Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

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1 53/ Volumen III Ficha Dabigatrán etexilato, rivaroxabán y apixabán en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o mas factores de riesgo nº 53 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Calificación Fármaco comparador: warfarina Conclusiones Lugar en la terapéutica Dabigatrán, actualmente es el único fármaco con indicación de uso y precio aprobados disponible para su uso en este grupo de pacientes. Dabigatrán (300 mg/día) es una alternativa en pacientes con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, que no logren mantener un rango terapéutico del INR entre 2 y 3 mas del 65% del tiempo en tratamiento y que no tengan factores de riesgo de sangrado gastrointestinal ni de patología cardíaca isquémica y en los que el fármaco no esté contraindicado (hipersensibilidad al producto, aclaramiento de creatinina <30 ml/ min, hemorragia activa clínicamente significativa, lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, alteración de la hemostasia e insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia y tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus). Indicacione autorizadas Dabigatrán y rivaroxabán están indicados en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo. En el momento de realizar esta evaluación, apixabán está pendiente de autorización de indicación, rivaroxabán de precio y dabigatrán es el único con indicación y precio aprobados y disponible para este grupo de pacientes. Eficacia y/o efectividad Los tres fármacos fueron no inferiores a warfarina en la reducción del número de ictus y embolismos sistémicos. Algunos fármacos y dosis mostraron un efecto protector significativamente superior al control. Seguridad Los tres nuevos anticoagulantes comparados con warfarina mostraron una reducción significativa en el número de hemorragias intracraneales. El perfil de sangrado es variable en función del fármaco y la dosis. Se ha observado un aumento, frente a warfarina, del número de infartos agudos de miocardio con dabigatrán (150 mg/12h), de casos de dispepsia con las dosis de 110 y 150 mg/12 h de dabigatrán y de casos de epistaxis y hematuria con rivaroxabán. Aspectos farmacoeconómicos Se ha estimado la eficiencia de dabigatrán (dosis de 300 mg/día hasta los 80 años que cambiaban a 220 mg/día) comparativa con warfarina con un cociente coste-efectividad incremental (CEI) en euros y años de vida ajustados por calidad (AVAC) de /AVAC y de /AVAC al comparar con el patrón habitual de prescripción. Aportaciones principales Alternativa terapéutica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo que no logren mantener con antagonistas de la vitamina K valores de INR entre 2 y 3 durante más del 60%-65% del tiempo en tratamiento. No precisa monitorización de valores de INR.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2012 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Andrés Blasco, Carlos Baixauli Fernández, Vicente Broseta Solaz, Rocío Clérigues Benlloch, José E. Cortijo Gimeno, Julio Díaz Mondejar, Rosa Fluixà Carrascosa, Carlos Franco Donat, Mercedes Grau Rubio, Mª Antonia Igual Guaita, Mª José Ivorra Insa, Dolores Montagud Penadés, Emilia Morales Olivas, Francisco Navarro Ruiz, Andrés Sánchez Alcaráz, Agustín Trillo Mata, José Luis Zapater Hernández, Pedro Autores: Mª de los Ángeles Pena Pardo, Pedro Zapater Hernández, Ana María Peiró Peiró y José Francisco Horga de la Parte. Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante. Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o mas factores de riesgo Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC Tabla 1. Descripción de los medicamentos Fecha de la evaluación Marzo Condiciones de prescripción y dispensación Con receta médica. Condiciones especiales de conservación No requieren condiciones especiales de conservación. Mecanismo de acción Dabigatrán es un inhibidor directo, competitivo y reversible de la trombina (factor IIa) interfiriendo con el paso del fibrinógeno a fibrina y previniendo la formación de trombos. Inhibe tanto la trombina circulante libre como la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina 1. Rivaroxabán 2 y apixabán 3 son inhibidores directos y selectivos del factor Xa que es el factor responsable de transformar la protrombina en trombina y de esta manera se interrumpen las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea y se previene la formación de trombos. No se han demostrado efectos sobre las plaquetas. Farmacocinética El dabigatrán etexilato es un profármaco sin actividad farmacológica que administrado por vía oral se transforma rápida y completamente por hidrólisis catalizada por esterasas en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán es del 6,5%. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 0,5 y 2,0 horas tras la administración. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Muestra 3 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o mas factores de riesgo una baja unión a las proteínas plasmáticas (34%-35%) y su volumen de distribución es de litros, indicando una distribución tisular moderada. La semivida de eliminación es de horas. Un 85% del fármaco se elimina en orina en forma inalterada y el resto se metaboliza conjugándose y formando 4 acilglucurónidos farmacológicamente activos 1. Rivaroxabán tiene una biodisponibilidad elevada (80% - 100%) a la dosis de 10 mg. Se absorbe rápidamente y alcanza la Cmax a las 2-4 horas de la toma. La absorción no se afecta por la ingesta de alimentos. La unión a las proteínas plasmáticas es alta (92% - 95%). El volumen de distribución es aproximadamente 50 litros. La semivida de eliminación es de 5-9 horas en jóvenes y de horas en ancianos. Las 2/3 partes de la dosis administrada, son metabolizadas por isoenzimas del citocromo P450 (CYP3A4 y CYP2J2) y por otros mecanismos. De estas 2/3 partes, la mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante sufre excreción renal directa mediante secreción renal activa 2. Apixabán tiene una biodisponibilidad absoluta del 50%. Se absorbe rápidamente y alcanza la Cmax 3 a 4 horas después de la toma. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del fármaco. La unión a las proteínas plasmáticas es del 87%. El volumen de distribución es de 21 litros. Apixabán tiene una semivida de aproximadamente 12 horas. Apixabán se metaboliza principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. No hay presencia de metabolitos activos circulantes. La excreción renal de apixabán supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Apixabán es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) 3. Eficacia y/o efectividad La eficacia de los nuevos anticoagulantes orales se ha evaluado en tres grandes ensayos clínicos en fase III de no inferioridad frente a warfarina (INR entre 2 y 3) en el número de íctus y de embolismos sistémicos: estudios RE-LY 4 (eficacia de dabigatrán a dosis de 110 y 150 mg/12 h; N=18113), ROCKET-AF 5 (eficacia de rivaroxabán a dosis de 20 mg/día; N=14000), y ARISTOTLE 6 eficacia de apixabán a dosis de 5 mg/12 h; N=18201). Se incluyeron pacientes con fibrilación auricular en los 6 meses previos a la inclusión y con uno o más factores de riesgo como haber sufrido un infarto cerebral o un ataque isquémico transitorio (AIT) previo, o presentar insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, edad > 75 años y diabetes mellitus. Hay un cuarto estudio llamado AVERROES en el que se analizó a pacientes que cumpliendo los criterios previos no podían ser tratados con warfarina por diversas razones usándose como comparador la aspirina a dosis bajas 7. En el estudio RE-LY 4, la dosis de 110 mg/12 h de dabigatrán fue no inferior a warfarina en la reducción del número de íctus y embolismos sistémicos (figura 1). Por otro lado, la dosis de 150 mg/12 h logró una reducción significativamente mayor que warfarina en el número de íctus y embolismos sistémicos (figura 1). En el estudio RE-LY, un 47% de los pacientes tratados con warfarina tenían valores de INR entre 2 y 3 durante menos del 65% del tiempo que duró el estudio. La dosis de dabigatrán de 150 mg/12 h no fue superior en eficacia a warfarina cuando se comparó con el subgrupo de pacientes con valores de INR entre 2 y 3 durante más del 65% del tiempo 8. En el estudio ROCKET-AF 5, rivaroxabán redujo de forma significativa el número de íctus y embolismos sistémicos mediante un análisis por protocolo (figura 1). Esta diferencia no fue significativa cuando el análisis fue por intención de tratar incluyéndose a los pacientes que tras abandonar prematuramente o finalizar su participación en el estudio pasaron a tratamiento con warfarina (figura 1). Los pacientes que habían recibido rivaroxabán durante el ensayo tardaron una mediana de 13 días en alcanzar valores de INR entre 2 y 3 y sufrieron un número mayor de accidentes cerebrovasculares en los 30 días posteriores a la finalización del estudio (22 vs 7; P=0.008). No hubo superposición de los tratamientos con el antagonista de la vitamina K y rivaroxabán en el período de transición al tratamiento abierto con warfarina. En este estudio, los pacientes tratados con warfarina sólo se mantuvieron una mediana del 58% del tiempo en valores de INR entre 2.0 y 3.0. En un análisis post-hoc, la eficacia de rivaroxabán, comparada con warfarina, se mantuvo favorable cuando el análisis se circunscribió a los centros con mejor control del INR. Apixabán redujo de forma significativa el riesgo de íctus y embolismos sistémicos cuando se comparó con los pacientes tratados con warfarina que se mantuvieron globalmente durante un 62% del tiempo de duración del estudio en valores de INR dentro del intervalo terapéutico (estudio ARISTOTLE; figura 1) 6. Apixabán también redujo de forma significativa este riesgo frente a aspirina en el estudio AVERROES en pacientes en los que no se pudo usar warfarina 7. En conclusión, los tres nuevos fármacos anticoagulantes orales fueron no inferiores a warfarina en la reducción del número de íctus y embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular con uno o más factores de riesgo. Algunos fármacos y dosis mostraron un efecto protector significativamente superior al control, Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 4

