Módulo 4 Tratamiento sistémico: THS Situaciones clínicas

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1 EVIDENCIA PLATAFORMA E-LEARNING DE SALUD VAGINAL ATROFIA VULVOVAGINAL Módulo 4 Tratamiento sistémico: THS Situaciones clínicas PLÁCIDO LLANEZA COTO Presidente de la AEEM Responsable de la Unidad de Endocrinología y Reproducción Humana Hospital Universitario Central de Asturias Profesor Titular Vinculado de la Universidad de Oviedo

2 INTRODUCCIÓN La terapia hormonal (TH) de elección para la atrofia vaginal es la realizada por vía local; sin embargo, en determinadas situaciones la TH sistémica puede ser considerada, porque además de tener un efecto positivo sobre el epitelio vaginal, posee la ventaja de corregir los molestos síntomas asociados con el declinar o con la fluctuación de los niveles de estrógenos durante la transición menopáusica y la postmenopausia que padecen muchas mujeres. En la actualidad, las mujeres pasan más de un tercio de su vida en el periodo postmenopáusico, y con el progresivo aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento de la población, la proporción de mujeres postmenopáusicas se incrementará en el futuro. La aparición de los síntomas característicos del déficit de estrógenos lleva a muchas mujeres a consultar con los médicos, mientras que otras intentar remediarlos con métodos naturales o simplemente los sufren sin intentar ningún tratamiento, al considerarlos un proceso normal que cederá con el paso del tiempo. La corrección de los síntomas climatéricos y la prevención de la patología asociada con los cambios hormonales es de capital importancia para mantener una buena calidad de vida durante esta etapa de la vida. Antes de la publicación del estudio WHI (1), las pacientes y los médicos asumían el uso de la TH como una herramienta útil no solo para el control de los síntomas de la menopausia sino como un tratamiento capaz de prevenir muchas patologías asociadas con el envejecimiento como la pérdida de masa ósea o el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Desde el año 2002, el miedo a los efectos secundarios asociados con el uso de hormonas tras la menopausia, ha llevado a una disminución importante del uso de la TH a nivel mundial. Así por ejemplo, en EE.UU., durante los cinco primeros meses que siguieron a la publicación del WHI abandonaron la TH más del 46% de las mujeres entre 40 y 80 años (2). Datos similares fueron también encontrados en otros países como el Reino Unido, Canadá o Alemania (3) y en la actualidad, son muy pocas las mujeres que inician una TH (4). En nuestro país ocurrieron cambios similares y en la figura 1 puede verse a modo de ejemplo la evolución de la TH en la Comunidad Autónoma de Asturias entre los años 1996 y Figura 1. Evolución del número de mujeres con terapia hormonal sustitutiva. Asturias, , después de la publicación de los estudios que alertaron sobre los riesgos de dicha terapia. AEM: Agencia Española del Medicamento; MWS: Million Women Study; WHI: Women s Health Initiative Mosquera C, 2013 (5). Módulo 4_EVIDENCIA 2

3 TIPOS DE TERAPIA HORMONAL SISTÉMICA El alivio de los síntomas de la menopausia se produce como consecuencia de la acción de los estrógenos. La progesterona debe ser añadida en las pacientes que tienen útero para contrarrestar el incremento del riesgo de cáncer endometrial, pudiendo darse de forma continua o de una forma cíclica. Las pacientes sin útero no la precisarían. En la figura 2 se muestran los diferentes tipos de TH. Secuencial Regímenes Sólo estrógenos Combinado continuo menstruación estrógenos progestágenos Figura 2. Tipos de terapia hormonal que pueden ser utilizados según la paciente tenga o no útero y según deseo o no de sangrado por deprivación. Los regímenes cíclicos están dirigidos a la teórica reducción de la exposición a la progesterona que podría estar relacionada con algunos riesgos de la TH, especialmente del cáncer de mama; sin embargo, esta hipótesis no ha sido evidenciada de forma correcta, por lo que muchos médicos siguen permitiendo a las mujeres que elijan el tipo de régimen con el que se encuentren más confortables. El tipo de gestágeno sí parece ser importante, siendo más aconsejable el uso de progesterona micronizada (6). La vía de administración tanto del estrógeno como de la progesterona puede ser la oral, transdérmica o vaginal. La progesterona puede ser también aportada al endometrio a través de un DIU de levonorgestrel con un nivel de protección endometrial similar al de la progesterona sistémica, pero alcanzando un nivel más bajo en suero (7). Las dosis bajas de estrógenos podrían tener un perfil de beneficios-riesgos más favorable que las dosis estándar. En general, se considera una dosis baja a 0,3 mg de estrógenos conjugados o su equivalente (por ejemplo, 0,5 mg de estradiol micronizado); la mitad de esta cantidad se considera ultrabaja, tal como se muestra en la tabla I. La vía de administración también es importante y, en general, se considera la vía transdérmica más adecuada que la oral, ya que evita el primer paso hepático que promueve cambios protrombóticos (8). El uso de estrógenos transdérmicos no se ha podido relacionar con este incremento del riesgo tromboembólico en un estudio multicéntrico en donde el riesgo de tromboembolismo venoso fue de 0,9 (IC 95%: 0,4-2,1) respecto al grupo placebo (9). Tibolona es una molécula sintética derivada del núcleo básico del ciclo pentano-per -hidro-fenantreno, cuya estructura se relaciona con el gestágeno noretinodrel. Su peculiar configuración determina que tras ser absorbida, se metabolice en el hígado por la 3alfa y la 3beta-OH-esteroide-deshidrogenasas a diferentes metabolitos activos, fundamentalmente 3alfa-OH y 3beta-OH-tibolona. Además, tibolona presenta otro metabolito activo algo más es table, su isómero delta-4, producido fundamentalmente en el endometrio. Estos metabolitos presentan acciones variables sobre los receptores de estrógenos, progesterona y andrógenos (10) (tabla II). Módulo 4_EVIDENCIA 3

