11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Carpintero López, Francisco

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/43 A61K 9/0 A61K 9/ 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Preparación farmacéutica que comprende amoxicilina y clavulanato. Prioridad: GB GB GB Titular/es: Laboratoire GlaxoSmithKline S.A.S. 0, route de Versailles Marly-le-Roi Cédex, FR SmithKline Beecham S.A. y SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Mention, Jacky Andre Gustave; Sanroma Bordallo José Luis y Storm, Kevin 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Preparación farmacéutica que comprende amoxicilina y clavulanato La presente invención se refiere a nuevas formulaciones que comprenden amoxicilina y clavulanato (co-amoxiclav), a los procedimientos para su preparación y a su uso en la terapia. SmithKline Beecham comercializa el producto co-amoxiclav como Augmentin para el tratamiento de las infecciones bacterianas. Comprende una combinación del agente antibacteriano β-lactámico amoxicilina (presente como el trihidrato) y el inhibidor de la β-lactamasa ácido clavulánico (presente como la sal de potasio). Se proporcionan diversas formulaciones, por ejemplo comprimidos, cápsulas, polvos (para reconstitución en jarabes acuosos) y sobres que contienen gránulos de flujo libre, que contienen distintas proporciones de amoxicilina y ácido clavulánico. Así pues, se encuentran disponibles comprimidos y polvos (para reconstitución en jarabes acuosos) que comprenden amoxicilina y ácido clavulánico en las proporciones 2:1, 4:1 y 7:1, mientras que se encuentran disponibles sobres con las mismas proporciones, así como 8:1 (Augmentin, SmithKline Beecham, Francia, poudre pour suspension buvable a 0 mg/ml nourisson, que comprende 0 mg de amoxicilina y 12, mg de clavulanato). Esto lleva a una complejidad del procedimiento de fabricación dado que cada procedimiento de fabricación con una proporción distinta se prepara de forma separada, mezclando entre sí las distintas cantidades de amoxicilina y clavulanato en una etapa temprana del procedimiento. Además, el clavulanato se ha mezclado con un diluyente, convencionalmente en una proporción 1:1, para un almacenamiento y transporte más seguro. Este ha sido gel de sílice (por ejemplo el producto Syloid AL-1) para formulaciones en forma distinta a comprimidos (por ejemplo el producto Avicel) para formulaciones en comprimido, añadiendo una complejidad adicional al procedimiento de fabricación. Por tanto aún existe la necesidad de idear procedimientos de fabricación más eficaces, para reducir la complejidad y mejorar la economía del procedimiento. Ahora se ha descubierto que esto se puede conseguir mediante el uso de un granulado intermedio común que comprende una proporción fija de amoxicilina y clavulanato, consiguiéndose por tanto las distintas proporciones de la formulación final añadiendo cantidades apropiadas de amoxicilina en la última etapa del procedimiento. En las patentes GB 038-A (Grupo Beecham), WO 9/28927 (SmithKline Beecham) y WO 9/216 (SmithKline Beecham) se describen formulaciones con granulados que comprenden amoxicilina y clavulanato. No obstante, no se sugiere la combinación de granulados de amoxicilina y clavulanato con granulados de amoxicilina. A medida que aumenta la cantidad absoluta de la sustancia activa, el tamaño del comprimido también aumenta, haciendo que los comprimidos resulten menos atractivos a la hora de tragarlos. Los comprimidos comprenden además excipientes tales como desintegrantes, diluyentes, lubricantes que resultan necesarios para permitir la fabricación del comprimido y para potenciar el comportamiento farmacocinético de los comprimidos una vez tomados. Tales excipientes aumentan además el peso bruto de un comprimido. Adicionalmente, la práctica convencional de formulación en comprimido que comprenden clavulanato potásico a partir de una mezcla de clavulanato potásico y un diluyente, citada anteriormente, se añade además al peso y al tamaño de un comprimido. Así pues, los comprimidos (recubiertos) disponibles actualmente que comprenden 00/12 y 87/12 mg de amoxicilina más clavulanato (expresado como el peso de los ácidos libres correspondientes) tienen unos pesos de 1.00 y mg, respectivamente, de los cuales las sustancias activas representan aproximadamente 70% y 81% por ciento, respectivamente, en peso. Las formulaciones prototipo descritas en solicitudes de patente anteriores sugieren comprimidos 00/12 mg con un peso de 872 mg (no recubiertos) (Ejemplo 1, documento GB 038-A), 90 mg (no recubiertos), 1.00 mg (recubiertos) (Ejemplo 14 y, documento WO 92/19227) y comprimidos 87/12 mg con un peso de 1. mg (no recubiertos) y 1. mg (recubiertos) (Ejemplo 14 y, documento WO 92/19227). Por consiguiente existe la necesidad de proporcionar formulaciones en comprimido con un menor tamaño para una cantidad dada de sustancia activa. Un nuevo régimen de dosificación de co-amoxiclav de 1.000/12 mg dos veces al día (bd) ha generado la necesidad de una(s) formulación(es) en comprimido apropiada(s). Hasta el momento no se ha proporcionado esta dosis unitaria como formulación en comprimido ya que se consideró que un mero aumento del tamaño del comprimido existente de 87/12 mg proporcionaba un comprimido que sería inaceptablemente grande para que el paciente lo pudiera tragar. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un granulado que comprende trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico en una proporción de 1:1, 2:1, ó 4:1, en el que esta proporción se refiere al peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico, y un diluyente intragranular presente en una cantidad de entre y 2% en peso del clavulanato potásico. Los diluyentes intragranulares adecuados son gel de sílice (que también puede actuar como desecante intragranular), por ejemplo el producto Syloid AL-1, o celulosa microcristalina (que también puede actuar como una ayuda a la compresión), por ejemplo el producto Avicel. Preferiblemente, el diluyente intragranular, si está presente, es gel de sílice teniendo en cuenta su mayor poder desecante. De forma convencional, se incluye un diluyente en una proporción en peso de aproximadamente 1:1 con respecto al peso del clavulanato potásico, preparándose el granulado a partir de una mezcla 1:1 de clavulanato potásico y gel de sílice o celulosa microcristalina. No obstante, también se ha encontrado posible reducir la cantidad relativa del diluyente intragranular, en particular gel de sílice, a un nivel mucho menor, e incluso evitar el uso del mismo. Por consiguiente, en un aspecto adicional la invención proporciona un granulado que 2

