CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE CLIMATERIO CONTROVERSIAS DE LA TRH EVIDENCIAS CLÍNICAS DRA. ESTHER CAPUA DIPLOMADO EN EPIDEMIOLOGIA CLÍNICA

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1 CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE CLIMATERIO CONTROVERSIAS DE LA TRH EVIDENCIAS CLÍNICAS DRA. ESTHER CAPUA DIPLOMADO EN EPIDEMIOLOGIA CLÍNICA FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMÁN

2 Niveles de Evidencia Nivel I II III IV V Tipo de Estudio Estudios Clínicos Controlados con asignación al azar, doble ciego Estudios Clínicos Controlados, sin asignación al azar Estudios de Cohorte y Casos y controles Estudios no controlados Estudios descriptivos de casos

3 THRCC ORAL A DOSIS CLÁSICAS IMPLICANCIAS

4 HERS En 2763 mujeres Postmenopáusicas con Enfermedad Coronaria, menores de 80 años (promedio 66,7 años), con útero intacto, se efectuó el estudio HERS, prospectivo randomizado contra placebo, usando THRCC (ECE/MPA). Seguimiento de 4,1 años, no demostró reducir la incidencia de Eventos Cardiovasculares, que fue el objetivo buscado. 19. Hulley S et al. HERS Research Group. JAMA 1998.

5 HERS II (continuación del HERS) Realizado con 2321 mujeres (93 % de las mujeres participantes en el estudio HERS) que aceptaron continuar, completando un total de 6,8 años promedio de tratamiento. Los resultados confirmaron los hallazgos ya descritos en el estudio HERS: No protege contra nuevos eventos coronarios, y aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso y de colelitiasis. 20. Grady D et al; (HERS II Research Group). JAMA 2002.

6 Hormonas vs placebo (HERS y HERS II). Incidencia acumulativa de eventos cardiovasculares (Kaplan-Meier) Grady D et al (HERS II). JAMA 2002; 288:49-57.

7 Riesgos relativos y absolutos en THRCC RIES GO SOBRE VARIABLE ESTUDIADA ES TUDIO HERS ES TUDIO WHI ES TUDIO HERS ES TUDIO WHI Riesgo Relativo Riesgo Relativo Riesgo Absoluto (% v/s Riesgo Absoluto (% v/s (IC) (IC) %) %) Enfermedad coronaria 0,99 (0,84-1,17) 1,29 (1,02-1,63). (3,66 % v/s 3,68 %) (3,7 % v/s 3,0 %) Accidente cerebrovascular 1,09 (0,88-1,35) 1,41 (1,07-1,85). (2,12 % v/s 1,95 %) (2,9 % v/s 2,1 %) Tromboembolismo venoso 2,08 (1,28-3,40) 2,11 (1,58-2,82). (5,9 % v/s 2,8 %) (3,4 % v/s 1,6 %) C ncer de mama 1,27 (0,84-1,94) 1,26 (1,00-1,59). (5,9 % v/s 4,7 %) (3,8 % v/s 3,0 %) Enfermedad ves cula biliar 1,48 (1,12-1,95) Ź (19,1 % v/s 12,9%) Ź C ncer de colon 0,81 (0,46-1,45) 0,63 (0,43-0,92). (2,5 % v/s 3,1 %) (1,0 % v/s 1,6 %) Fractura osteopor tica Cadera: Cadera: Cadera: Cadera: Ź 1,61 (0,98-2,66) 0,66 (0,45-0,98). (4,8 % v/s 3,0 %) (1,0 % v/s 1,5 %) Ź Vertebral: Vertebral: Vertebral: Vertebral: Ź 0,87 (0,52-1,48) 0,66 (0,44-0,98). (3,1 % v/s 3,5 %) (0,9 % v/s 1,5 %) Ź Total: Total: Total: Total: Ź 1,04 (0,87-1,25) 0,76 (0,69-0,85). (29,7 % v/s 28,4 %) (14,7 % v/s 19,1 %) Tabla I: Efectos sobre los riesgos en las variables investigadas en los estudios HERS y W HI.