4 TH COMBINADOS TIPO DE ESTRÓGENO DOSIS DIARIA TIPO DE GESTÁGENO DOSIS DIARIA VÍA DE ADMINISTRACIÓN Estradiol TH NO COMBINADOS Dienogest 2 mg 2 mg Noretisterona 1 mg 1 mg Drospirenona 1 mg Levonorgestrel 10 mcg 50 mcg Noretisterona 170 mcg Oral Transdérmico TIPO DE ESTRÓGENO DOSIS DIARIA TIPO DE GESTÁGENO DOSIS DIARIA VÍA DE ADMINISTRACIÓN mcg Transdérmico 1,5 mg Percutánea Estradiol 150 mcg Nasal Progesterona natural mironizada 100 mg Oral o vaginal Tibolona 2,5 mg Oral Tabla I AEEM, 2012 (11) RECEPTOR ESTEROIDEO ESTEROIDE ESTRÓGENO PROGESTERONA ANDRÓGENO Tibolona Débil Débil Débil Isómero Δ 4 Sin afinidad Moderada Moderada 3a-OH derivado Débil Sin afinidad Sin afinidad 3ß-OH derivado Débil Sin afinidad Sin afinidad Tabla II Mendoza, Abad et al., 2013 Diversos estudios han demostrado la eficacia de tibolona sobre los síntomas menopáusicos, poseyendo un efecto similar a la TH sistémica de estrógenos y progestágenos (12). Respecto a la sequedad vaginal y los síntomas derivados de ella, ha demostrado un efecto positivo y uno algo más modesto sobre la sexualidad (13). DATOS ACTUALES DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DE LA TH SISTÉMICA ATROFIA VAGINAL Los estrógenos administrados en forma de crema, gel, óvulos o anillos resultan útiles para aliviar la sequedad vaginal y la dispareunia asociados a la atrofia vaginal. Habitualmente la dosis empleada es baja y resultan seguros para el endometrio, aunque cualquier hemorragia anormal debería ser estudiada, especialmente cuando se llevan usando durante un espacio prolongado de tiempo. En algunas mujeres, la terapia local puede ser inadecuada debido a la baja dosis empleada, lo que también puede ocurrir cuando se emplean pautas bajas por vía sistémica (14). La administración de estrógenos sistémicos restaura el ph vagina, aumenta el grosor y la vascularización del epitelio vaginal y la lubrificación, aliviando los síntomas relacionados con la atrofia como la sequedad, la irritación, el prurito, la dispareunia, la urgencia urinaria y las infecciones del tracto urinario bajo; si bien en algún estudio hasta 10-25% de las mujeres seguían refiriendo síntomas de atrofia vaginal un año después del tratamiento y de las diversas preparaciones de TH usadas, aquellas que contenían estriol eran las menos efectivas (15). Debido a estos Módulo 4_EVIDENCIA 4