3 ES T3 comprende amoxicilina y clavulanato según se definió anteriormente y un desintegrante intragranular presente en una cantidad de entre % y %, típicamente aproximadamente % en peso del clavulanato potásico. Preferiblemente, el diluyente desecante se incluye en una proporción de aproximadamente 0,-% en peso de la amoxicilina más el clavulanato, más preferiblemente entre 1 y 3%. Tales granulados permiten la preparación de formulaciones finales, en particular comprimidos, con un peso y tamaño globales reducidos. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de n:1 en la que n es un número entre 1 y 16 que comprende: un primer conjunto de granulados que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de 1:1, 2:1 ó 4:1, y un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato; en una proporción entre el primer y el segundo conjunto de granulados para dar lugar a una proporción global entre amoxicilina y clavulanato de n:1. Preferiblemente, n es 2, 4, 6, 7, 8, ó Preferiblemente, el primer conjunto de granulados comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de 2:1. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un intervalo de formulaciones farmacéuticas que comprenden distintas proporciones de amoxicilina y clavulanato entre 2:1 y 14:1, por ejemplo seleccionadas entre 2:1, 4:1, 6:1, 7:1, 8:1 y 14:1, que se preparan a partir de un primer conjunto de granulados que posee una proporción fija de amoxicilina y clavulanato, por ejemplo 1:1 ó 2:1, preferiblemente 2:1, y un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina, combinando distintas proporciones relativas de los dos conjuntos de granulados. Así pues, por ejemplo, se puede preparar un intervalo que comprende formulaciones con unas proporciones de 4:1, 7:1 y 8:1 combinando los gránulos que comprenden amoxicilina y clavulanato en la proporción 2:1 con distintas cantidades relativas de granulados que comprenden amoxicilina, por ejemplo en las proporciones 3:2, 3: y 3:6 respectivamente. Los términos amoxicilina y clavulanato usados en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluyen tanto los ácidos libres padres como los derivados tales como las sales de los mismos. 3 4 Los pesos y proporciones se expresan en término del peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico, usándose la terminología a lo largo de esta descripción a no ser que se indique de otro modo. Los derivados adecuados de amoxicilina son trihidrato de amoxicilina, amoxicilina anhidra, y sales de metales alcalinos de amoxicilina tales como amoxicilina de sodio. Preferiblemente, la humedad relativa de equilibrio (HRE) del trihidrato de amoxicilina usado como materia prima para la producción de gránulos se controla con cuidado mediante un secado apropiado de tal forma que no comprometa los demás aspectos de la formulación. Preferiblemente, la HRE es menor de 0%, más preferiblemente menor de %, lo más preferiblemente entre y %. Los derivados adecuados del ácido clavulánico son sales de metales alcalinos del ácido clavulánico tales como clavulanato potásico. Preferiblemente, las formulaciones de esta invención comprenden trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico, habiendo recibido esta combinación la aprobación regulatoria, y resultando particularmente ventajosa. 0 6 Los granulados adecuados para su uso en las formulaciones de la presente invención se han descrito previamente en las patentes WO 92/19277 (SmithKline Beecham) y GB 038-A (Grupo Beecham). Los granulados adecuados pueden comprender además de amoxicilina y, si está presente, clavulanato, excipientes usados de forma convencional en tales granulados, por ejemplo un desintegrante intragranular, un lubricante intragranular y un diluyente intragranular. Los desintegrantes intragranulares adecuados incluyen almidones, tales como almidón de maíz y almidón de arroz, crospovidona (N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada; CLPVP), glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y formaldehído-caseína o combinaciones de los mismos. Los desintegrantes intragranulares preferidos incluyen el glicolato sodio de almidón y la CLPVP, en particular la CLPVP, por ejemplo el producto comercializado con los nombres comerciales Polyplasdone XL y Polyplasdone XL-. Preferiblemente, el desintegrante intragranular está presente en una cantidad de entre 0,1 y %, preferiblemente entre 1,0 y 8,0%, más preferiblemente entre 1,2 y 3,% en peso del granulado. Los lubricantes intragranulares adecuados son los convencionales en la técnica, tales como ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico, o sales del mismo, en particular sales de metales del grupo II, tales como magnesio o calcio. Un lubricante preferido es el estearato de magnesio. Preferiblemente, se usa un lubricante en una proporción baja, por ejemplo entre 0 y 1%, preferiblemente entre 0 y 0,%, más preferiblemente entre 0 y 0,3%. Preferiblemente, si el granulado se forma a partir de ingredientes que se han compactado usando un compactador de rodillo, es posible 3