8 Conclusiones de los estudios HERS No se recomienda iniciar TRHCC para prevención secundaria de enfermedad cardiovascular porque no existirían beneficios cardiovasculares. Y debe considerarse que aumenta el r r de eventos cardiovasculares en el primer año de tratamiento.

9 Riesgos y Beneficios de Estrógenos más Progestágenos en Mujeres Posmenopáusicas Sanas: Resultados Principales del Estudio Controlado WHI (Women s Health Initiative) Grupo de Investigadores del WHI JAMA 2002; 288:

10 Women s Health Initiative (WHI): Revisión Investigación clínica grande y compleja de varias estrategias de prevención de cáncer, enfermedad cardiovascular y fracturas osteoporóticas El estudio WHI se inició en 1992, planeando su terminación en 2007 Se incluyeron mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años en un estudio clínico controlado (N 64,500) o en uno observacional (N 100,000) Grupo de Estudio WHI. 1998;19:

11 Women s Health Initiative (WHI): Estudio clínico controlado, comparativo, con asignación al azar que incluye tres componentes Dieta baja en grasas vs dieta libre TRH o TRE vs placebo Calcio + vitamina D (CaD) vs placebo Revisión El punto central de los tres componente clínicos es el Beneficio General versus Riesgos Evaluaciones: riesgo de enfermedad coronaria y otras enfermedades cardiovasculares; riesgo de fracturas de cadera y otras, y riesgo de cáncer de mama y colo-rectal

12 Componente TRH de WHI - Estudio Controlado de Prevención Primaria: Diseño Estudio controlado con asignación al azar de prevención primaria (duración planeada, 8.5 años) 16,608 mujeres posmenopáusicas de (media, 63.3) Recibieron estrógenos conjugados (EEC), mg/día, más acetato de medroxiprogesterona (MPA), 2.5 mg/dia (n=8,506) o placebo (n=8,102) Mujeres sin útero sólo EEC (Premarín 6.25 mg/día) Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):

13 Componente TRH de WHI: Estudio Controlado de Prevención Primaria Punto final primario: enfermedad coronaria (infarto de miocardio no fatal y muerte), con cáncer invasivo de mama como el evento adverso primario El índice global sumó riesgos-vs-beneficios incluyendo los dos resultados primarios más EVC, embolia pulmonar, cáncer de endometrio, cáncer colo-rectal, fractura de cadera y muerte por otras causas Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):

14 WHI - Características Estrogeno + Progesterona Placebo Valor Características (n = 8506) (n = 8102) p EDAD MEDIA (33.4) 3853 (45.3) 1814 (21.3) 2683 (33.1) 3657 (45.1) 1762 (21.7) 0.80 Uso de TRH Nunca Pasado Uso actual 6280 (73.9) 1679 (19.1) 584 (6.4) 6024 (74.4) 1588 (19.6) 487 (6.0) 0.49 IMC medio(kg/m2) < > (30.4) 2992 (35.3) 2899 (34.2) Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288: (30.8) 2834 (35.2) 2737 (34.0) 0.89

15 Disminución de Riesgo Riesgo de Daño (ajustado IC 95%) Aumento de Riesgo TRH: Resultados en Enfermedad Cardiovascular 4 Resultados Cardiovasculares vs Placebo a los 5.2 años rr=2.11% 3 2 rr=1.29% rr=0.83% rr=1.41% rr=1.22% 1 0 Enf Coronaria Puente/ Angioplastía Infarto Cerebral Trombosis Venosa Total E.Cardiovascular Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):

16 Disminución de Riesgo Riesgo de Daño (ajustado IC 95%) Aumento de Riesgo TRH: Resultados en Cáncer 3 Resultados en Cáncer vs Placebo Años 2 26% rr=1.26 Ca de colon 1 0 Invasivo de Mama Endometrial rr=0.83% 37% rr=0.63 Total Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):

