POSITION PAPER Bousquet & ARIA Workshop Group JACI Nov. 2001

Transcripción

1 El concepto unitario de la enfermedad alérgica respiratoria Dr José Mª Negro Alvarez Servicio Dr Negro de Alergología. Alvarez H.U. Virgen de la Arrixaca. Prof. Asociado de Alergología. Universidad de Murcia. Murcia (España). POSITION PAPER Bousquet & ARIA Workshop Group JACI Nov. 2001

2 Objetivos de la iniciativa ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) Actualizar el conocimiento de los médicos en relación con la rinitis alérgica. Poner de manifiesto el impacto de la rinitis alérgica en el asma. Proporcionar una aproximación basada en la evidencia para el diagnóstico y el tratamiento. Describir el manejo de la rinitis alérgica. Conclusiones La rinitis y el asma alérgico son enfermedades de una via aérea única - enfermedades inflamatorias - relacionadas: epidemiología etiología fisiopatología Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108 (5): S148-S149.

3 Conclusiones ARIA una estrategia combinada debería ser usada idealmente para tratar la enfermedad coexistente de la vía respiratoria alta y baja, en términos de eficacia y seguridad Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108 (5): S148-S149. Diferentes clasificaciones Guías de tratamiento por separado RINITIS ALERGIA ASMA

4 Leynaert B et al. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. J Allergy Clin Immunology 2000; 106: S201-5 Vinuya RZ. Upper airway disorders and asthma. A syndrome of airway inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88: 8-15 Bousquet T et al. Links between rhinitis and asthma. Allergy 2003; 58: Alvarez MJ et al. De la rinitis al asma: una o dos nfermedades?. Anales 2003; 26 supl 2 Vignola AM et al. The realtionship between asthma and allergic rhinitis: exploring the basis for a common pathophysiology. Clin Exp Allergy 2003; 3: 63-8 Braunstahl GJ et al. Nasal involment in allergic asthma. Allergy 2003; 58: Baiardini I et al. Rhinastma: a new specific QoL questionnaire for patients with rhinitis and asthma. Allergy 2003; 58: Canonica GW. Evaluation and management of patients with asthma and allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2003; 3: 61-2 Relaciones epidemiológicas rinitis y asma alérgico Fisiopatología común entre rinitis y asma alérgico Vínculos clínicos entre rinitis y asma alérgico

5 Relaciones epidemiológicas rinitis y asma alérgico Rinitis y asma alérgicos tienen similar prevalencia en el mundo Rinitis alérgica como factor de riesgo para asma El 80% de los pacientes con asma alérgico tienen rinitis Los pacientes con rinitis alérgica y asma presentan un deterioro en su calidad de vida Tratar la rinitis alérgica en pacientes con asma reduce la utilización de recursos sanitarios relacionados con el asma Rinitis y asma alérgicos tienen similar prevalencia en el mundo La prevalencia de la rinitis es tres veces superior a la del asma en todo el mundo. Togias A. Rhinitis and asthma: Evidence for respiratory system integration. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(6):

6 rinitis alérgica como factor de riesgo para asma In the initial study of 23 years ago, 1836 college freshmen were prospectively evaluated by questionnaires, interviews, and physical examinations for medical conditions which included the presence of asthma, allergic rhinitis, and positive allergy skin tests to a battery of pollens, animal extracts, and mold. In a 23-year follow-up study, 1021 (64%) returned their completed questionnaires. Of these, 738 (72%) had been skin tested as freshmen. The results of this follow-up study revealed that the frequency of asthma and allergic rhinitis continue to increase as the individuals become older. Allergic rhinitis and positive allergy skin tests are significant risk factors for developing new asthma. Individuals with either of these diagnoses are about three times more likely to develop asthma than negative controls. Positive allergy skin tested students have more than twice (2.3x) the risk of developing new hay fever than do negative skin tested students over a 23-year period. Settipane RJ, Hagy GW, Settipane GA. Long-term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc 1994;15(1):21-5. rinitis alérgica como factor de riesgo para asma La rinitis alérgica incrementó 3 veces el riesgo de desarrollar asma % de 8 pacientes que 6 desarrollaron asma 4 p< Settipane RJ et al.allergy Proc 1994;15: No rinitis alérgica en el momento basal (n=528) Rinitis alérgica en el momento basal (n=162)

7 rinitis alérgica como factor de riesgo para asma Linneberg A, Nielsen N, Frolund L, Madsen F, Dirksen A, Jergensen T. The link between allergic rhinitis and allergic asthma: a prospective population- based study. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2002; 57: rinitis alérgica como factor de riesgo para asma Linneberg A, Nielsen N, Frolund L, Madsen F, Dirksen A, Jergensen T. The link between allergic rhinitis and allergic asthma: a prospective population- based study. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2002; 57:

8 rinitis alérgica como factor de riesgo para asma Qué % de los que tienen rinitis presentan asma? Polenes 26% 28,4% Caspas y epitelios 59,7% 52,5% Ácaros 50% 52,8% Linneberg A, Nielsen N, Frolund L, Madsen F, Dirksen A, Jergensen T. The link between allergic rhinitis and allergic asthma: a prospective population- based study. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2002; 57: Manifestaciones clínicas en alergia respiratoria El 80% de los pacientes con asma alérgico tienen rinitis Rinitis alérgica Sibbald B, Rink E. Thorax 1991; 46: Leynaert B et al..am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Rinitis + Asma Asma alérgico

9 Manifestaciones clínicas en alergia respiratoria RINITIS RINITIS H R B RINITIS ASMA ASMA Enfermedad alérgica respiratoria comorbilidad Leynaert B et al. Association between asthma and rhinitis acoording to atopic sensitization in a population-based study. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: Estilo de vida occidental Atopia en edad temprana 80% 20%

10 RINITIS ALERGICA Y ASMA POSIBLES MECANISMOS INTERACTIVOS Togias A. Allergy 1999;54(suppl 57): Aspiración de secreciones inflamatorias desde la VAS hacia los bronquios Reflejo nasobronquial Sustitución de respiración nasal por oral Liberación de mediadores a circulación sistémica que alcanzan los bronquios Los pacientes con rinitis alérgica y asma presentan un deterioro en su calidad de vida Pacientes con rinitis sin asma (n = 240) presentan dificultades para las actividades diarias con respecto a sujetos normales (n = 349). Las dificultades son mayores si además presentan asma (n = 70) No hay diferencias entre ambos grupos en lo relativo a alteraciones sociales o mentales. Leynaert B, Neukirch C, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Quality of life in allergic rhinitis and asthma. A population-based study of young adults. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:

11 Los pacientes con rinitis alérgica y asma presentan un deterioro en su calidad de vida La rinitis juega más papel en la disminución del rendimiento en el trabajo que el asma: -Rintis(36%) -Asma(19%) Blanc PD, Trupin L, Eisner M, Earnest G, Katz PP, Israel L, et al. The work impact of asthma and rhinitis. Findings from a population-based survey. J Clin Epidemiol 2001; 54: Tratar la rinitis alérgica en pacientes con asma reduce la utilización de recursos sanitarios relacionados con el asma Although asthma and allergic rhinitis commonly occur together, the nature of the association has yet to be determined. Treatments for one condition could potentially alleviate the coexisting condition. OBJECTIVE: Patients with both allergic rhinitis and asthma were studied to test the hypothesis that treating allergic rhinitis reduces health care utilization for co-morbid asthma. METHODS: A retrospective cohort study was carried out with MarketScan claims data. The cohort was limited to patients with both allergic rhinitis and asthma, aged 12 to 60 years, who were continuously enrolled and had no evidence of chronic obstructive pulmonary disease. Allergic rhinitis treatment and asthma-related events (hospitalizations and emergency department visits) were identified. An incidence density ratio (IDR) associated with exposure to allergic rhinitis treatment was calculated. A multivariate Poisson regression was estimated, and the parameter estimates were transformed into IDRs for each explanatory variable. An allergic rhinitis treatment indicator was included in all regressions. RESULTS: The study sample population consisted of patients with allergic asthma, approximately 73% of whom were treated for their allergic rhinitis. Asthma-related events occurred more often for the untreated group compared with the treated group, 6.6% compared with 1.3%. An IDR of 0.49 for the treatment group (P =.001) indicates that the risk of an asthma-related event for the treated group was about half that for the untreated group. CONCLUSION: In summary, those who were treated for allergic rhinitis have a significantly lower risk of subsequent asthma-related events (emergency department visits or hospitalizations) than those who were not treated. Crystal-Peters J, Neslusan C, Crown WH, Torres A. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma-related hospitalizations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):57-62.