4 ES T3 no usar nada de lubricante Típicamente, la proporción de amoxicilina y de clavulanato potásico, si está presente, en un granulado se encuentra comprendida entre 90 y 99,9% en peso, preferiblemente entre 92 y 99% en peso, por ejemplo entre 9 y 99% en peso, tal como entre 96, y 98,7% en peso del granulado. Cuando el granulado contiene un diluyente, este puede comprender hasta % en peso del granulado, preferiblemente hasta 2% en peso, más preferiblemente hasta % en peso, preferiblemente hasta % en peso. Cuando el granulado contiene un diluyente, el granulado contendrá una proporción correspondientemente inferior de amoxicilina o de amoxicilina más clavulanato, por ejemplo entre 70 y 99,9% en peso del granulado, preferiblemente desde 8%, más preferiblemente desde 90%, típicamente entre 93 y 97% en peso. Los granulados de amoxicilina preferidos comprenden entre 9 y 99% en peso, preferiblemente entre 96 y 98% en peso, más preferiblemente entre 96, y 97,% en peso de trihidrato de amoxicilina y entre 1 y % en peso, preferiblemente entre 2 y 4% en peso, más preferiblemente entre 2, y 3,% en peso de glicolato de almidón o CLPVP. Los granulados más preferibles consisten fundamentalmente en aproximadamente 97% en peso de trihidrato de amoxicilina y 3% en peso de CLPVP. Los granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico preferidos comprenden una proporción 2:1 de amoxicilina a clavulanato; gel de sílice presente en una cantidad de entre y % en peso de clavulanato potásico, típicamente aproximadamente % en peso; y CLPVP presente en una cantidad de entre 0, y % en peso de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente entre 1 y 4% en peso, típicamente aproximadamente 3%. Preferiblemente, las partículas de amoxicilina y de clavulanato, si está presente, en los granulados se encuentran comprendidos en el intervalo de tamaños entre 1 µm y 0 µm, especialmente entre µm y 0 µm. Una distribución de tamaños típicamente adecuada de las partículas de amoxicilina/ácido clavulánico es: >0 µ, % o menos; 0-0 µ, -%; 0-0 µ, 7,-%; <0 µ, 70% o más. Los granulados según la presente invención se pueden presentar en una variedad de formulaciones finalizadas, que incluyen, por ejemplo, comprimidos, por ejemplo comprimidos tragables, comprimidos dispersables y comprimidos masticables, opcionalmente efervescentes; en cápsulas; jarabes acuosos y sobres. Estos se pueden preparar combinando los gránulos con excipientes adicionales extragranulares, excipientes usados de forma convencional en tales formulaciones y procesándolos además para conseguir formulaciones finalizadas. Los comprimidos de la presente invención pueden incluir un desintegrante extragranular, por ejemplo almidón de maíz y almidón de arroz, CLPVP, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina o microfina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (es decir, celulosa parcialmente sustituida con grupos 2-hidroxipropilo, por ejemplo menos de 2% de sustitución, preferiblemente 7-16% de sustitución), carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, resinas de intercambio iónico hinchables, formaldehído-caseína, o alginatos. Un desintegrante extragranular preferido es la hidroxipropilcelulosa sustituida, por ejemplo el producto L-HPC LH-1 1 (de Shinetsu). Este también presenta propiedades de ligación útiles, que permiten la preparación de comprimidos con una buena dureza para una proporción relativamente menor de ingredientes. Otros desintegrantes extragranulares útiles incluyen CLPVP y glicolato sódico de almidón. Las proporciones del desintegrante extragranular al peso total del comprimido pueden variar entre amplios límites, por ejemplo 0,1-2% en peso. Por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, la CLPVP o el glicolato sódico de almidón se pueden usar preferiblemente en una proporción de 0,1-,0% en peso, preferiblemente 1,0-,0% en peso, preferiblemente 3,0-8,0% en peso del peso total del comprimido. Si se usa celulosa o una combinación que contenga celulosa, por ejemplo según se describió anteriormente que contenga aproximadamente 80-90% en peso de celulosa, el desintegrante extragranular puede comprender 1-% en peso. Los comprimidos dispersables tenderán a comprender una proporción relativamente superior de desintegrante extragranular, para ayudar al procedimiento de disolución. Los comprimidos de la presente invención también pueden incluir un lubricante extragranular, por ejemplo un ácido graso de cadena larga, tal como ácido esteárico, o sales del mismo, en particular una sal de metales del grupo II del mismo, tales como una sal de magnesio o calcio, preferiblemente estearato de magnesio. Preferiblemente, el lubricante extragranular se usa en una cantidad de entre 0,1 y 2%, más preferiblemente entre 0,2 y 0,, de forma típica, entre 0,3 y 0,4% en peso del comprimido. Las formulaciones de la presente invención también pueden incluir un desecante extragranular tal como gel de sílice. Este puede estar presente en una cantidad de hasta % en peso de la formulación, preferiblemente hasta 2% de una formulación en comprimido. El control cuidadoso de la Humedad Relativa de Equilibrio del trihidrato de amoxicilina usado para los granulados permite el uso de una proporción relativamente menor de un desecante extragranular. Los comprimidos también pueden incluir otros excipientes convencionales, presentes típicamente hasta aproximadamente % del peso total del comprimido, por ejemplo agentes aromatizantes, por ejemplo aromatizantes tales como aromatizantes de mentol, menta, vainilla o fruta, agentes aromatizantes que están presentes típicamente hasta aproximadamente 0,-% en peso del total del comprimido y edulcorantes, por ejemplo, aspartame, presente hasta aproximadamente mg por dosis unitaria. Los excipientes también pueden incluir agentes colorantes, conservantes, 4

