse de inmediato a los profesionales médicos. Reacciones dermatológicas graves Se han informado reacciones dermatológicas graves y a veces mortales, incluida necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y síndrome de Stevens-Johnson (SJS) con el tratamiento con fenitoína. La aparición de los síntomas se produce habitualmente dentro de los 28 días, pero puede presentarse más tarde. Debe interrumpirse el Epamin ante el primer signo de erupción, excepto que claramente no se relacione con el fármaco. Si los signos y los síntomas sugieren SJS/TEN, el uso de este 3

4 fármaco no debe reanudarse y debe considerarse una terapia alternativa. Si se presenta una erupción, se deben evaluar en el paciente signos y síntomas de reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (ver DRESS/hipersensibilidad multiorgánica a continuación). Los estudios en pacientes con descendencia china han detectado una fuerte asociación entre el riesgo de desarrollar SJS/TEN y la presencia de HLA-B*1502, una variante alélica heredada del gen HLA B, en pacientes que recibían carbamazepina. Evidencias limitadas sugieren que HLA- B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SJS/TEN en pacientes con ascendencia asiática que reciben otros fármacos antiepilépticos asociados con SJS/TEN, incluida la fenitoína. Debe considerarse evitar la fenitoína como una alternativa para la carbamazepina en pacientes positivos para HLA-B*1502. El uso de la determinación del genotipo de HLA-B*1502 tiene limitaciones importantes y nunca debe sustituir una vigilancia clínica y un tratamiento del paciente adecuados. No se ha estudiado la función de otros posibles factores en el desarrollo de SJS/TEN y la morbilidad que implican, como la dosis de fármacos antiepilépticos (AED), el cumplimiento, los medicamentos concomitantes, las comorbilidades y el nivel de monitoreo dermatológico. Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/hipersensibilidad multiorgánica Se ha informado reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, en pacientes que toman fármacos antiepilépticos, incluido Epamin. Algunos de estos eventos han sido mortales o potencialmente mortales. La DRESS habitualmente (aunque no exclusivamente) se presenta con fiebre, erupción y/o linfadenopatía, asociadas con el compromiso de otros sistemas orgánicos, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis, a veces con semejanza con una infección viral aguda. Suele haber eosinofilia presente. Como este trastorno es de expresión variable, puede haber compromiso de otros sistemas orgánicos que no se mencionan aquí. Es importante tener en cuenta que pueden presentarse manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, aunque la erupción no sea evidente. Si se presentan esos signos o síntomas, el paciente debe evaluarse de inmediato. Epamin debe suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o los síntomas. Hipersensibilidad Epamin y otras hidantoínas están contraindicados en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la fenitoína. Además, deben considerarse alternativas para fármacos estructuralmente similares como las carboxamidas (por ej., carbamazepina), barbitúricos, succinimidas y oxazolidinedionas (por ej., trimetadiona) en estos mismos pacientes. De manera similar, si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a estos fármacos estructuralmente semejantes en el paciente o en miembros de la familia directa, deben considerarse alternativas para Epamin. 4

5 Lesión hepática Se han informado casos de hepatotoxicidad aguda, incluidos casos infrecuentes de insuficiencia hepática aguda, con Epamin. Estos eventos pueden ser parte del espectro de DRESS o pueden presentarse aislados. Otras manifestaciones frecuentes incluyen ictericia, hepatomegalia, aumento de los niveles séricos de transaminasas, leucocitosis y eosinofilia. El curso clínico de la hepatotoxicidad aguda de la fenitoína oscila entre una recuperación inmediata y resultados mortales. En estos pacientes con hepatotoxicidad aguda, Epamin debe interrumpirse de inmediato y no volverse a administrar. Sistema hematopoyético Se han informado complicaciones hematopoyéticas, algunas mortales, en asociación con la administración de Epamin. Estas complicaciones han incluido trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de médula ósea. Hay varios informes que sugieren una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada) incluidas hiperplasia de ganglios linfáticos benigna, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto, los casos de linfadenopatía indican la necesidad de diferenciar ese tipo de afección de otros tipos de patología de los ganglios linfáticos. Puede presentarse compromiso