12 Tratar la rinitis alérgica en pacientes con asma reduce la utilización de recursos sanitarios relacionados con el asma 61% menos de hospitalizaciones en pacientes asmáticos tratados de la rinitis p<0.01 % de pacientes Pacientes con rinitis alérgica no tratada (n=1357) Crystal-Peters J et al. J Allergy Clin Immunol 2002;109(1): Pacientes con tratamiento para rinitis alérgica (n=3587) Tratar la rinitis alérgica en pacientes con asma reduce la utilización de recursos sanitarios relacionados con el asma 54 % menos de asistencia a urgencias en pacientes asmáticos tratados de la rinitis 2.5 % de pacientes p< Crystal-Peters J et al. J Allergy Clin Immunol 2002;109(1): Pacientes con rinitis alérgica no tratada (n=1357) 0.6 Pacientes con tratamiento para rinitis alérgica (n=3587)

13 Fisiopatología común entre rinitis y asma alérgico Desencadenantes comunes Similar inmunopatogénia Respuestas inmediata y tardía superponibles La inflamación en rinitis y asma se caracteriza por el infiltrado eosinófilo Desencadenantes comunes Alergenos ácaros epitelios animales polenes hongos Ocupacionales Insectos (cucarachas, etc.) Irritantes inespecíficos, Tabaco, etc. Fármacos (AINEs, etc.) Adaptado de National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No B. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1998; Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses

14 comorbilidad según tipo de sensibilización rinitis + asma: ácaros, epitelios Francia: transversal 5427 pacientes USA: transversal 4295 pacientes Dinamarca: cohorte 8 años, 734 pacientes más desarrollo de asma en rinitis perenne que en rinitis estacional Finlandia: cohorte 10 años, 154 niños Charpin D et al. Clin Exp Allergy 1993; 23: Gergen PJ et al. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: Linnenberg A et al. Allergy 2002; 57: Linna O et al. A 10-year prognosis for childhood allergic rhinitis. Acta Paediatr 1992; 81: 1002 Similar inmunopatogénia Hallazgos en la investigación de Biología molecular del sistema inmune. Participación de: Diversas células: Células B, T, dendríticas, etc. Múltiples mensajeros: citocinas, quimiocinas, etc. Estos mensajeros se combinan para formar un complejo entrelazado de sistemas que expresan la respuesta inmune El resultado final es la inflamación alérgica

15 Alergenos Sensibilización Vía aérea Submucosa CPA TCR MHC-II B M Th2 IL-4 IL-13 Alergenos Re-exposición Vía aérea Submucosa CPA TCR Th2 MHC-II IL-4 IL-13 B M Histamina Efectos PGs, LTs, clínicos PAF, etc inmediatos GM- CSF IL- 3,5 E Efectos clínicos tardíos

16 Alergenos Re-exposición Vía aérea Submucosa CPA TCR Th2 MHC-II IL-4, IL-13 B Rinorrea Edema mucosa M Vasodilatación Exudación Estornudos/ Prurito SNC/ Nervios periféricos Histamina PGs, Cys-LTs, Triptasa Mientras se produce esta respuesta inmediata (0-4 h), comienzan a actuar otro tipo de mecanismos (respuesta tardía)(4 24 h), mediados por: Citocinas (IL 1, IL 4, IL 5, IL 13, TNF α, IL 6 e IL 8) Reclutan neutrófilos, basófilos y eosinófilos Estimulan la proliferación de células T Estimulan la expresión de moléculas de adhesión Quimiocinas (RANTES, Eotaxina: estimulan médula ósea) Atraen a eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2 Moléculas de adhesión (ICAM 1, Selectinas) Facilitan el desplazamiento de las células al lugar de la inflamación

17 Similar respuesta inmunopatogénia IgE Mastócito Mediadiores presintetizados Histamina Mediadores de nueva síntesis CysLTs, PGs, PAF Reacción alérgica inmediata Incluye respuesta fase temprana Alergeno Eosinófilos Celulas T2 Citocinas, etc. Reaccón alérgica crónica Incluye respuesta fase tardía Vignola AM et al. The relationship between asthma and allergic rhinitis: exploring the basis for a common patophysiology. Clin Exp Allergy 2003; 63-8 Respuestas inmediata y tardía superponibles 100 FEV 1 50 (% change) Fase temprana tiempo (hr) Fase tardía Asma Rinitis alergica Puntuación Síntomas Provocación con antígeno 1 Tiempo post-provocación (hr) Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science, 2000: Togias A. J Allergy Clin Immunol 2000;105 (6 pt 2): S599-S

18 La inflamación en rinitis y asma se caracteriza por el infiltrado eosinófilo Rinitis alérgica Asma alérgico eosinófilos Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149. Los eosinófilos caracterizan la inflamación en rinitis alérgica y asma Rinitis alérgica Asma alérgico Polosa R et al. Bronchial hyperrespnsiveness and airway inflammation markers in nonasthmatics with allergic rhinitis. Eur Respir J 2000; 15:30-5.