5 ES T ayudas a la suspensión y agentes de carga tales como dióxido de silicio, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa, sorbitol, carbonato de calcio o carbonato de magnesio. Tales excipientes se mezclan preferiblemente con el desintegrante extragranular y con el lubricante (si están presentes). Los materiales presentes en los comprimidos deben tener un contenido de humedad libre bajo y preferiblemente estar secados previamente. Los comprimidos de la presente invención también pueden contener un par efervescente de tipo conocido, por ejemplo un ácido sólido y un carbonato o bicarbonato de metal alcalino que genere dióxido de carbono en contacto con el agua para ayudar a la desintegración del comprimido, por ejemplo citrato monosódico (6,04% p/p) y bicarbonato de sodio (43,96% p/p). Preferiblemente, el par se proporciona como gránulos preparados a partir de citrato monosódico en forma de polvo anhidro y bicarbonato de sodio en forma de polvo y compactados juntos mediante compactación por rodillo, según el procedimiento descrito en la patente WO 97/014 (SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques). Los comprimidos pueden recibir un recubrimiento pelicular de un modo convencional, por ejemplo, con propósitos cosméticos, de apetitosidad o de producción. Los recubrimientos adecuados incluyen copolímeros de acrilato y/o metacrilato de hidroxipropilcelulosa tales como los productos disponibles con la marca comercial Eudragit, resinas, etc. De forma alternativa, el recubrimiento puede ser un recubrimiento entérico, por ejemplo, que sea insoluble en el jugo gástrico ácido pero soluble en el jugo digestivo alcalino. Un recubrimiento de este tipo permite que el comprimido pase a través del estómago hasta el duodeno, desde donde se absorbe. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa. Preferiblemente, se aplica un recubrimiento pelicular mediante técnicas de recubrimiento pelicular, evitando con ello la necesidad de disolventes orgánicos. Los polímeros adecuados para uso en tales técnicas incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa (por ejemplo etilcelulosa en una composición de látex tal como la suministrada por la FMC Corporation como Aqua Coat (marca comercial)), metilhidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona ( PVP, por ejemplo como la suministrada con el nombre Povidone (marca comercial), carboximetilcelulosa de sodio y polímeros de acrilato (por ejemplo los conocidos ésteres del ácido metacrílico suministrados con el nombre comercial Eudragit (marca comercial)). Un polímero preferido es la hidroxipropilmetilcelulosa ( HPMC ), preferiblemente en combinación con un polietilenglicol ( PEG ). Los PEGs de bajo peso molecular (series entre 0 y 0) son líquidos a temperatura ambiente y tienen uso como plastificantes. Los PEGs con pesos moleculares altos (entre 900 y 8000) son sólidos en forma de cera a temperatura ambiente y se usan en combinación con PEGs de bajo peso molecular y con otros polímeros tales como HPMC para modificar las propiedades de la película y para contribuir al brillo del comprimido. Un polímero preferido que se puede aplicar mediante técnicas de recubrimiento pelicular acuoso es una o más hidroxipropilmetilcelulosas combinadas con uno o más PEGs. Los polímeros HPMC presentan las ventajas de solubilidad en los fluidos fisiológicos así como en el agua, la ausencia de interferencia con la desintegración de los comprimidos, la disolución o disponibilidad del medicamento, la formación de una película flexible, la ausencia de sabor u olor desagradable, la estabilidad al calor, luz, aire, humedad, la compatibilidad con los estabilizantes, opacificantes de colorantes, y brillo. La hidroxipropilmetilcelulosa funciona como un formador de película, y el polietilenglicol funciona como plastificante. La proporción hidroxipropilmetilcelulosa:polietilenglicol en el recubrimiento pelicular se encuentra preferiblemente entre 7,:1 y,:1, por ejemplo aproximadamente 6,:1 ± %. Preferiblemente la hidroxipropilmetilcelulosa se aplica en forma de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosas de 6 cps y de cps, en una proporción de aproximadamente entre 2:1 y 4:1, por ejemplo aproximadamente 3:1 ± %. Preferiblemente el polietilenglicol se aplica en forma de una mezcla de polietilenglicol 00 y 00, en una proporción de aproximadamente entre 1:2 y 2:1, por ejemplo aproximadamente 1:1. El recubrimiento pelicular también puede incluir preferiblemente un opacificante, por ejemplo dióxido de titanio (blanco). Preferiblemente el opacificante puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1:1 ± % con la hidroxipropilmetilcelulosa del recubrimiento pelicular. Los materiales del recubrimiento pelicular se aplican preferiblemente mediante un procedimiento de recubrimiento pelicular acuoso, ya que la aplicación de este modo forma una película de una naturaleza que también parece contribuir a la mejora de la estabilidad de la biodisponibilidad. Una carga de sólidos adecuada para el recubrimiento pelicular acuoso se encuentra entre aproximadamente -% p/v, típicamente -%, por ejemplo, % ± 2%. Preferiblemente, el recubrimiento pelicular se aplica de tal forma que se deposite un peso de materiales peliculares secos correspondiente a entre 0, y %, preferiblemente entre 1 y 4%, más preferiblemente entre 1, y 3,% del peso total del comprimido recubierto. Preferiblemente, la proporción de amoxicilina y clavulanato en los comprimidos de la presente invención es de -98% en peso del comprimido total (calculado como el peso de la forma particular usada, por ejemplo el peso del trihidrato de amoxicilina o del clavulanato potásico). Preferiblemente, los comprimidos según la presente invención se proporcionan en formas de dosificación unitaria convenientes, comprendiendo por ejemplo un contenido nominal de 12/62,, /62,, /12, 00/62,, 00/12, 87/12 y 1.000/12 mg de amoxicilina/clavulanato. Los comprimidos se pueden dispersar en agua antes de su inges-