de los ganglios linfáticos con o sin síntomas y signos de DRESS. En todos los casos de linfadenopatía, se indica observación de seguimiento durante un periodo prolongado y debe hacerse el máximo esfuerzo por lograr el control de las convulsiones con fármacos antiepilépticos alternativos. Efectos sobre la vitamina D y el hueso El uso crónico de fenitoína en pacientes con epilepsia se ha asociado con la disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia, osteoporosis y osteomalacia) y fracturas óseas. La fenitoína induce las enzimas metabolizadoras hepáticas. Esto puede aumentar el metabolismo de la vitamina D y disminuir los niveles de vitamina D, lo cual puede producir deficiencia de vitamina D, hipocalcemia e hipofosfatemia. Debe considerarse la realización de un examen con pruebas de laboratorio y radiológicas relacionadas con los huesos según sea adecuado y el inicio de planes de tratamiento de acuerdo con pautas establecidas. Efectos del uso de alcohol sobre los niveles séricos de fenitoína La ingesta alcohólica aguda puede aumentar los niveles séricos de fenitoína, mientras que el uso crónico de alcohol puede disminuirlos. Exacerbación de la porfiria En vista de informes aislados que asocian la fenitoína con la exacerbación de la porfiria, debe actuarse con precaución al utilizar este medicamento en pacientes que sufren esta enfermedad. 5

6 Uso en el embarazo Datos clínicos: Riesgos para la madre. Puede haber un aumento en la frecuencia de las convulsiones durante el embarazo debido a la alteración de la farmacocinética de la fenitoína. La medición periódica de las concentraciones plasmáticas de fenitoína puede ser valiosa en el tratamiento de las mujeres embarazadas como orientación para el ajuste adecuado de la posología. Sin embargo, probablemente se indique el restablecimiento de la posología original después del parto. Riesgos para el feto. Si el fármaco se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo el fármaco, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. La exposición prenatal a la fenitoína puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y otros resultados adversos en el desarrollo. Se ha informado aumento de la frecuencia de malformaciones importantes (como hendidura orofacial y defectos cardiacos), anomalías menores (características faciales dismórficas, hipoplasia de uñas y dedos), anomalías del crecimiento (incluida microcefalia) y deficiencia mental entre niños nacidos de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína sola o en combinación con otros fármacos antiepilépticos durante el embarazo. También se han informado varios casos de tumores malignos, incluido neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. La incidencia general de malformaciones en hijos de mujeres epilépticas que recibieron fármacos antiepilépticos durante el embarazo (fenitoína y/u otras) es de aproximadamente el 10%, o de dos a tres veces la que se presenta en la población general. Sin embargo, no hay certeza sobre las contribuciones relativas de los fármacos antiepilépticos y otros factores asociados con la epilepsia a este aumento del riesgo y, en la mayoría de los casos, no se ha podido atribuir anomalías del desarrollo específicas a fármacos antiepilépticos específicos. Las pacientes deben consultar al médico para sopesar los riesgos y los beneficios de la fenitoína durante el embarazo. Periodo posterior al parto. Puede presentarse un trastorno de sangrado potencialmente mortal relacionado con la disminución de los niveles de factores de coagulación dependientes de la vitamina K en recién nacidos expuestos a la fenitoína in utero. Esta afección inducida por el fármaco puede prevenirse con la administración de vitamina K a la madre antes del parto y al neonato después del nacimiento. Datos no clínicos. La administración de fenitoína en animales preñados dio como resultado una teratogenicidad (mayores incidencias en las malformaciones fetales) y otro tipo de toxicidad del desarrollo (incluidas muerte embriofetal, alteración del crecimiento y anomalías del comportamiento) en varias especies de animales en dosis de relevancia clínica. 6