5 embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o mas factores de riesgo Figura 1. Representación del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% del número total de primeros episodios de ictus y embolismos sistémicos que presentaron los pacientes tratados con dabigatrán (D), rivaroxabán (R) o apixabán (A) en los estudios RE-LY4, ROCKET-AF5 y ARISTOTLE6 comparado con warfarina (W) y en el estudio AVERROES7 comparado con aspirina (AAS). En la tabla se indica el número de pacientes tratado con el fármaco en estudio (N) y el porcentaje anual de pacientes que desarrolló un íctus o embolismo sistémico con el fármaco y con el control (%). El RR se calcula como incidencia con el fármaco / incidencia en el grupo control. También se indica, cuando las diferencias son estadísticamente significativas, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) con el fármaco experimental para prevenir un ictus o embolismo sistémico adicional a los que se previenen con el fármaco control. Si el NNT es negativo indica el número de pacientes necesario a tratar con el fármaco control para prevenir un episodio de TEV o muerte adicional a los que se previenen con el fármaco experimental. ITT = análisis por intención de tratar. P = análisis por protocolo. aunque a expensas de que los pacientes tratados con warfarina presentaban por término medio valores de INR dentro del rango terapéutico un 65% del tiempo que duró el estudio. La gran proporción de tiempo de estudio con valores de INR fuera de los márgenes es atribuible tanto a la propia variabilidad del efecto de la warfarina como a la falta de adherencia al tratamiento, un fenómeno que en la práctica clínica hace que algunos pacientes no sean tratados con anticoagulantes porque se considera que es imposible que se dé un cumplimiento terapéutico adecuado (en estudios en España se ha descrito en el 10% de los pacientes) 9. Los estudios incluyeron poblaciones con riesgo tromboembólico y hemorrágico distinto lo que impide establecer comparaciones entre los tres fármacos. Seguridad La dosis de 110 mg/12 h de dabigatrán comparada con warfarina disminuyó significativamente el número de sangrados mayores por cada 100 pacientes tratados durante 1 año (2,87 vs. 3,57; NNT=143), hemorragias intracraneales (0,23 vs. 0,76; NNT=189) y sangrados de cualquier tipo (14,74 vs. 18,37; NNT=28) sin modificar la frecuencia de aparición de los sangrados gastrointestinales (1,14 vs. 1,07). La dosis de dabigatrán de 150 mg/12 h se asoció a una frecuencia de sangrados mayores no estadísticamente diferente de warfarina (3,32 vs. 3,57), redujo significativamente el número de hemorragias intracraneales (0,32 vs. 0,76; NNT=227) y de sangrados de cualquier tipo (16,56 vs. 18,37; NNT=55) pero aumentó de forma significativa el porcentaje de sangrados gastrointestinales severos (1,57 vs. 1,07); el número de pacientes necesario a tratar con Dabigatrán 150 mg para causar una hemorragia gastrointestinal (NND) fue de Rivaroxabán 20 mg/24 h mostró una frecuencia de sangrados de cualquier tipo por cada 100 pacientes tratados durante 1 año (14.91 vs. 14,52) y de sangrados mayores (3,60 vs. 3,45) no estadísticamente diferente de warfarina, redujo significativamente las hemorragias intracraneales (0,49 vs. 0,74; NNT=400) 2, pero también aumentó de forma significativa el porcentaje de pacientes que desarrolló una hemorragia gastrointestinal (3,2 vs. 2,2%; NND=101) 5. Apixabán 5 mg/12 h comparado con warfarina disminuyó de forma significativa la incidencia de sangrados de cualquier tipo por cada 100 pacientes tratados durante 1 año (18,1 vs. 25,8; NNT=13), sangrados mayores (2,13 vs. 3,09; NNT=104) y hemorragias intracraneales (0,33 vs. 0,80; NNT=213) y no modificó la frecuencia de aparición de los sangrados gastrointestinales (0,76 vs. 0,86) 6. En el estudio AVERROES realizado en un grupo de pacientes con características diferentes a los incluidos en los ensayos anteriores no hubo diferencias entre los pacientes tratados con apixabán y aspirina en la incidencia de sangrados mayores (1,4 vs. 1,2 sangra- 5 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o mas factores de riesgo dos por cada 100 pacientes tratados durante 1 año), hemorragias intracraneales (0,4 vs. 0,4), o hemorragias gastrointestinales (0,4 vs. 0,4) aunque sí se apreció un incremento significativo del número total de sangrados (10,8 vs. 8,9; NND=53). En conjunto, el perfil hemorrágico de los nuevos anticoagulantes comparado con el de warfarina muestra una reducción significativa en el número de hemorragias intracraneales con todos los fármacos y dosis consideradas. En sentido opuesto, dabigatrán 150 mg/12 h y rivaroxabán 20 mg/24 h aumentaron el riesgo de sufrir una hemorragia gastrointestinal. Apixabán 5 mg/12 h y dabigatrán 110 mg/12 h redujeron significativamente la incidencia de sangrados de cualquier tipo, sangrados mayores y hemorragias intracraneales y no aumentaron el número de sangrados gastrointestinales. En el estudio RE-LY, en comparación con warfarina, el índice anual de infarto de miocardio