6 ES T3 tión, o alternativamente se pueden masticar o tragar enteros. El experto en la materia apreciará fácilmente que, en los comprimidos de esta invención, los granulados se pueden encontrar en un estado triturado resultante de la compactación del comprimido, y en consecuencia pueden no presentar límites discretos, o pueden subdividirse o romperse en granulados más pequeños. La invención pretende incluir los comprimidos que tengan una estructura tal que contenga los granulados triturados. Preferiblemente, el tamaño de los granulados se encuentra comprendido en el intervalo de 0 µm a 2 mm, preferiblemente aproximadamente 1 mm ± 0,2 mm de dimensión máxima. Preferiblemente, los comprimidos se envasan en un recipiente que inhiba la entrada de humedad atmosférica, por ejemplo blísteres o botellas de cierre hermético, etc. según resulta convencional en la técnica. Preferiblemente las botellas también incluyen un material desecante para preservar el clavulanato Al reducir la cantidad relativa de excipientes usados, en particular un diluyente intragranular, así como disminuyendo las cantidades de excipientes extragranulares usados en una formulación en comprimido, se pueden preparar comprimidos de peso reducido. Esto se facilita mediante el control cuidadoso del contenido de humedad de los diversos excipientes, así como del trihidrato de amoxicilina, para asegurar que no se requiere una mayor capacidad desecante. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación en comprimido que comprende un primer conjunto de granulados que comprenden amoxicilina y clavulanato con un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato según se definió anteriormente en la que el peso combinado de todos los excipientes es menor de %, preferiblemente menor de 18%, más preferiblemente menor de %, típicamente entre y 12% del peso del núcleo no recubierto del comprimido. Esto proporciona comprimidos que le resultan más fáciles de tragar al paciente. Además, tales comprimidos de peso reducido tienen un menor coste de producción ya que se usan menos materias primas, se ha de transportar menos material en la planta de fabricación y la capacidad de los equipos se aumenta de forma eficaz, dado que se procesa menos material por comprimido. Los comprimidos de peso reducido preferidos comprenden: granulados de amoxicilina que comprenden fundamentalmente trihidrato de amoxicilina presente en una cantidad aproximada de 97% en peso y CLPVP presente en una cantidad aproximada de 3% en peso; granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico que comprenden una proporción 2:1 de amoxicilina al clavulanato; gel de sílice presente en una cantidad aproximada de % en peso del clavulanato potásico y aproximadamente 3% en peso de CLPVP; y excipientes extragranulares que incluyen: gel de sílice (preferiblemente entre 0, y 2,0%, más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y 1,2%); hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (preferiblemente entre 3 y 8%, más preferiblemente entre y 6%); sílice coloidal (preferiblemente entre 0,1 y 0,%, más preferiblemente entre 0,1 y 0,3%); y estearato de magnesio (preferiblemente entre 0,2 y 0,%, más preferiblemente entre 0,3 y 0,4%); o CLPCP (preferiblemente entre 3 y %, más preferiblemente entre y 8%); y estearato de magnesio (preferiblemente entre 0,2 y 0,%, más preferiblemente entre 0,3 y 0,4%). Los comprimidos preferidos de 00/62, mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido comprendidos entre 700 y 800 mg, más preferiblemente entre 7 y 780 mg. Los comprimidos preferidos de 00/12 mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido de entre 800 y 90 mg, más preferiblemente entre 800 y 900 mg, lo más preferiblemente entre 800 y 80 mg. Los comprimidos preferidos de 87/12 mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido de entre 1. y 1.37 mg, más preferiblemente entre 1. y 1.32 mg. Los comprimidos preferidos de 1.000/12 mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido de entre 1.0 y 1.0 mg, más preferiblemente entre 1.42 y 1.47 mg. Los comprimidos especialmente preferidos de 00/12 mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 900 mg, lo más preferiblemente menor de 80 mg. Los comprimidos especialmente preferidos de 00/62, mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 80 mg, lo más preferiblemente menor de 800 mg. Los comprimidos especialmente preferidos de 87/12 mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 1.0 mg, lo más preferiblemente menor de 1. mg. Los comprimidos especialmente preferidos de 1.000/12 mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 1.0 mg, preferiblemente menor de 1.00 mg. El experto en la materia apreciará fácilmente que los comprimidos mencionados anteriormente también se pueden producir mediante un enfoque más convencional, usando un único conjunto de gránulos que comprenda la amoxicilina y el clavulanato en la proporción final de, por ejemplo, 4:1, 7:1 ó 8:1, más que los dos conjuntos de gránulos descritos anteriormente en la presente invención, usando excipientes intra y extragranulares en las mismas proporciones. La presente invención cubre todas esos comprimidos. Como se describió anteriormente en la presente memoria, se puede proporcionar una dosificación unitaria de 00/12 mg en una formulación en comprimido como un comprimido único, preferiblemente de peso reducido. Los comprimidos preferibles de 1.000/12 mg de peso reducido comprenden amoxicilina y clavulanato presente en una cantidad de entre 83 y 9%, preferiblemente entre 8 y 93%, más preferiblemente entre 87 y 91% del peso del núcleo del comprimido y excipientes farmacéuticamente aceptables presentes en una cantidad de entre y 17%, preferiblemente entre 7 y %, más preferiblemente entre 9 y 13% en peso del peso del núcleo del comprimido (excluyendo cualquier recubrimiento). No obstante, el experto en la materia apreciará que la dosificación también se puede proporcionar usando dos comprimidos de 00/62, mg (proporción amox/clav = 8:1). Tales comprimidos serán intrínsecamente más pequeños dado que contienen menos sustancia activa de tal forma que tales comprimidos también se 6