7 PRECAUCIONES Generalidades: El hígado es el sitio principal de biotransformación de la fenitoína; los pacientes con deterioro de la función hepática, los pacientes de edad avanzada o aquellos gravemente enfermos pueden presentar signos de toxicidad prematuros. Un bajo porcentaje de personas tratadas con fenitoína ha mostrado un metabolismo lento del fármaco. El metabolismo lento puede obedecer a la disponibilidad enzimática limitada y a la falta de inducción; parece estar determinado genéticamente. Si se desarrollan signos tempranos de toxicidad del SNC relacionada con la dosis, deben revisarse de inmediato los niveles plasmáticos. Se ha informado hiperglucemia, como resultado de los efectos inhibidores de la liberación de insulina del fármaco. La fenitoína también puede aumentar el nivel de glucosa sérica en los pacientes diabéticos. La fenitoína no está indicada para convulsiones debidas a causas hipoglucémicas u otras causas metabólicas. Deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados como se indique. La fenitoína no es efectiva para las convulsiones de ausencia (petit mal). Si hay convulsiones tónico clónicas (gran mal) y de ausencia (petit mal) presentes, se necesita una terapia farmacológica combinada. Los niveles séricos de fenitoína sostenidos por encima del intervalo óptimo pueden producir estados de confusión que se describen como delirio, psicosis o encefalopatía o raramente disfunción cerebelosa irreversible y/o atrofia cerebelosa. De manera acorde, se recomienda medir los niveles plasmáticos ante el primer signo de toxicidad aguda. Se indica la reducción de la dosis de la terapia con fenitoína si los niveles plasmáticos son excesivos; si los síntomas persisten, se recomienda suspenderla. Información para pacientes: Debe indicarse a los pacientes que tomen Epamin solo como está prescrito. Los pacientes que toman fenitoína deben ser informados sobre la importancia de respetar estrictamente la pauta posológica y sobre informar al médico con respecto a cualquier condición clínica en la cual no se pueda tomar el fármaco por vía oral como se prescribe (por ej. una cirugía, etc.). Los pacientes deben recibir instrucciones para usar un dispositivo de medición calibrado con exactitud cuando usen este medicamento para asegurar la exactitud de la dosis. Los pacientes deben estar informados sobre los signos y síntomas tóxicos tempranos de potenciales reacciones hematológicas, dermatológicas, de hipersensibilidad o hepáticas. Estos síntomas pueden incluir, entre otras cosas, fiebre, dolor de garganta, erupción, úlceras en la boca, fácil formación de hematomas, linfadenopatía y hemorragia petequial o purpúrica y, en el caso de reacciones hepáticas, anorexia, náuseas/vómitos o ictericia. El paciente debe ser advertido de que, como estos signos y síntomas pueden indicar una reacción grave, deben informar cualquier caso de inmediato al médico. Además, el paciente debe ser advertido de que, como estos signos y síntomas deben ser informados aunque sean leves o aunque se presenten después del uso prolongado. 7

8 Se debe advertir a los pacientes que eviten usar otros fármacos o bebidas alcohólicas sin consultar al médico. Debe acentuarse la importancia de una buena higiene dental para minimizar el desarrollo de hiperplasia gingival y sus complicaciones. Los pacientes, sus cuidadores y sus familiares deben estar informados de que los AED, incluido Epamin, pueden aumentar el riesgo de pensamientos y conductas suicidas y deben estar informados sobre la necesidad de estar alerta para detectar el surgimiento o el empeoramiento de los síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o la conducta o el surgimiento de pensamientos y conductas suicidas o pensamientos de autoagresión. Las conductas preocupantes deben informarse de inmediato a los profesionales médicos. Pruebas de laboratorio: Pueden requerirse determinaciones del nivel sérico de fenitoína para lograr ajustes óptimos de la posología. Las dosis de fenitoína habitualmente se seleccionan para alcanzar concentraciones plasmáticas totales terapéuticas de fenitoína de 10 a 20 mcg/ml (concentraciones de fenitoína libre de 1 a 2 mcg/ml). Interacciones farmacológicas: La fenitoína está muy unida a las proteínas plasmáticas y tiende al desplazamiento competitivo. La fenitoína se metaboliza mediante las enzimas del citocromo P450 hepático CYP2C9 y CYP2C19, y es particularmente susceptible a interacciones farmacológicas inhibidoras porque es objeto de metabolismo saturable. La inhibición del metabolismo puede producir aumentos significativos de las concentraciones de fenitoína circulante y aumentar el riesgo de toxicidad farmacológica. La fenitoína es un potente inductor de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. Las determinaciones de niveles séricos de fenitoína son especialmente útiles cuando se sospechan posibles interacciones farmacológicas. Las interacciones farmacológicas más frecuentes se enumeran a continuación: Nota: La lista no es completa o integral. Deben consultarse los prospectos del envase de los fármacos individuales. Fármacos que afectan las concentraciones de fenitoína: Los fármacos que pueden aumentar los niveles séricos de fenitoína incluyen: ingesta aguda de alcohol, amiodarona, agentes