5 datos, en algunas mujeres puede ser necesaria la combinación de la terapia sistémica con algún tratamiento local. En la tabla original del metaanálisis de Cardozo se puede observar cómo existían diferencias significativas en diferentes parámetros evaluados, según la ruta de administración de los estrógenos (tabla III). EFECTO DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN SOBRE LOS RESULTADOS ORAL VAGINAL PARENTERAL Medición del resultado n efecto n efecto n efecto Informe de la paciente* 6 0, ,38 3 0,52 Dispaurenia + 1 1,20 8 1,05 Valoración del médico , ,47 2 1,02 ph** 3 1,36 6 1,68 Citología 17 0, ,69 6 0,65 Niveles de estradiol 12 0, ,68 3 3,56 Niveles de estrona 13 0, ,36 5 1,77 Cuanto mayor es la cifra, mayor es la magnitud del efecto. *Todos los pares son significativamente diferentes (P < 0,017) excepto la vía oral comparada con la parenteral. + No se encontraron diferencias significativas entre las vías oral y vaginal (P = 0,641). ++ Todos los pares son significativamente diferentes (P < 0,017). **Sin diferencias significativas entre las vías oral y vaginal (P = 0,221). El único par con diferencias significativas es la vía oral comparada con la vaginal (P < 0,017). Todos los pares significativamente diferentes (P < 0,017). Todos los pares son significativamente diferentes (P < 0,017) excepto la vía oral comparada con la vaginal. (Cardozo et al, 1998) Tabla III SOFOCOS Entre el 60 y 80% de las mujeres experimentan algún tipo de sofocos durante la transición menopáusica o la postmenopausia. Un estudio reciente en una amplia muestra de mujeres de diversas etnias encuentra que en más de la mitad de estas los sofocos frecuentes persisten más allá de cuatro años y medio desde la fecha de la última menstruación (16). Las mujeres con adiposidad abdominal, particularmente con adiposidad subcutánea, tienen tendencia a presentar más sofocaciones en la perimenopausia, al igual que las fumadoras. Los estrógenos parecen aumentar el umbral a partir del cual el sofoco se desencadena (17). Dentro de la compleja fisiopatología de los síntomas vasomotores, que aún no se comprende en su totalidad, la corrección del estrechamiento de la zona termorreguladora en el hipotálamo podría corregir la labilidad del mecanismo homeostático en estas mujeres (18) (Fig. 3). ASINTOMÁTICAS Umbral de sudoración Zona térmicamente neutra Sofocos SINTOMÁTICAS Umbral de sudoración Zona térmicamente neutra Figura 3. Esquema representando la reducción de la zona termoneutra que presentan las mujeres con síntomas vasomotores. T c Umbral de escalofríos T c Umbral de escalofríos Freedman RR. Semin Reprod Med 2005;23:117 Módulo 4_EVIDENCIA 5

6 Hoy en día, los estrógenos solos o asociados con progesterona siguen siendo la terapia más eficaz para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la menopausia (19). Los estrógenos reducen la severidad y la frecuencia de los síntomas vasomotores en más del 70% de las mujeres, generalmente dentro del primer mes de tratamiento (20), incluso cuando se utilizan dosis bajas de estrógenos por vía transdérmica (21) (Fig. 4). 0 Cambio desde el inicio Semana de tratamiento Placebo Micro-dosis E2 Dosis baja E2/LNG Figura 4. Reducción significativa (p<0,001) de la frecuencia semanal media de sofocos severos o moderados a lo largo de 12 semanas de tratamiento hormonal con baja dosis y con microdosis de TH. Bachmann, Schaefers et al., 2007 SALUD ÓSEA La terapia estrogénica tiene efectos antirresortivos significativos al mejorar la producción osteoblástica de osteoprotegerina, que tiene propiedades antiosteoclásticas debido a su habilidad de unirse a RANKL y, subsecuentemente, bloquear la interacción RANKL/RANK requerida para el reclutamiento y activación de los osteoclastos (22). El estudio WHI puso de manifiesto en la rama de TH (estrógenos más gestágenos) una reducción del riesgo de fractura de cadera del 34% (HR: 0,66; IC 95%: 0,45-0,98), de fracturas vertebrales clínicas del 34% (HR: 0,66; IC 95%: 0,44-0,98) y del total de fracturas del 24% (HR: 0,76; IC 95%: 0,69-0,85) (Fig. 5). Figura 5. HR estimado por Kaplan Meier para el riesgo de fractura de cadera en el estudio Women s Health Initiative (WHI). Estudio Women s Health Initiative (WHI). Módulo 4_EVIDENCIA 6