7 ES T pueden basar en formulaciones más convencionales, por ejemplo las formulaciones de 00/12 mg existentes en las que no existe tal necesidad de reducir el peso y el tamaño del comprimido. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un comprimido que comprende aproximadamente 00 mg de amoxicilina y aproximadamente 62, mg de clavulanato potásico y excipientes farmacéuticamente aceptables. El experto en la materia apreciará además que también se puede proporcionar una dosificación 1.000/12 mg mediante la combinación de un comprimido 00/12 mg de amoxicilina/clavulanato y un comprimido de 00 mg de amoxicilina, por ejemplo usando tales comprimidos existentes o adaptando uno o el otro para distinguir más fácilmente entre los dos, por ejemplo por su forma o color. La conformidad del paciente con tales dos estrategias de comprimidos se puede potenciar proporcionando los comprimidos en una presentación de envase de blísteres, conteniendo cada uno de los blísteres dos comprimidos. La presente invención cubre todos esos enfoques. De igual forma se puede proporcionar una dosificación unitaria de 1.000/12 mg como un comprimido masticable, opcionalmente efervescente, con lo que se solventa el problema de que el paciente tenga que tragar un comprimido completo al masticar el paciente el comprimido y romperlo en trozos más pequeños antes de tragarlo. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un comprimido masticable, opcionalmente efervescente, que comprende 1.000/12 mg de amoxicilina y clavulanato. Los comprimidos masticables se pueden preparar combinando granulados como los descritos anteriormente en la presente invención con excipientes extragranulares usados de forma convencional para formar una base masticable, por ejemplo, manitol, sorbitol, dextrosa, fructosa o lactosa, solos o combinados, presentes preferiblemente entre y % basados en el peso del comprimido final, más preferiblemente entre y 2%. Los comprimidos también pueden contener lubricantes convencionales tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como aspartame o sacarina sódica y agentes aromatizantes y colorantes. De igual forma se puede incorporar un agente desintegrante como excipiente extragranular para dar al paciente la opción de dispersar el comprimido en una pequeña cantidad de agua antes de la administración. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen productos basados en celulosa tales como celulosa microfina, celulosa microcristalina o hidroxipropilcelulosa, así como glicolato sódico de almidón y CLPVP. El desintegrante esté presente preferiblemente en una cantidad de entre y %, más preferiblemente entre y %, basado en el peso del comprimido final. Preferiblemente, el comprimido masticable también se proporciona con un par efervescente. Las formulaciones en comprimido masticables efervescentes que comprenden /12 ó /62, mg de amoxicilina/clavulanato se han descrito previamente en la patente EP039633A1 (Beecham Group plc). Tales pares efervescentes adecuados son bien conocidos en la técnica y comprenden típicamente un ácido sólido y un carbonato o bicarbonato de metal alcalino que genere dióxido de carbono en contacto con el agua, por ejemplo ácido cítrico, citrato monosódico o citrato ácido de sodio y (bi)carbonato de sodio. También se pueden usar otras mezclas de ácidos/carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo los ácidos tartárico, adípico, fumárico o málico y (bi)carbonatos de sodio, potasio o calcio o carbonato sódico de glicina. Preferiblemente, los dos componentes se emplean en una base química equivalente molecular comprendida en el intervalo de 4:3 a 1:3, más preferiblemente aproximadamente 2:3 (componentes ácido:básico). Las pares preferidas comprenden ácido cítrico/bicarbonato de sodio y citrato monosódico/bicarbonato de sodio, en particular citrato monosódico (6,04% p/p) y bicarbonato de sodio (43,96%). Preferiblemente, esto se proporciona como gránulos preparados a partir de citrato monosódico en forma de polvo y bicarbonato de sodio en forma de polvo y se compactan ambos mediante compactación por rodillo, según el procedimiento descrito en la patente WO 97/014 (SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques). Las calidades aceptables de citrato monosódico anhidro en forma de polvo comprenden partículas que se encuentren fundamentalmente (es decir, aproximadamente más de 90%) comprendidas en el intervalo entre 0 y 00 micrómetros, preferiblemente 3 micrómetros, más preferiblemente entre 0 y micrómetros. Roche (citrato monosódico anhidro en forma de polvo, máximo de % p/p con un tamaño de grano > 0, mm), Boehringer Ingelheim (monosodium zitrate wasserfrei nº de artículo , mínimo de 90% p/p con un tamaño de grano < 0,0 mm), Jungbunzlauer (máximo de % p/p con un tamaño de grano > 0,3 mm) y Haarmann & Reimer Corp. (máximo de 1% con un tamaño de grano > 0,00 mm) suministran las calidades adecuadas. Las calidades aceptables de bicarbonato de sodio en forma de polvo comprenden partículas que se encuentren fundamentalmente (es decir, aproximadamente más de 90%) comprendidas en el intervalo entre 0 y 00 micrómetros, preferiblemente 270 micrómetros, más preferiblemente entre 0 y 1 micrómetros. Solvay suministra las calidades adecuadas de bicarbonato de sodio en forma de polvo, por ejemplo las calidades 0 a 13 (tamaño de partícula, mediante el procedimiento de tamizado: > 0,16 mm máx; g/kg) y extrafino (tamaño de partícula, mediante el procedimiento de tamizado: > 0,12 mm máx; g/kg). Preferiblemente, el par está presente en una cantidad de entre y % del peso del comprimido final, más preferiblemente, entre y %, típicamente aproximadamente %. Los granulados descritos anteriormente en la presente invención también se pueden usar para preparar otras formulaciones farmacéuticas, además de comprimidos. Por ejemplo, se pueden suministrar como un producto en forma de sobres que contienen una formulación granulada de flujo libre en una dosificación unitaria adecuada, para reconstitución en agua para formar una formulación de jarabe inmediatamente antes del uso, por ejemplo para administración a niños pequeños. Tal formulación granulada de flujo libre puede comprender excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, agentes espesantes, conservantes tales como benzoato de sodio y tampones tales como citrato de sodio. 7