antiepilépticos (etosuximida, felbamato, oxcarbazepina, mesuximida, topiramato), azoles (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol), capecitabina, cloramfenicol, clordiazepóxido, disulfiram, estrógenos, fluorouracilo, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, antagonistas de H 2 (por ej. cimetidina), halotano, isoniazida, metilfenidato, omeprazol, fenotiazinas, salicilatos, sertralina, succinimidas, sulfonamidas (por ej., sulfametizol, sulfafenazol, sulfadiazina, sulfametoxazol-trimetoprima), ticlopidina, tolbutamida, trazodona y warfarina. Los fármacos que pueden disminuir los niveles de fenitoína incluyen: fármacos anticancerígenos, generalmente combinados (por ej., bleomicina, carboplatino, cisplatino, doxorubicina, metotrexato), carbamazepina, abuso crónico del alcohol, diazepam, diazoxida, ácido fólico, fosamprenavir, nelfinavir, reserpina, rifampina, ritonavir, hierba de San Juan, sucralfato, teofilina y vigabatrina. La administración de fenitoína con preparados que elevan el ph gástrico (por ej. suplementos o antiácidos con carbonato de calcio, hidróxido de aluminio e hidróxido de 8

9 magnesio) puede afectar la absorción de la fenitoína. En la mayoría de los casos en los cuales se vieron interacciones, el efecto fue la disminución de los niveles de fenitoína cuando los fármacos se tomaban simultáneamente. De ser posible, la fenitoína y estos productos no deben tomarse a la misma hora del día. Los fármacos que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína incluyen: fenobarbital, valproato sódico y ácido valproico. De manera similar, el efecto de la fenitoína sobre los niveles séricos de fenobarbital, ácido valproico y valproato sódico es impredecible. El agregado o la interrupción de estos agentes en los pacientes que reciben terapia con fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para lograr resultados clínicos óptimos. Fármacos afectados por la fenitoína: Fármacos que no se deben coadministrar con fenitoína: Delavirdina Los fármacos cuya eficacia es perjudicada por la fenitoína incluyen: azoles (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), corticoesteroides, doxiciclina, estrógenos, furosemida, irinotecan, anticonceptivos orales, paclitaxel, paroxetina, quinidina, rifampina, sertralina, tenipósido, teofilina y vitamina D. Se han informado aumentos y disminuciones en las respuestas de PT/INR con la coadministración de fenitoína y warfarina. La fenitoína disminuye las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos del albendazol, ciertos antivirales anti VIH (efavirenz, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), agentes antiepilépticos (carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina, quetiapina), atorvastatina, clorpropamida, clozapina, ciclosporina, digoxina, fluvastatina, ácido fólico, metadona, mexiletina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, praziquantel, simvastatina, y verapamilo. La fenitoína administrada con fosamprenavir solo puede disminuir la concentración de amprenavir, el metabolito activo. La fenitoína administrada con la combinación de fosamprenavir y ritonavir puede aumentar la concentración de amprenavir. Se ha observado resistencia a la acción bloqueadora neuromuscular de los agentes bloqueadores neuromuscular no despolarizantes pancuronio, vecuronio, rocuronio y cisatracurio en pacientes con administración crónica de fenitoína. Se desconoce si la fenitoína tiene o no el mismo efecto sobre otros agentes no despolarizantes. Los pacientes deben ser monitoreados atentamente para detectar una recuperación más rápida que lo previsto de un bloqueo neuromuscular y los requisitos de velocidad de infusión pueden ser mayores. El agregado o la interrupción de la fenitoína durante la terapia concomitante con estos agentes puede requerir un ajuste de la dosis de los agentes para lograr resultados clínicos óptimos. Interacción del fármaco con preparados nutricionales/para alimentación enteral: Los informes en la literatura sugieren que los pacientes que recibían preparados para alimentación enteral y/o suplementos nutricionales relacionados tenían niveles plasmáticos de fenitoína inferiores a lo previsto. Por lo tanto, se sugiere no administrar fenitoína de manera concomitante con un preparado para alimentación enteral. Puede requerirse un monitoreo más frecuente del nivel sérico de fenitoína en estos pacientes. 9