7 La rama de estrógenos solos del mismo estudio mostró resultados semejantes. Un metaanálisis comunicó una tendencia hacia la disminución de las fracturas vertebrales (RR: 0,66; IC 95%: 0,41-1,07) y no vertebrales (RR: 0,87; IC 95%: 0,71-1,08) (23) y un análisis de Cochrane del año 2012 confirma los efectos beneficiosos sobre las fracturas clínicas en su conjunto (disminución de riego absoluto de un 87 por al cabo de 5,6 años) (24). Estudios diseñados para probar el efecto de diferentes dosis de estrógenos en la protección ósea han mostrado una relación dosis-respuesta lineal y se ha observado que la TH a dosis bajas es también eficaz en el mantenimiento o la mejora de la densidad mineral ósea. DATOS ACTUALES DE LOS EFECTOS PERJUDICIALES DE LA TH SISTÉMICA En el año 2002 los primeros datos aportados por el estudio WHI hicieron cambiar la percepción de los médicos y de las mujeres sobre los beneficios de la TH tras la menopausia. Al contrario de lo que hasta entonces se pensaba, se comunicó que los estrógenos conjugados equinos asociados con acetato de medroxiprogesterona (EEC/AMP) administrados por vía oral, no solo no reducían el riesgo de enfermedad coronaria sino que podían incluso incrementarlo y además podían aumentar el riesgo de cáncer de mama, accidente cerebrovascular y embolismo pulmonar, tal como se muestra en la figura 6. Figura 6. Curvas de HR estimado por Kaplan- Meier para el riesgo acumulativo de enfermedad coronaria, accidente cerebro vascular, embolismo pulmonar y cáncer de mama. Módulo 4_EVIDENCIA 7

8 Por último, cuando se consideraba un índice global de riesgo, el uso de esta TH concreta presentaba riesgos que no compensaban los beneficios que producían, incluso considerando una ligera disminución del riesgo de cáncer de colon y su acción positiva sobre el hueso. La divulgación de estos datos fuera del ámbito científico ocasionó un cambio drástico en la forma en que las mujeres y sus médicos abordaban el manejo de la menopausia. De esta forma, los médicos y las pacientes tuvieron la apreciación de que el equilibrio entre beneficios y riesgos que clásicamente se atribuía a la TH se rompía, de forma que resultaba peligroso corregir los síntomas de la menopausia con hormonas (Fig. 7). BENEFICIOS Mejoran síntomas vasomotores Mejoran la atrofia vaginal Disminuyen las fracturas Calidad de vida THS RIESGOS Riesgo cardiovascular Cácer de mama Figura 7. Esquema resumen de los principales beneficios y riesgos asociados con el uso de la TH. RIESGO DE CÁNCER DE MAMA CON TH SISTÉMICA Después de 13 años de la publicación inicial del WHI, nuevos datos de los mismos autores y de otros investigadores han clarificado y consolidado con evidencias científicas de primer nivel algunos aspectos que quizá no se han divulgado del mismo modo que los hallazgos primitivos del WHI. En este sentido, los datos para la TH combinada de estrógenos y progesterona después de una media de seguimiento de 11 años, siguen evidenciando un incremento del riesgo (25) (Fig. 8). Figura 8. Incidencia de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas con útero en las que se diagnosticaron 2236 cánceres de mama después de una media de seguimiento de 11.3 años. La incidencia fue más alta en el grupo de tratamiento con E+P (0.60% vs 0.42% de tasa anual; HR= 1.55, 95% CI= p<0.001). Chlebowski, Manson et al., 2013 Módulo 4_EVIDENCIA 8

9 Sin embargo, hoy existen también evidencias sólidas de que el uso de EEC solos no ocasiona un aumento del riesgo de cáncer de mama (26) e incluso el estudio de extensión del WHI parece sugerir una disminución del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que habían realizado la terapia durante más de diez años con EEC solos (27) (Fig. 9). Figura 9. Curvas de Kaplan-Meier estimadas para el riesgo acumulativo de cáncer de mama en las pacientes del estudio WHI con estrógenos conjugados equinos solos (a) por principio de intención de tratar y (b) tras ajuste por adherencia. Las sombras representan la distribución de la duración de la intervención (en quintiles). Anderson, Chlebowski et al., 2012 RIESGO CARDIOVASCULAR CON LA TH El riesgo de enfermedad coronaria aumenta en la mujer después de la menopausia. Existe herramientas on line capaces de estimar el riesgo cardiovascular (28). En la tabla IV se resumen los resultados de los principales ensayos clínicos aleatorizados sobre el efecto de la TH y el riesgo cardiovascular, ordenados cronológicamente. Los estudios más recientes encuentran que a medida que aumenta el seguimiento de las pacientes con adherencia a la TH, se observa una tendencia a la disminución del riesgo cardiovascular (29). En concreto, en el estudio DOPS se apreció un efecto protector en los resultados cardiovasculares y en la mortalidad después de 16 años de uso de la TH. Tal como se muestra en la figura 10, el riesgo de muerte o de admisión hospitalaria debido a fallo cardíaco o infarto de miocardio después de 16 años de seguimiento era menor en las mujeres con TH (30). Módulo 4_EVIDENCIA 9