8 ES T Los sobres preferidos comprenden: granulados de amoxicilina que comprenden fundamentalmente trihidrato de amoxicilina presente en una cantidad aproximada de 97% en peso y CLPVP presente en una cantidad aproximada de 3% en peso; granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico que comprenden una proporción 2:1 de amoxicilina al clavulanato; gel de sílice presente en una cantidad aproximada de % en peso del clavulanato potásico y CLPVP presente en una cantidad aproximada de 3% en peso del trihidrato de amoxicilina; y excipientes extragranulares que incluyen gel de sílice (preferiblemente entre y %, más preferiblemente entre aproximadamente y %), y aroma (preferiblemente entre 2 y %, más preferiblemente entre 3 y 8%). Tales sobres se pueden proporcionar preferiblemente como formulaciones libres de azúcar, que comprenden como agente edulcorante artificial tal como aspartame, más que azúcar. Preferiblemente, tales formulaciones comprenden preferiblemente entre 1 y %, más preferiblemente entre 1 y % de aspartame. Tales formulaciones en forma de sobres son de peso reducido en comparación con las formulaciones en forma de sobres existentes que comprenden los pesos correspondientes de amoxicilina y clavulanato y por tanto se pueden proporcionar en sobres más pequeños, ahorrando costes de embalaje. Las formulaciones adecuadas adicionales incluyen formulaciones encapsuladas que pueden incluir opcionalmente un lubricante extragranular, que en el caso de estar presente lo hace preferiblemente en una cantidad menor de 0,% en peso de los granulados, estando contenido dentro de una cápsula farmacéutica. La cápsula farmacéutica puede ser una cápsula completamente convencional, capaz de disolverse en el estómago para liberar su contenido, por ejemplo hecha de gelatina. Las formulaciones en forma de sobres y cápsulas descritas anteriormente contienen preferiblemente dosis unitarias de amoxicilina, por ejemplo sobres que comprende nominalmente 12/31,2, /31,2, /62,, 00/12, 00/62,, 87/12 ó 00/12 mg de amoxicilina/clavulanato. Otras formulaciones adecuadas incluyen formulaciones para uso pediátrico que se reconstituyen en suspensiones acuosas antes del uso. Tales formulaciones pueden comprender excipientes extragranulares adicionales, tales como, por ejemplo, un agente desecante, por ejemplo gel de sílice o maltodextrina seca, agentes espesantes tales como goma de xantano, carboximetilcelulosa de sodio, gel de sílice e hidroxipropilmetilcelulosa, conservantes tales como benzoato de sodio, agentes edulcorantes tales como aspartame, acesulfamato de potasio, y sacarina sódica, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, y agentes aromatizantes tales como aroma(s) de fruta. Tales formulaciones resultan tener menos aspecto de polvo y no recubren el interior de la botella que las contiene, potenciando por tanto sus atributos estéticos. Además, las formulaciones preferidas tienen un menor volumen, por lo que se pueden proporcionar en un envase menor. Se proporcionan formulaciones que comprenden una cantidad apropiada de amoxicilina y clavulanato para reconstituir en una disolución acuosa, por ejemplo 0/12, mg/ml en ml, 0/12, mg/ml en ml, 12/31,2 mg/ ml en entre y 80 ml y /62, mg/ ml en entre y 80 ml. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de las formulaciones de la presente invención definidas anteriormente consistiendo dicho procedimiento en mezclar entre sí un primer conjunto de granulados que comprende amoxicilina y clavulanato con un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato en una proporción adecuada y a continuación procesarlos además para obtener la formulación final deseada, por ejemplo, comprimiéndolos para formar comprimidos, llenándolos en sobres, botellas o cápsulas. Se apreciará sin dificultades que se pueden preparar fácilmente un intervalo de formulaciones distintas con distintas proporciones de amoxicilina y clavulanato usando como producto intermedio común granulados que comprendan una proporción dada de amoxicilina y clavulanato, por ejemplo 2:1, y añadiéndolos a continuación distintas cantidades relativas de granulados que comprendan sólo amoxicilina, para dar lugar a distintas proporciones finales. Se apreciará además que el uso de granulados que comprenden gel de sílice y gel de sílice como excipiente extragranular, en lugar de celulosa microfina, permite el desarrollo de un intervalo de diversos tipos de formulaciones con menos tipos distintos de excipientes, reduciendo por tanto de forma adicional la complejidad del procedimiento de fabricación. Preferiblemente, la amoxicilina y el clavulanato, en el caso de que esté presente (sustancia activa), se muelen y se tamizar para conseguir el intervalo de tamaño de partícula deseado. Preferiblemente, el desintegrante intragranular también se muele y se tamiza para conseguir un tamaño de partícula adecuado, por ejemplo, en el caso de la CLPVP, de aproximadamente µ, pero el tamaño de partícula no parece ser crítico. A continuación la sustancia activa preparada y los excipientes intragranulares se mezclan entre sí en estado seco y se compactan bajo presión. Esto se puede llevar a cabo mediante compactación convencional, por ejemplo, prensado, rodillos, extrusión fluida, etc, y una presión adecuada para el procedimiento de compactación es de -0 kn, por ejemplo 70-0, preferiblemente, kn para granulados de amoxicilina y 0-80, preferiblemente -70 kn para los granulados de amoxicilina/clavulanato. Las formulaciones en forma de granulado descritas anteriormente resultan particularmente adecuadas para la formación mediante compactación por rodillo. En las patentes WO 92/19227 y WO 9/28927 (ambas de SmithKline Beecham) se describe el uso de la compactación por rodillo para preparar granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico. 8