19 Vínculos clínicos entre rinitis y asma alérgico En pacientes con rinitis alérgica polínica aumenta la HRB durante la polinización La provocación nasal aumenta la hiperreactividad bronquial Inflamación eosinofílica nasal en asmáticos con o sin síntomas nasales Los cambios inflamatorios en la mucosa nasal y bronquial están correlacionados La provocación bronquial aumenta los eosinófilos en tejidos bronquiales y nasales La provocación bronquial aumenta los marcadores sistémicos de inflamación El tratamiento de la rinitis polínica con esteroides nasales reduce los síntomas del asma Tratamiento con Cis-ALTs en rinitis y asma mejora los síntomas de rinitis y asma

20 En pacientes con rinitis alérgica polínica aumenta la hiperreactividad bronquial durante la polinización *PD 20: <1 mg carbachol 27 polínicos no asmáticos % de pacientes (n=27) p< % % No polen polen Madonini E et al. J Allergy Clin Immunol 1987;79: Leynaert B et al. Association between asthma and rhinitis according to sensitization in a polulation-based study. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: La provocación nasal aumenta la hiperreactividad bronquial Hoehne JH, Reed CE. Where is the allergic reaction in ragweed asthma?. J Allergy Clin Immunol 1971;48:36-9. Schumacher M, Cota K, Taussig L. Pulmonary response to nasal-challenge testing of atopic subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1986;78:30-5. Corren J, Adinoff A, Irvin C. Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergen. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:

21 Inflamación eosinofílica nasal en asmáticos con o sin síntomas nasales Eosinofilos/ campo biopsia nasal (n=9) (n=8) (n=10) p<0.001 p<0.001 Rinitis No rinitis Controles Asmaticos Gaga M et al. Eosinophilis are a feature of upper and lower airway patholgy in non-atopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis. Clin Exp Allergy 2000; 30:663-9 Los cambios inflamatorios en la mucosa nasal y bronquial están correlacionados asma moderado-grave: más eosinófilos en bronquio que en mucosa nasal asma leve: inflamación similar en ambos órganos (n=17) 30 Eosinófilos 25 en la mucosa 20 nasal de asmáticos r=0.851, p< Eosinófilos en la mucosa bronquial de asmáticos Gaga M et al. Clin Exp Allergy 2000; 30: Vignola AM et al. Clin Exp Allergy 2003; 63-8

22 La provocación bronquial aumenta los eosinófilos en tejidos bronquiales y de la nariz La provocación bronquial aumenta los marcadores sistémicos de inflamación Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Alergeno

23 Células Precursoras Factores Quimiotácticos IL-5 Receptor + IL-5 Receptor + IL-5 Receptor +

24 Provocación nasal Biopsia nasal y bronquial a las 24 horas: - Aumento de eosinófilos en epitelio y lámina propia de mucosa bronquial y nasal -Aumento de: -ICAM-1+ -VCAM-1+ - E-selectina + - Buena correlación entre aumento de estos marcadores y eosinofília Braunstahl GJ, Overbeek SE, Kleinjan A, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ. Nasal allergen provocation induces adhesion molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Tratamiento de la rinitis con esteroides nasales reduce los síntomas del asma Henriksen J, Wenzel A. Effect of an intranasally administered corticosteroid (budesonide) on nasal obstruction, mouth breathing, and asthma. Am Rev Respir Dis 1984;130: Welsh P, Stricker W, Chu C, Naessens J, Reese M, Reed C, et al. Efficacy of beclomethasone nasal solution, flunisolide, and cromolyn in relieving symptoms of ragweed allergy. Mayo Clin Proc 1987;62: Corren J, Adinoff A, Buchmeier A, Irvin C. Nasal beclomethasone prevents the seasonal increase in bronchial responsiveness in patients with allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 1992;90: Watson W, Becker A, Simons F. Treatment of allergic rhinitis with intranasal corticosteroids in patients with mild asthma: effect on lower airway responsiveness. J Allergy Clin Immunol 1993;91: Sarti W, Gomes-Monteiro L, Machado C. The treatment of allergic rhinitis improves the recovery from asthma and upper respiratory infections. Sao Paulo Med J 1995;113: Foresi A, Pelucchi A, Gherson G, Mastropaqua B, Chiapparino A, Testi R. Once daily intranasal fluticasone propionate (200mg) reduces nasal symtoms and inflammation increase in bronchial responsiveness during the pollen season in allergic rhintis. J Allergy Clin Immunol 1996;98:

25 Tratamiento con Cis-ALTs en rinitis y asma mejora los síntomas de rinitis y asma Rinitis alérgica Asma alérgico Puntuación de síntomas nasales diurnos* 0 15 Media FEV 1 * 0.1 Cambio 0.2 respecto al basal Placebo (n=352) 10 % cambio Respecto al basal 5 Montelukast 10 mg (n=408) Placebo (n=273) 0.5 *p<0.001 montelukast vs. placebo Montelukast 10 mg (n=348) Reiss TF et al. Arch Intern Med 1998; 158: Malmstrom K et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: s Semanas Antileucotrienos y rinitis alérgica Son tan útiles en rinitis alérgica como en asma bronquial? Podrían ser utilizados para el tratamiento integral de la alergia respiratoria?