10 Resumen de los Ensayos Clínicos Aleatorizados diseñados para evaluar el efecto de la TH sobre el riesgo cardiovascular, ordenados cronológicamente y según los resultados obtenidos EFECTO NEGATIVO EFECTO NEUTRO EFECTO POSITIVO WHI (2002 y 2003) Población general 67% >60 años EE o EE+MPA RR 1,29 ( 1 año RR 1,89) WELLHART (2003) Enfermedad coronaria anterior E2 micronizado oral sólo o con MPA Angiografía WIDOM (2007) Población general EE o EE+MPA Riesgo eventos coronarios HERS (1998) >65 años. Enfermedad coronaria anterior EE+MPA Eventos coronarios ERA (2000) >65 años. Enfermedad coronaria anterior EE o EE+MPA Angiografía WAVE (2002) Enfermedad coronaria anterior EE o EE+MPA vs. antioxidante Angiografía RUTH (2009) Enfermedad coronaria anterior Raloxifeno Eventos coronarios WHI (2010) Población general EE+MPA Eventos coronarios WISH (2010) Población general Isoflavonas de soja Ecografía pared carotida EPAT (2001) Población general E2 micronizado oral Ecografía pared carotida WHI-CACS (2007) Subestudio años con calcificación coronaria EE o EE+MPA TAC coronario PEARL (2010) Osteoporosis Lasofoxifeno Eventos cardiovasculares DOPS (2012) Población general >60 años E2 o E2+NETA trifásico IM o fallo cardiaco congestionado 1,00 Grupo HRT Grupo de control Tabla IV 0,95 Proporción 0,90 0, Años Riesgo HRT Control Figura 10. Riesgo de muerte o de ingreso hospitalario debido a fallo cardíaco o infarto de miocardio después de 16 años de seguimiento en el Danish Osteoporosis Prevention Study. Schierbeck, Rejnmark et al., 2012 Módulo 4_EVIDENCIA 10

11 Respecto al riesgo de enfermedad coronaria, existen también nuevos datos que van aclarando los contradictorios resultados de los estudios observacionales y, además, existen bases fisiopatológicas que pueden explicar estos resultados. Así por ejemplo, sabemos que en las paredes arteriales existen receptores para los estrógenos que cuando son ocupados por su ligando desarrollan diversas señales moleculares y tras la menopausia se asiste a una disminución de dichos receptores (31) (Fig. 11). Figura 11. Esquema de los mecanismos de acción genéticos y moleculares de los estrógenos sobre el sistema vascular y la enfermedad tromboembólica. Herrington, Howard, 2003 También se ha explicado la controversia observada en los estudios con la denominada hipótesis de la ventana. De acuerdo con esta hipótesis, un uso precoz de la TH antes de que se haya desarrollado la placa de ateroma puede tener un efecto beneficioso que impida el desarrollo de dicha placa, mientras que cuando los estrógenos son administrados después de que la placa de ateroma esté presente, pueden tener una acción perjudicial asociado a su efecto proinflamatorio y a la liberación de determinadas citoquinas y metaloproteasas de membrana que ocasionarían inestabilidad de la placa (32) tal como se muestra en el esquema clásico de Mendelsohn que se representa en la figura 12 (33). Módulo 4_EVIDENCIA 11

12 Figura 12. Efectos pueden tener efectos positivos y negativos sobre el sistema cardiovascular. Los potenciales efectos positivos pueden ocurrir sobre el perfil lipídico o la vasodilatación asociada al NO2. Los potenciales efectos negativos serían sobre los triglicéridos y algunos marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva o incrementando el riesgo tromboembólico. El equilibrio entre efectos positivos y negativos puede variar según actúen sobre un vaso sano o en el que ya se haya iniciado la enfermedad ateromatosa. CAM = cell adhesion molecule; Cox-2 = cyclooxygenase 2; ER = estrogen receptor; HRT = hormone replacement therapy; LDL = low-density lipoprotein; MCP = monocyte chemoattractant protein; MMP = matrix metalloproteinase; TNF = tumor necrosis factor; VSMC = vascular smooth muscle cell. Mendelsohn et al Diversos estudios, como el KRONOS o el ELITE, apoyan esta hipótesis de la ventana, de forma que cuando se estratifica a las pacientes con arreglo al tiempo que transcurre entre la última menstruación y el inicio de la TH, parece existir una ventana de seguridad, desde el punto de vista del riesgo cardiovascular, de alrededor de seis años tras la menopausia para iniciar la TH. De esta forma, el uso de estrógenos y progesterona iniciado poco después de la menopausia parece seguro, alivia muchos síntomas menopáusicos y algunos marcadores de riesgo cardiovascular. Por otro lado, las mujeres entre 50 y 69 años que utilizan EEC solos tienen resultados más favorables para todas las causas de mortalidad, infarto de miocardio e índice global, pero no para el accidente cerebrovascular (ACV) y la trombosis venosa (34). El riesgo de ACV y la trombosis venosa son otro aspecto negativo de la TH. Se conoce que el riesgo de embolismo pulmonar y de accidente cerebrovascular isquémico puede ser aparecer incluso en mujeres jóvenes (igual que ocurre en las usuarias de anticonceptivos hormonales); es decir, la hipótesis de la ventana no es aplicable en estas patologías. No obstante, debe resaltarse que el riesgo absoluto en estas mujeres jóvenes es muy bajo. Por Módulo 4_EVIDENCIA 12