9 ES T3 Se sabe que el clavulanato potásico es muy sensible a la humedad, por lo que es preferible que la preparación de las formulaciones de la invención se lleve a cabo bajo condiciones de baja humedad, por ejemplo menos de % de HR, más preferiblemente menos de % de HR, de forma ideal 7-% de HR. Para el procesamiento adicional hasta conseguir comprimidos, puede ser necesario moler y tamizar los granulados de tal forma que se consiga una fracción de tamaño adecuado del granulado. La compresión para formar comprimidos se puede llevar a cabo de modo convencional, por ejemplo en una máquina de fabricación de comprimidos convencional. Como un paso adicional opcional los comprimidos se pueden recubrir según se describió anteriormente. Las formulaciones de esta invención se pueden proporcionar para el tratamiento de infecciones bacterianas en general, por ejemplo una o más de, entre otras, las infecciones del tracto respiratorio superior, las infecciones del tracto respiratorio inferior, las infecciones del tracto genitourinario y las infecciones de la piel y del tejido blando. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un primer conjunto de granulados que comprende amoxicilina y clavulanato con un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones bacterianas. A continuación se describirá la invención, únicamente a modo de ejemplo. En estos ejemplos, los pesos y% son los pesos y los% de trihidrato de amoxicilina y de clavulanato potásico reales, más que los equivalentes de ácido libre correspondientes. En los siguientes ejemplos es preferible usar un trihidrato de amoxicilina en el que la Humedad Relativa de Equilibrio esté en el intervalo de -%, permitiendo por tanto reducir la cantidad de desecante hasta un nivel mínimo. 2 Ejemplo 1 Granulado de amoxicilina 3 Se molió trihidrato de amoxicilina y se tamizó usando un tamiz de 0,04 ó 0,027 pulgadas (1,0-0,7 mm) de luz de malla, y se mezcló durante minutos en un mezclador con polivinilpirrolidona entrecruzada (CLPVP) con un peso molecular de aproximadamente 1 millón y una densidad de 1,22 mg/cm 3 (Polyplasdone XL - marca comercial), conteniendo la mezcla 3,4% de CLPVP en peso. La mezcla se consolidó usando un compactador de rodillo a una presión controlada de 0 kn. Los copos compactados se granularon en un molino, o se granularon a través de un tamiz equipado con una malla de 1 mm para obtener una fracción de tamaño adecuados. Ejemplo 2 Granulado de amoxicilina 4 0 Trihidrato de amoxicilina 97,087% CLPVP (Polyplasdone XL) 2,913 Se pesaron por separado trihidrato de amoxicilina y crospovidona (humedad <2%, tamizado en un tamiz de 1 mm) y a continuación se introdujeron en un mezclador (la amoxicilina en primer lugar) para mezclarlos entre sí, llevándose a cabo ambas operaciones en un área controlada (T = +/- 1ºC, HR<%). La mezcla resultante se descargó en bolsas de polietileno dobles en envases etiquetados y se almacenaron para su posterior compactación por rodillo. Se alimentó un compactador de rodillo Bepex con la mezcla, manteniendo un nivel constante en la tolva de alimentación, fijando la célula de carga en kn y el compactador en una fuerza de rodillo de kn. Los copos resultantes se calibraron en un granulador oscilante equipado con un tamiz de 1 mm de luz de malla. El material no compactado que pasó a través del tamiz de 1 mm se recicló. Los gránulos se pesaron y se recogieron en bolsas de polietileno dobles y en barriles. La compactación por rodillo y la calibración se llevó a cabo en un área controlada (T = +/- 1ºC, HR<%) Ejemplo 3 Granulado de amoxicilina Se prepararon granulados usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 1, comprendiendo 97,12% en peso de trihidrato de amoxicilina junto con 2,88% en peso de glicolato sódico de aluminio (en forma de Primogel ) como desintegrante intragranular. 6 9

10 ES T3 Ejemplo 4 Granulado de amoxicilina/clavulanato Se prepararon granulados compuestos por amoxicilina y clavulanato en una proporción de 2:1, usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 1, compuestos por: Trihidrato de amoxicilina 46,3% Clavulanato potásico 24,3 Gel de sílice (Syloid AL-1) 24,3 CLPVP (Polyplasdone XL) (seca) 1,38 El clavulanato potásico y el gel de sílice se usan en una mezcla 1:1 (basado en el peso real del clavulanato potásico). Ejemplo Granulado de amoxicilina/clavulanato 2 3 Se prepararon granulados compuestos por amoxicilina y clavulanato en una proporción de 2:1, y una menor proporción de gel de sílice que en el ejemplo 4 usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 1, compuestos por: Trihidrato de amoxicilina 63,3% Clavulanato potásico 31,7 Gel de sílice (Syloid AL-1) 3,1 CLPVP (Polyplasdone XL) (seca) 1,9 Se introdujeron sucesivamente en un mezclador amoxicilina molida, crospovidona (humedad <2%) y gel de sílice (tamizado sobre 1 mm) y finalmente una mezcla 1:1 de trihidrato de amoxicilina/clavulanato potásico (tamizado sobre 1 mm) y se mezclaron entre sí en un área controlada (T = +/- 1ºC, HR<%). A continuación la mezcla se descargó en bolsas de polietileno dobles con desecante en envases etiquetados y se almacenaron antes de su compactación por rodillo. Se alimentó un compactador de rodillo Bepex con la mezcla, manteniendo un nivel constante en la tolva de alimentación, fijando la célula de carga en kn y el compactador en una fuerza de rodillo de -90 kn. Los copos resultantes se calibraron en un granulador oscilante equipado con un tamiz de 1 mm de luz de malla. El material no compactado que pasó a través del tamiz de 1 mm se recicló. Los gránulos se pesaron y se recogieron en bolsas de polietileno dobles y en barriles. La compactación por rodillo y la calibración se llevó a cabo en un área controlada (T = +/- 1ºC, HR<%) Ejemplo Comprimidos de peso reducido Se preparó un comprimido de peso reducido compuesto por 00 mg/62, mg, 00 mg/12 mg, 87 mg/12 mg ó 1 g/12 mg de amoxicilina/clavulanato combinando granulados compuestos por amoxicilina y clavulanato potásico (Ejemplo ) en una proporción 2:1 con gránulos compuestos por amoxicilina (Ejemplo 2), para dar lugar a una proporción de 8:1, 4:1, 7:1 u 8:1 respectivamente con excipientes extragranulares, en particular hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como el desintegrante extragranular, de tal forma que la composición global fue la siguiente: 00/12 87/12 1 g/12 mg mg mg Núcleo mg mg mg Trihidrato de amoxicilina 73,87 04, ,74 (0% del teórico; equivalente a 00, 87 mg o 1 g de amoxicilina, 0%) Clavulanato potásico 148,93 148,9 148,9 (0% de la teoría; equivalente a 12 mg ácido clavulánico al 0%) Gel de sílice 1 (intragranular) 14,89 14,890 14,890 6