para dabigatrán etexilato aumentó de 0,64% con warfarina a 0,82% con dabigatrán etexilato a la dosis de 110 mg dos veces al día (cociente de riesgos = 1,29; p=0,093) y a un 0,81% con dabigatrán etexilato a la dosis de 150 mg dos veces al día (cociente de riesgos = 1,27; p=0,124) 1. Recientemente se han publicado los resultados de un meta-análisis de siete ensayos clínicos comparativos de dabigatrán con warfarina, enoxaparina, o placebo con un total de pacientes que muestra un mayor riesgo de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo con dabigatrán que con el control (1,2% vs 0,8%, riesgo relativo = 1,5 [IC95%: 1,2-1,9, p = 0,03]). Este incremento persistía significativo tras incluir infartos silentes o tras excluir los ensayos a corto plazo 10. Los autores consideran el riesgo de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo bajo, aunque el editorial acompañante considera este riesgo preocupante y resalta la importancia de las estrategias de farmacovigilancia con los nuevos fármacos. Dabigatrán se asoció a una frecuencia significativamente mayor de dispepsia, tanto con la dosis de 110 mg/12 h (11,8%) como con la de 150 mg/12 h (11,3%), a la observada con warfarina (5,8%; p<0,001 para las dos comparaciones). Los pacientes tratados con rivaroxabán presentaron con mas frecuencia que los tratados con warfarina dos eventos adversos: epistaxis (10,1 vs 8,6%) y hematuria (4,2 vs 3,4%). Indicaciones autorizadas Dabigatrán y rivaroxabán están indicados en la prevencióndel íctus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo: ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica previos, fracción de eyección ventricular izquierda < 40%, insuficiencia cardíaca sintomática Clase 2 (NYHA), edad 75 años, edad 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión. Apixabán está pendiente de autorización de indicación. Pauta terapéutica y ajustes de dosis: la dosis de dabigatrán indicada en ficha técnica es de 300 mg/día administrados como 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. En pacientes con un riesgo alto de hemorragia, se recomienda una dosis de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día. La dosis de dabigatrán de 110 mg cada 12 h está indicada en pacientes mayores de 80 años y en pacientes que tomen simultáneamente dabigatrán y verapamilo. La dosis recomendada es de 20 mg de rivaroxabán una vez al día, que es también la dosis máxima recomendada. En pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 15 y 49 ml/min la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día. Con los dos fármacos el tratamiento debe continuarse a largo plazo. Apixabán está pendiente de autorización de indicación. Contraindicaciones y precauciones especiales El tratamiento con dabigatrán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), hemorragia activa clínicamente significativa, lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia e insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia y tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus. El tratamiento con rivaroxabán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, hemorragia activa clínicamente significativa, hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C, embarazo y lactancia. En otras indicaciones, apixabán está contraindicado en pacientes con sangrado activo clínicamente significativo, hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes y en hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de sangrado. Apixabán está pendiente de autorización de esta indicación con sus contraindicaciones y precauciones. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 6

7 embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o mas factores de riesgo Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador glicoproteína-p (gp-p) por lo que se espera que el uso concomitante de inhibidores potentes de esta proteína conduzca a un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco. El ketoconazol aumentó los valores totales del área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima del dabigatrán tras una dosis única y tras dosis múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día. El tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, la ciclosporina, el itraconazol y el tacrolimus están contraindicados en ficha técnica y se recomienda precaución con otros inhibidores potentes de la gp-p como amiodarona, quinidina o verapamilo. No se recomienda utilizar rivaroxabán ni apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) que pueden aumentar en 2-2,6 veces las concentraciones plasmáticas de apixabán y rivaroxabán. Aspectos farmacoeconómicos El tratamiento con dabigatrán implica un coste superior al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (warfarina o acenocumarol que es el mas usado en nuestro país) incluso considerando los costes asociados al control del INR (Ver Tabla 1). Se ha modelizado la eficiencia de dabigatrán desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud español publicándose el resultado en forma de comunicación a un congreso11. En este estudio se han modelizado dos