13 ejemplo, en los 13 años de seguimiento de las mujeres del WHI entre 50 y 59 años no se apreció un incremento del riesgo ni en el grupo de TH combinada ni en el de EEC solos, lo que está acorde con la importancia de la edad y de otros factores de riesgo de trombosis en la mujer. CONTROL DE LAS PACIENTES EN TH SISTÉMICA Todas las mujeres, independientemente que realicen o no TH, deben ser aconsejadas para seguir los programas de screening de cáncer de cérvix, mama y colon, según las recomendaciones actuales del Sistema Nacional de Salud (Cartera de Servicios Comunes del Sistema Nacional de Salud Español. BOE de 6 de noviembre de 2014). Mediante la realización de la historia clínica se evaluarán los factores de riesgo de la paciente para las patologías propias de la menopausia, resultando de ayuda algunas herramientas como el FRAX para el cálculo del riesgo de fractura (35) o las herramientas de cálculo de riesgo de enfermedad coronaria o para el riesgo de cáncer de mama (26, 36). Así, las mujeres que presenten riesgos específicos deberán seguir controles personalizados con arreglo a las guías clínicas. Sería aconsejable programar una visita de control al cabo de unos meses de iniciada la TH sistémica para comprobar su eficacia, tolerabilidad y ajuste de la dosis. Finalmente, un control anual para evaluar la necesidad de continuar o no el tratamiento y evaluación ginecológica, también resulta útil. SITUACIÓN ACTUAL DE LA TH SISTÉMICA Transcurridos ya 13 años desde el cambio en el uso de la TH hacia un enfoque restringido a un número menor de pacientes, usando dosis más bajas, por vías diferentes, preferentemente transdérmica y local, e iniciada en una etapa más cercana a la menopausia, las evidencias sobre sus beneficios y riesgos son más consistentes y posiblemente muchas mujeres son privadas del empleo racional de estos tratamientos para el alivio de sus síntomas. Actualmente existen evidencias científicas de que su uso debe ser indicado especialmente en las mujeres más jóvenes sin factores de riesgo que han sufrido una menopausia brusca y precoz (37), mostrando también los estudios de farmacoeconomía su valor, puesto que, hasta el momento, no disponemos de ningún otro tratamiento que corrija de forma tan eficaz el déficit hormonal que ocurre tras la menopausia (38). Además, hay evidencias suficientes de que la ecuación riesgo/beneficio es menos convincente cuando se considera la TH con estrógenos solos y que cuando hay que añadir gestágenos, no todos se comportan igual. Así por ejemplo, en el estudio DOPS, la adición secuencial de acetato de noretindrona en las mujeres con útero atenúa los resultados beneficiosos; peores resultados se observan también con el uso de medroxiprogesterona, de forma que los progestágenos sintéticos aparecen como los principales implicados en el aumento del riesgo de cáncer de mama, mientras que la progesterona micronizada podría tener un efecto negativo menor. La ruta de administración de la TH también debe valorarse con cuidado ya que si bien el riesgo de trombosis es bajo, es aún menor cuando se usan los estrógenos por vía transdérmica y el empleo de la TH sistémica dentro de los diez años que siguen a la última menstruación en mujeres sin factores de riesgo cardiovascular, parece seguro desde el punto de vista de la enfermedad vascular. Por tanto, podemos resumir que cuando se habla de TH de la menopausia habría que matizar el tipo de mujer en la que se va a usar, cuál es su edad y cuánto tiempo ha transcurrido desde la menopausia, cuáles son sus factores de riesgo y si ha sido sometida o no a una histerectomía, y, además, considerar qué tipo de TH se va a usar, las dosis y la ruta de administración (39). Módulo 4_EVIDENCIA 13