10 Interacciones con pruebas de laboratorio/fármacos: La fenitoína puede disminuir las concentraciones séricas de T4: También puede producir niveles inferiores a los normales para las pruebas de dexametasona o metirapona. La fenitoína puede causar aumento de los niveles séricos de glucosa, fosfatasa alcalina y gamaglutamiltranspeptidasa (GGT). Se recomienda precaución al usar métodos inmunoanalíticos para medir concentraciones plasmáticas de fenitoína. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Carcinogénesis: Ver la sección de ADVERTENCIAS (Sistema hematopoyético). En estudios de carcinogenicidad, se administró fenitoína en la alimentación de ratones (10, 25 o 45 mg/kg/día) y ratas (25, 50 o 100 mg/kg/día) durante 2 años. Las incidencias de los tumores hepatocelulares aumentaron en ratones machos y hembras en la dosis más alta. No se observaron aumentos en la incidencia de tumores en ratas. Las dosis más altas analizadas en estos estudios se asociaron con los niveles de fenitoína pico en plasma por debajo de las concentraciones terapéuticas humanas. En los estudios de carcinogenicidad informados en la bibliografía, se administró fenitoína en la alimentación durante 2 años en dosis de hasta 600 ppm (aproximadamente 90 mg/kg/día) en ratones y en dosis de hasta 2400 ppm (aproximadamente 120 mg/kg/día) en ratas. Las incidencias de tumores hepatocelulares aumentaron en ratones hembra en todas las dosis analizadas, excepto en la más baja. No se observaron aumentos en la incidencia de tumores en ratas. Mutagénesis La fenitoína arrojó resultados negativos en la prueba de Ames y en el ensayo de clastogenicidad in vitro en células ováricas de hámster chino (CHO). En los estudios informados en la bibliografía, la fenitoína arrojó resultados negativos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón y en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones. La fenitoína fue clastogénica en el ensayo de intercambio de cromátides hermanas in vitro en células CHO. Fertilidad No se han evaluado de forma adecuada los efectos de la fenitoína en la fertilidad de hembras y machos. Embarazo: Ver la sección de ADVERTENCIAS. Lactancia: No se recomienda que las mujeres que toman este fármaco amamanten bebés, ya que la fenitoína parece secretarse en concentraciones bajas en la leche materna. Uso pediátrico: Ver la sección DOSIS Y ADMINISTRACIÓN. Uso geriátrico: La depuración de fenitoína tiende a disminuir con el aumento de la edad 10

11 REACCIONES ADVERSAS Cuerpo como un todo: Se han observado reacciones alérgicas en la forma de erupciones y, rara vez, formas más graves (ver el párrafo Piel y extremidades a continuación) y DRESS. También se ha informado anafilaxia. También ha habido informes sobreengrosamiento de los rasgos faciales, lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa y anomalías de la inmunoglobulina. Sistema nervioso: Las reacciones adversas más comunes que se presentan a causa del tratamiento con fenitoína son reacciones del sistema nervioso y suelen estar relacionadas con la dosis. Las reacciones incluyen nistagmo, ataxia, balbuceo, disminución de la coordinación, somnolencia y confusión mental. También se observaron mareos, vértigo, insomnio, nerviosismo transitorio, espasmos motores, parestesia y dolor de cabeza. Además, ha habido informes raros de discinesias inducidas por la fenitoína, incluida corea, distonía, temblor y asterixis, similares a las inducidas por la fenotiazina y otros fármacos neurolépticos. Se han informado casos de atrofia cerebelosa, que parece producirse más probablemente en entornos con niveles elevados de fenitoína y/o uso de fenitoína a largo plazo. Se ha observado polineuropatía periférica predominantemente sensorial en pacientes con terapia a largo plazo. Sistema digestivo: Insuficiencia hepática aguda, hepatitis tóxica, daño hepático, náuseas, vómitos, estreñimiento, agrandamiento de los labios e hiperplasia gingival. Piel y extremidades: Las manifestaciones dermatológicas a veces acompañadas por fiebre han incluido erupciones escarlatiniformes o morbiliformes. Una erupción morbiliforme (tipo sarampión) es la más común; otros tipos de dermatitis son más raros. Otras formas más graves que pueden ser mortales han incluido dermatitis bullosa, exfoliativa o purpúrica, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (ver la sección ADVERTENCIAS). También ha habido informes de hipertricosis. Sistema hematológico y linfático: Se han informado ocasionales complicaciones hematopoyéticas, algunas mortales, en asociación con la administración de fenitoína. Estas complicaciones han incluido trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de médula ósea. Aunque se han presentado macrocitosis y anemia megaloblástica, estas afecciones suelen responder a la terapia con ácido fólico. Ha habido informes de linfadenopatía, incluidas hiperplasia de ganglios linfáticos benigna, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin (ver la sección ADVERTENCIAS). Sentidos especiales: Alteración de la sensación del gusto, incluido gusto metálico. Urogenital: Enfermedad de Peyronie SOBREDOSIS Se desconoce la dosis mortal en pacientes pediátricos. La dosis mortal en adultos se estima entre 2 y 5 gramos. Los síntomas iniciales son nistagmo, ataxia y disartria. Otros signos son temblor, 11

