BIOMARCADORES EN PSIQUIATRÍA

Transcripción

1 BIOMARCADORES EN PSIQUIATRÍA En qué punto estamos y hacia dónde vamos? Francisco Gotor Sánchez-Luengo Psiquiatra Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental Nuestra Señora de Valme. Sevilla.

2 Biomarcador: característica biológica medible y evaluable como un indicador de un proceso normal o patológico o de la respuesta a una intervención terapéutica. Fiable (estadísticamente significativo) Plausible (comprensible) Preciso (sensible y específico) Reproducible Clínicamente útil (relevante clínicamente, fácil de medir, aceptable coste y disponibilidad)

3 Bahn S., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101:

4 Bahn S., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101:

5 La FDA ha señalado la necesidad de desarrollar psicofármacos más efectivos y seguros (30-40% remisión, altas tasas de ensayos negativos con altos sobrecostes, fármacos me-too ) Necesidad de desarrollar y validar nuevos BM que permitan optimizar los resultados de los ensayos clínicos Ovens J. Nat Rev Drug Discov 2006;5:271

6 De dónde venimos? Paradigma corpuscular (1854) Paradigma metabólico (1895) Paradigma inmunológico (1906) Test de Wasserman Paradigma genómico (2005) / postgenómico (2010) Bahn S., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101:

7 Maletic V., et al. Front Psychiatry 2014;5:98

8 Lowe CR. Int Rev Neurobiol 2011;101:

9 Trastorno del espectro autista Goldani AS., et al. Front Psychiatry 2014;5:100

10 Trastorno del espectro autista Goldani AS., et al. Front Psychiatry 2014;5:100

11 Dónde estamos? Ningún BM definido hasta la fecha en neuropsiquiatría ha sido llevado a la práctica clínica diaria1-3 1-Filiou MD., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101: Prata D., et al. Neurosci Biobehav Rev 2014;45; Goldani AS., et al. Front Psychiatry 2014;5:100

12 COMPLEJIDAD FISIOPATOLÓGICA Entidades poligénicas, con una penetrancia muy variable (epistasia y epigenoma complejo) Heterogéneos y complejos fenotipos conductuales, con numerosos solapamientos entre las diferentes entidades sindrómicas Filiou MD., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101:1-17

13 COMPLEJIDAD FISIOPATOLÓGICA Dificultad en el desarrollo de modelos animales y en la extrapolación de los datos obtenidos1 Endofenotipos/ Fenotipos intermedios2: 1-Asociado a la enfermedad 2-Heredable 3-Marcador de rasgo; no de estado 4-Presente en familiares sanos en una frecuencia superior a la población normal 5-Enfermedad y endofenotipo deben cosegregarse en las familias 1-Bahn S., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101: Gottesmann II., et al. Am J Psychiatry 2003;160:636-45

14 COMPLEJIDAD NOSOLÓGICA CIE-10 y DSM-IV (V) establecen constructos sindrómicos muy heterogéneos, basados en consensos más o menos arbitrarios Aceptable fiabilidad interobservador(ƙ TAB: 0.56; Esq: 0.46)1 pero escasa la estabilidad diagnóstica (31% TAB fueron antes diagnosticados de Esq2) La mayoría de psiquiatras no los usan, aplicando aproximaciones heurísticas no estandarizadas 1-Freedman, et al. Am J Psychiatry 2013;170: Gonzalez-Pinto A., et al. J Affect Disord 1998;50:41-44

15 COMPLEJIDAD NOSOLÓGICA No se tienen en cuenta los hallazgos biológicos acumulados en los últimos años y no reflejan los procesos fisiopatológicos subyacentes Es poco probable que ningún BM aislado pueda con fiabilidad definir una categoría diagnóstica actual (se han encontrado asociaciones significativas, pero con pequeños tamaños de efecto)1 Ej: asociación esquizofrenia con 7 variantes genéticas HLA (OR: 1,15-1,24)2 1-Van Beveren NJ., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101: Stefansson H., et al. Nature 2009;460:744-47