14 La IMS tomó la iniciativa a finales del año 2012 de reunir a las principales sociedades científicas de menopausia para establecer un posicionamiento global del uso de la TH sistémica en el momento actual, cuyos resultados se resumen en la siguiente tabla (40). La TH sistémica es el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores a cualquier edad, pero los beneficios probablemente superan a los riesgo para las mujeres sintomáticas antes de los 60 años y dentro de los diez años que siguen a la menopausia. La TH es efectiva y apropiada para la prevención de las fracturas osteoporóticas en la pacientes de alto riesgo antes de los 60 años y dentro de los diez años que siguen a la menopausia. Estudios clínicos aleatorizados, estudios observacionales y metaanálisis aportan evidencias de los estrógenos solos podrían disminuir la enfermedad coronaria y la mortalidad por todas las causas antes de los 60 años y dentro de los diez años que siguen a la menopausia. Los datos para la asociación de estrógenos y progesterona muestran una tendencia similar para la mortalidad, pero en muchos estudios clínicos aleatorizados se observó un aumento o disminución no significativo. Bajas dosis de estrógenos locales deben ser elegidos como tratamiento óptimo para aquellas pacientes con síntomas limitados a la sequedad vaginal o molestias en el coito. El estrógeno sólo por vía sistémica es un tratamiento apropiado para las mujeres después de la histerectomía, pero debe añadirse progesterona si hay útero. La TH durante la menopausia es una decisión individual en términos de calidad de vida y de prioridades de salud, considerando los factores de riesgo individuales como edad, tiempo desde la menopausia, riesgo de tromboembolismo venoso, ACV, enfermedad cardiaca isquémica y cáncer de mama. El riesgo de tromboembolismo venoso y ACV isquémico se incrementa con la TH por vía oral, pero el riesgo absoluto es bajo por debajo de los 60 años. Estudios observacionales señalan un riesgo más bajo por vía transdérmica. El riesgo de cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años es un tema complejo. El incremento del riesgo de cáncer de mama es principalmente asociado con la duración del uso. El riesgo de cáncer de mama atribuido a la TH es pequeño y disminuye después que la TH se suspende. La dosis y duración de la TH debería ser consistente con las metas del tratamiento y los temas de seguridad deben de ser individualizados. En las mujeres con una insuficiencia ovárica prematura, la TH debería de ser recomendada, al menos hasta que se alcance la edad de la menopausia natural. El uso de compuestos biosimilares a la TH no es recomendado. Los datos actuales no apoyan el uso de la TH sistémica en las supervivientes de cáncer de mama. Tabla IV de Villiers, Gass et al., 2013 Módulo 4_EVIDENCIA 14

15 VENTAJAS DE LA TH SISTÉMICA PARA EL MANEJO DE LA ATROFIA VAGINAL Considerados estos aspectos, puede valorarse el uso de la TH sistémica como tratamiento de elección en los siguientes casos: 1. Mujer joven y sana que sufre una menopausia precoz. 2. Mujer sana con síntomas menopáusicos que puede iniciar el tratamiento dentro de los seis años que siguen a su menopausia. A su vez, puede considerarse su uso como parte del arsenal terapéutico en las siguientes mujeres, especialmente si han sido sometidas a histerectomía: Pacientes en las que la TH local no mejora los síntomas vaginales. Pacientes con alto riesgo de fractura osteoporótica postmenopáusica sin respuesta a otras terapias. BIBLIOGRAFÍA 1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al; Writing Group For The Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA Jul 17;288(3): Buist DS, Newton KM, Miglioretti DL, Beverly et al. Hormone therapy prescribing patterns in the United States. Obstet Gynecol Nov;104(5 Pt 1): Burger HG, MacLennan AH, Huang KE, Castelo-Branco C. Evidence-based assessment of the impact of the WHI on women's health. Climacteric Jun;15(3): doi: / Newton KM, Buist DS, Yu O, Hartsfield CL, Andrade SE, Wei F et al. Hormone therapy initiation after the Women's Health Initiative. Menopause May-Jun;15(3): doi: /gme.0b013e318154b9a5. 5. Mosquera C. Cambios en el uso de la terapia hormonal sustitutiva tras una intervención informativa dirigida a mujeres y prescriptores. Gac Sanit Mar-Apr;23(2): doi: /j.gaceta Gadducci A, Biglia n, Cosio S, Sismondi P, Genazzani AR. Progestagen component in combined hormone replacement therapy in postmenopausal women and breast cancer risk: a debated clinical issue. Gynecol Endocrinol Dec;25(12): doi: / Somboonporn W, Panna S, Temtanakitpaisan T, Kaewrudee S, Soontrapa S. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system plus estrogen therapy in perimenopausal and postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Menopause Oct;18(10): doi: /gme.0b013e c5. 8. Lowe GD, Upton MN, Rumley A, McConnachie A, O'Reilly D. and Watt GC. Different effects of oral and transdermal hormone replacement therapies on factor IX, APC resistance, t-pa, PAI and C-reactive protein--a cross-sectional population survey. Thromb Haemost Aug;86(2): Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J et al. and Estrogen and Thromboembolism risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestagens: the ESTHER study. Circulation Feb 20;115(7): Mendoza N, Abad P, Baro F, Cancelo MJ, Llaneza P, Manubens M et al. Spanish Menopause Society position statement: use of tibolone in postmenopausal women. Menopause Jul;20(7): doi: /GME.0b013e31827b18c AEEM. Menoguía Perimenopausia Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S et al Short and long term effects of tibolone in postmenopausal women.cochrane Database Syst Rev Feb 15;2:CD doi: / CD pub Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boos J, Helmond FA, van Lunsen RH, Palacios S et al; LISA Study Investigators. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized activecontrolled trial. J Sex Med Mar;5(3): doi: /j x. 14. Al-SafI ZA, Santoro N. Menopausal hormone therapy and menopausal symptoms. Fertil Steril Apr;101(4): doi: /j.fertnstert Módulo 4_EVIDENCIA 15