12 hiperreflexia, letargo, dificultad al hablar, visión borrosa, náuseas, y vómitos. El paciente puede volverse comatoso e hipotenso. La muerte se debe a depresión respiratoria y circulatoria. Hay variaciones marcadas entre las personas con respecto a los niveles plasmáticos de fenitoína en los que se puede presentar toxicidad. El nistagmo, en mirada lateral, suele aparecer con 20 mcg/ml, la ataxia con 30 mcg/ml, la disartria y el letargo aparecen cuando la concentración plasmática supera 40 mcg/ml, pero se ha informado una concentración de hasta 50 mcg/ml sin que se presentara toxicidad. La dosis terapéutica se ha llegado a tomar 25 veces con un resultado de concentración sérica de más de 100 mcg/ml con recuperación completa. Se han informado casos de disfunción y atrofia cerebelosa irreversible. Tratamiento: El tratamiento no es específico, ya que no hay antídoto conocido. Se debe observar atentamente la adecuación de los sistemas respiratorio y circulatorio y deben emplearse medidas de respaldo adecuadas. Puede considerarse la hemodiálisis, ya que la fenitoína no tiene unión completa a las proteínas plasmáticas. Se ha utilizado la transfusión de intercambio total en el tratamiento de intoxicación severa en pacientes pediátricos. En la sobredosis aguda, debe tenerse en cuenta la posibilidad de otros depresores del SNC, incluido el alcohol. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN SOLO PARA ADMINISTRACIÓN ORAL; NO PARA USO PARENTERAL Deben monitorearse las concentraciones séricas y debe tenerse cuidado al cambiar al paciente de la forma sal sódica a la ácida libre. Dilantin Kapseals está formulado con la sal sódica de fenitoína. La forma ácida libre de fenitoína se utiliza en Epamin suspensión y Dilantin Infatabs. Como hay un aumento aproximado del 8% en el contenido de fármaco con la forma ácida libre con respecto a la sal sódica, pueden requerirse ajustes de la posología y monitoreo del nivel sérico cuando se cambia de un producto formulado con el ácido libre a uno formulado con la sal sódica y viceversa. Generalidades: La posología debe individualizarse para obtener el máximo beneficio. En algunos casos, pueden requerirse determinaciones del nivel sérico sanguíneo para hacer ajustes óptimos de la posología; el nivel sérico clínicamente efectivo suele ser de 10 a 20 mcg/ml. Con la posología recomendada, puede requerirse un periodo de siete a diez días para alcanzar niveles sanguíneos de estado estable con fenitoína y no deben realizarse cambios en la posología (aumento o disminución) a intervalos menores de siete a diez días. Dosis para adultos: Los pacientes que no han recibido tratamiento previo pueden comenzar con una cuchara de té (5 ml) de Epamin suspensión tres veces al día y, después, la dosis se ajusta para adecuarla a los requisitos individuales. Puede hacerse un aumento a cinco cucharas de té diarias, de ser necesario. Posología en poblaciones especiales Pacientes con enfermedad renal o hepática: Debido a un aumento de la fracción de fenitoína libre en pacientes con enfermedad renal o hepática o en los que tienen hipoalbuminemia, la interpretación de las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína debe realizarse con 12

13 precaución. Las concentraciones de fenitoína libre pueden ser más útiles en estas poblaciones de pacientes. Pacientes de edad avanzada: La depuración de fenitoína disminuye ligeramente en los pacientes de edad avanzada y puede requerirse una administración menor o menos frecuente. Pediatría: Inicialmente, 5 mg/kg/día en dos o tres dosis divididas por igual, con una posología posterior individualizada, hasta un máximo de 300 mg diarios. Una posología de mantenimiento diaria recomendada habitualmente es de 4 a 8 mg/kg. Los niños de más de 6 años de edad y los adolescentes pueden requerir la dosis de adultos mínima (300 mg/día). Almacenar a temperatura inferior a 30 C. Proteger del congelamiento y la luz. Presentaciones comerciales Frasco con 120 ml de Suspensión oral de 125mg/5ml. No todas las presentaciones comerciales se encuentran disponibles en cada país. Para mayor información contactar al departamento de información médica de Pfizer a: info.medica@pfizer.com Fecha de Revisión: Diciembre de 2015 Documento de referencia: USPI LAB Para la región de Centroamérica y Caribe ver información referente a titular, fabricante y empacador en el empaque secundario. 13