16 COMPLEJIDAD NOSOLÓGICA El BM podría no reflejar la etiología y ser una consecuencia del proceso patológico (Falacia del post hoc, ergo propter hoc) Bahn S., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101:

17 Actv. eje HHA y SNA Hormonas estrés Estrés psicológico (precoz y crónico) Act. Respuesta inflamatoria BDNF IL-1, IL-6, TNFα, IFN-γ, PCR Act. IDO DEPRESIÓN 5-HT 1-Wium-Andersen MK., et al. JAMA Psychiatry 2013;70: Walker AJ., et al. Front Psych 2014;5:34 3-Tursich M., et al. Trasl Psychiatry 2014;4:1-9

18 El problema del tamaño Genoma: aprox genes Proteoma: se estima entre Su complejidad aumenta por modificaciones postraduccionales y por que las pp no suelen actuar aisladamente (complejos con otras pp, ARN y cofactores) Filiou MD., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101:1-17

19 El problema en el diseño de los Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 estudios La calidad y tamaño de las muestras (poblaciones muy heterogéneas, falta de estandarización en la recogida y en el procesamiento) La elección de las moléculas candidatas dependen en muchos casos de una evaluación subjetiva de los investigadores Necesidad de tener en cuenta no solo la precisión, sino la limitaciones técnicas, reproducibilidad analítica y el establecimiento de rangos para diferenciar la variabilidad analítica de las diferencias biológicas reales Filiou MD., et al. Int Rev Neurobiol 2011;101:1-17

20 BM y psicosis Revisión de 3221 artículos de BM en psicosis (desde 1965-enero 2012) Se focalizaron en 362 BM predictivos y de monitorización del tratamiento (BM de resultado) Prata D., et al. Neurosci Biobehav Rev 2014;45:134-41

21 Prata D., et al. Neurosci Biobehav Rev 2014;45:134-41

22 Prata D., et al. Neurosci Biobehav Rev 2014;45:134-41

23 Alelo C del 6672G>SNP en el HLA-DQB1 Predice el riesgo de agranulocitosis en el tratamiento con clozapina, que en la población bajo tratamiento es del 0,4% (los CC: OR: 16.8) VPN del 99,7% (VPP del 5%) (Hemogramas seriados: 99,6%) Comercializado en 2007 como PgxPredict:CLOZAPINE Prata D., et al. Neurosci Biobehav Rev 2014;45:134-41

24 Prata D., et al. Neurosci Biobehav Rev 2014;45:134-41

25 Hacia dónde vamos? Nuevas aproximaciones nosológicas: El NIMH inició en 2009 el proyecto RDoC El objetivo es construir una nueva nosología basada en las neurociencias más que en la fenomenología descriptiva Cutbert NB. World Psychiatry 2014;13:28-35

26 Cutbert NB. World Psychiatry 2014;13:28-35

27 Hacia dónde vamos? Investigación de múltiples moléculas al mismo tiempo, buscando clústers de BM, más que BM aislados, que reflejen mejor la complejidad de los procesos neuropsiquiátricos Desarrollo de plataformas proteómicas que permiten múltiples ensayos al mismo tiempo Lowe CR. Int Rev Neurobiol 2011;101:

28 Usando estas técnicas multianalíticas se ha desarrollado el primer test para el diagnóstico de la esquizofrenia: VeryPsych Analiza de forma simultánea 181 moléculas plasmáticas (citocinas, marcadores metabólicos, hormonas, factores de crecimiento) Discrimina esquizofrénicos de controles con un 80% de precisión Tomasik J., et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012;262:s80-s83

29 Desarrollo de biosensores que permitan un Point-of-Care Testing Inconvenientes: Hacia dónde vamos? 1-Baja concentración de los BM accesibles a nivel serológico 2-El elevado coste y complejidad en incorporar a los mismos los paneles que permitan ensayos multiparamétricos Lowe CR. Int Rev Neurobiol 2011;101:

30 MUCHAS GRACIAS