escenarios, uno frente warfarina y otro considerando el patrón actual de prescripción en España (60% de pacientes tratados con anticoagulación oral, 30% con AAS y 10% sin tratamiento). El modelo considera los costes de los tratamientos a PVP+IVA del 2010, los eventos según el coste por Grupos Relacionados por el Diagnóstico (GRD), el coste de la monitorización de los pacientes tratados con warfarina, y los costes de seguimiento de los pacientes post-ictus según su nivel de discapacidad. Para el precio autorizado en España, al comparar dabigatrán con warfarina, el cociente coste-efectividad incremental (CEI) en euros y años de vida ajustados por la calidad (AVAC) fue de / AVAC, y de /AVAC al compararlo con el patrón de prescripción habitual 11. No se dispone de estudios farmacoeconómicos publicados analizando la eficiencia de rivaroxabán o apixabán en nuestro país al no haberse aprobado todavía el precio de ambas presentaciones. Lugar del producto en la terapéutica Dabigatrán a la dosis de 300 mg/día administrados como 1 cápsula de 150 mg dos veces al día (220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día en pacientes de alto riesgo hemorrágico) es en estos momentos el único fármaco con indicación de uso y precio aprobados y disponible para su uso en este grupo de pacientes. Su lugar en la terapéutica se ha establecido siguiendo el algoritmo para la asignación de la calificación final de un nuevo medicamento establecido en la resolución de 28 de enero de 2011, de la Gerencia de la Agencia Valenciana de Salud [DOGV. 6459, 14/02/2011]. Dabigatrán 150 mg/12 horas fue mas eficaz en reducir el número de íctus y embolismos sistémicos que warfarina aunque muchos pacientes del grupo control mantuvieron valores de INR entre 2 y 3 durante menos del 65% del tiempo del estudio. El perfil de seguridad es Tabla 2. Costes comparados de dabigatrán con acenocumarol. 7 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

8 embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o mas factores de riesgo no concluyente frente a warfarina (no hay diferencias en el número de sangrados mayores, existe una reducción significativa del número de hemorragias intracraneales y de sangrados de cualquier tipo pero se observa un incremento significativo de los sangrados gastrointestinales severos. Hay también dudas sobre un posible aumento en el número de infartos de miocardio y un mayor número de pacientes con dispepsia). Presenta una pauta ventajosa comparada con warfarina al no precisar monitorización y un coste superior. Por todo lo anterior, dabigatrán a la dosis de 300 mg/ día es una alternativa en pacientes con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo que no logren mantener un rango terapéutico del INR entre 2 y 3 mas del 65% del tiempo en tratamiento y que no tengan factores de riesgo de sangrado gastrointestinal ni de patología cardíaca isquémica y en los que el fármaco no esté contraindicado (hipersensibilidad al producto, aclaramiento de creatinina <30 ml/min, hemorragia activa clínicamente significativa, lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, alteración de la hemostasia e insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia y tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus). 11. I Reunión Anual semfyc SEC. Análisis coste-efectividad de dabigatrán etexilato para la prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular en España. Comunicación oral. Alicante, 1 de Diciembre Solà-Morales O, Elorza JM. Coagulómetros portátiles. Revisión de la evidencia científica y evaluación económica de su uso en el autocontrol del tratamiento anticoagulante oral. IN06/ AATRM Generalitat de Catalunya. Julio de < cat/salut/depsan/units/aatrm/pdf/in0306es.pdf> Clasificación del avance terapéutico Aporta en situaciones concretas. Bibliografía 1. Ficha técnica de Pradaxa. European Medicines Agency Ficha técnica de Xarelto. European Medicines Agency Ficha técnica de Eliquis. European Medicines Agency Connolly SJ et al; RE-LY Steering Committee and Investigators.Dabigatrán versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEngl J Med. 2009;361(12): Patel MR et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxabán versuswarfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10): Granger CB et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixabán versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N EnglJ Med Sep 15;365(11): Connolly SJ et al.; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixabán in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011 Mar 3;364(9): US Federal Drug Administration. Pradaxa (dabigatrán) Medical- Review, NDA Sep Ruiz-Ortiz M, Romo E, Mesa D et al. Predicción de eventos embólicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular: evaluación del score CHADS2 en una población mediterránea. Rev Esp Cardiol 2008; 61: Uchino K, Hernandez AV. Dabigatrán Association With Higher Risk of Acute Coronary Events: Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med Jan 9. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 8

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