26 Antilecucotrienos como parte del tratamiento integral en alergia respiratoria? Revisiones a favor: Meltzer Ann Allergy Asthma Immunol 2000 Simon Allergy Asthma Proc 2002 Borish J Allergy Clin Immunol 2003 Dahlén Clin Exp All Rev 2003 Pawankar Clin Exp All Rev 2003 Nayak Expert Opin Pharmacother 2004 en contra del uso de ARL en rinitis alérgica: Nathan Ann Allergy Asthma Immunol 2003 Grayson Am J Respir Med 2003 Una buena estrategia deberia combinar el tratamiento de las vias respiratorias altas y bajas en términos de eficacia y seguridad Bousquet J et al J. Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149.

27 ARIA Intermitente < 4 dias por semana o < 4 semanas Leve no alteración del sueño no afectación de las actividades diarias, deportes, ocio trabajo y escuela no alterados sin síntomas molestos Persistente > 4 dias por semana y > 4 semanas Moderada-grave sueño anormal afectación de las actividades diarias, deporte, ocio alteración del trabajo y escuela síntomas molestos Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149. GINA Persistente grave Persitente moderado Sintomas Continuos Activid ad física limitada Diarios Crisis afectan actividad síntomas nocturnos Frequ ente > 1 vez semana FEV o PEF 1 60% previsto Variabilidad > 30% 60-80% previsto Variabilidad > 30% Persistente leve > 1 vez semana pero < 1 vez al día > 2 veces al mes 80% previsto Variabilidad 20-30% Intermitente < 1 vez semana Asintomático y PEF normal entre crisis 2 veces al mes 80% previsto Variabilidad < 20% GINA. Publication No B. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1998

28 Paciente con rinitis y asma polínico Paciente con rinitis y asma polínico Persistente > 4 dias por semana Persistente grave y > 4 semanas Persitente moderado Sintomas Continuos Actividad física limitada Diarios Crisis afectan actividad Persistente Leve leve no alteración del sueño no afectación de las > 1 vez semana pero < 1 vez al día < 1 vez semana Asintomático y Intermitente actividades diarias, PEF normal entre crisis deportes, ocio trabajo y escuela no alterados sin síntomas molestos síntomas nocturnos Frequente > 1 vez semana > 2 veces al mes 2 veces al mes FEV o PEF 1 Intermitente < 4 dias por semana 60% previsto Variabilidad > 30% o < 4 semanas 60-80% previsto Variabilidad > 30% 80% previsto Variabilidad 20-30% Moderada-grave sueño anormal afectación 80% previsto de las actividades Variabilidad diarias, < 20% deporte, ocio alteración del trabajo y escuela síntomas molestos

29 None STEP 1: Interm ittent Daily inhaled corticosteroid STEP 2: Mild Persistent plus ß 2 -agonist STEP 3: Moderate Persistent Daily inhaled ß 2 -agoni st plus (if needed) -Theophylline-SR therapy Monitor ß 2 - agonist -Oral corticosteroid STEP 4: Severe Persistent Alternative controller and reliever medications may be considered (see text). STEP Dow n Tratamiento asma y rinitis alérgicas Part 4: Long-term Asthma Management Stepwise Approach to Asthma Therapy - Adults Guía de tratamiento ARIA Individualizar: Outcome: Asthma Control Controller: Reliever: Rapid-acting inhaled ß 2 -agonist prn Peso de la rinitis y del asma en cada paciente Tratamiento integral Medidas de evitación Educación sanitaria Inmunoterapia Farmacológico Controller: Controller: Daily inhaled corticosteroid Outcome: Best Possible Results Controller: corticosteroid plus Daily long acting inhaled Daily longacting inhaled -Leuko triene -Long-acting inhaled When asthma is controlled, reduce + leve persistente Moderada grave persistente moderada grave leve intermitente intermitente corticoides intra-nasales cromonas locales antihistaminicos no sedantes orales o locales descongestionantes intra-nasales (<10 dias) o orales Evitación de irritantes y alergenos inmunoterapia purgar las fosas nasales de secreciones con el fin de aliviar los pulmones (Galeno dc)