16 15. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L. Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol Oct;92(4 Pt 2): Avis NE, Crawford SL, Greendale G, Bromberger JT, Everson-Rose SA, Gold EB et al;study of Women s Health Across the Nation (SWAN). Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med Apr 1;175(4): doi: /jamainternmed Freedman RR, Blacker CM. Estrogen raises the sweating threshold in postmenopausal women with hot flashes. Fertil Steril Mar;77(3): Freedman RR. Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin Reprod Med May;23(2): National Institutes of Health. National Institutes of Health State-of-the-Science Conference statement: management of menopause-related symptoms. Ann Intern Med Jun 21;142(12 Pt 1): Nelson HD, Haney E, Humphrey L, Miller J, Nedrow A, Nicolaidis C et al. Management of menopause-related symptoms. Evid Rep Technol Assess (Summ) Mar;(120): Bachmann GA, Schaefers M, Uddin A, Utian WH. Lowest effective transdermal 17beta-estradiol dose for relief of hot flushes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol Oct;110(4): Mendoza N, Sánchez-Borrego R, Villero J, Baro F, Calaf J, Cancelo MJ et al. and Spanish Menopause Society Update of the consensus statement of the Spanish Menopause Society on postmenopausal osteoporosis. Maturitas Sep;76(1): doi: /j.maturitas Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, Peterson J, Zytaruk N et al; Osteoporosis Methodology Group and the Osteoporosis Research Advisory GrouP. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev Aug;23(4): Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H and Lethabya. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2012;7:CD Chlebowski RT, Manson JE, Anderson GL, Cauley JA et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in the Women's Health Initiative Observational Study. J Natl Cancer Inst Apr 17;105(8): doi: /jnci/djt Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA et al; Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2004; 291(14): Anderson GL,Chlebowski RT, Aragaki AK, Kuller IH. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol May;13(5): doi: /S (12)70075-X. 28. Goff DC JR, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D'Agostino RB et al. and American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation Jun 24;129(25 Suppl 2):S doi: /01.cir Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA Oct 2;310(13): doi: /jama Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomized trial. BMJ Oct 9;345:e6409. doi: /bmj.e Herrington DM, Howard TD. From presumed benefit to potential harm-hormone therapy and heart disease. N Engl J Med Aug 7;349(6): Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, Shoupe D et al. and Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med Aug 7;349(6): Mendelsohn M, Karas R. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science Jun 10;308(5728): Manson JE. Current recommendations: what is the clinician to do? Fertil Steril Apr;101(4): doi: /j.fertnstert Compston J, Bowring C, Cooper A, Cooper C et al. and National Osteoporosis Guideline Group. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) update Maturitas Aug;75(4): doi: /j.maturitas Levy AG, Sonnad SS, Kurichi JE, Sherman M, Armstrong K. Making sense of cancer risk calculators on the web.j Gen Intern Med Mar;23(3): doi: /s x. Módulo 4_EVIDENCIA 16

17 37. Lobo RA. Where are we 10 years after the Women's Health Initiative? J Clin Endocrinol Metab May;98(5): doi: /jc Lekander I, Borgstrom F, Strom O, Zethraeus N, Kanis JA. Cost-effectiveness of hormone therapy in the United States. J Womens Health (Larchmt) Oct;18(10): doi: /jwh Neves-E-Castro M, Birkhauser M, Samsioe G, Lambrinoudaki I, Palacios S, Borrego RS et al. EMAS position statement: The ten point guide to the integral management of menopausal health. Maturitas Feb 11. pii: S (15) doi: /j.maturitas de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric Apr;16(2): doi: / Módulo 4_EVIDENCIA 17