17 Componente TRH de WHI: Resumen de Resultados a los 5.2 años En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la TRH se asocia con : 15% de aumento en el índice global (los riesgos exceden a los beneficios)* 29% aumento en eventos Coronarios* 22% aumento en el total de enfermedades cardiovasculares* 26% aumento en cáncer de mama invasivo* 41% aumento en infartos cerebrales* 2 veces más en Trombosis Venosa* * Significancia estadística de 0.05 Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):

18 TRH: Estudio WHI Resumen El estudio fue suspendido debido a que los riesgos para la salud excedieron a los beneficios Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):

19 Componente TRH de WHI: Resumen de Resultados a los 5.2 años (Suspensión Temprana) En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la TRH se asocia con : Disminución de 37% en cáncer colo-rectal* Disminución de 34% en fracturas de cadera y fracturas vertebrales clínicas* * Significancia estadística de 0.05 Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):

20 WHI Principales Resultados Causas de Muerte* Resultados Total de muertes Muertes Validadas Cardiovascular CA de mama Otros CA Otras causas Desconocidas TRH (n = 8,506) No. (%) 231 (0.52) 215 (0.49) 65 (0.15) 3 (0.01) 104 (0.24) 34 (0.08) 9 (0.02) Placebo (n = 8,102) No. (%) 218 (0.53) 201 (0.49) 55 (0.13) 2 (<0.01) 86 (0.21) 41 (0.10) 17 (0.04) *Causas de muerte para placebo versus TRH no fueron estatísticamente diferentes; (%) = % anual calculada através de la média de exposiçión más de 60 meses. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:

21 WHI Principales Resultados = INCIDENCIA CA MAMA GRUPO TRH INCIDENCIA CA MAMA GRUPO PLACEBO = 164 = EUA 30 NUEVOS CASOS/ MUJERES AÑO X 26% WHI = 38 NUEVOS CASOS/ MUJERES AÑO

22 CONCLUSIÓN En consecuencia, es no recomendable el uso de estrógenos y progestinas combinados continuos en dosis clásicas (THRCC) en la prevención de enfermedades cardiovasculares, tanto primaria (estudio WHI) como secundaria (estudios HERS y HERS II).

23 CONCLUSIÓN Ross RK et al y Schairer C et al comunicaron (2 años antes del estudio WHI) un significativo incremento en la frecuencia del cáncer de mama con la THR combinada continua, y claramente más que al emplear TRE sólo Ross RK et al. J Natl Cancer Inst 23. Schairer C et al. JAMA 2000.

24 Cierto grado de cautela merecen las conclusiones del estudio WHI por algunas características de la población seleccionada: Edades avanzadas para las edades usuales en THR: 66,6 % entre los 60 y 79 años. Y sólo 33,4 % iniciaron entre los 50 y 59 años. Alta incidencia de obesas que ingresó al estudio. El 7,7 % de las mujeres que ingresaron tenían una enfermedad cardiovascular previa.

25 Y un último considerando: Se comprende que en el estudio WHI (diseñado a comienzos de la década de los 90), se haya preferido usar dosis de estrógenos estándar para la época; lo cual, hoy día, a la luz de las nuevas evidencias, se consideran altas, y muy especialmente para esas edades.

26 Paradoxical Clinical Effect of Estrogen on Breast Cancer Risk: A "New" Biology of Estrogen-Induced Apoptosis Abstract Administration of estrogen replacement therapy (ERT) to hysterectomized postmenopausal women decreases the incidences of breast cancer (La Croix et al, JAMA 2011;305: ). Though paradoxical because estrogen is recognized to stimulate breast cancer growth, laboratory data support a mechanism of estrogen-induced apoptosis under the correct environmental circumstances. Received April 8, HAZARD RISK: 0.77( ). MENOS CA QUE PLACEBO Accepted April 8, Copyright 2011, American Association for Cancer Research V. Craig Jordan, Georgetown University Medical Center, 3970 Reservoir Rd. NW, Research Bldg. E501, Washington, DC, 20057; vcj2@georgetown.edu

27 THRCC ORAL A DOSIS CLÁSICAS RESPONSABILIDAD DE PROGESTINAS

28 THRCC ORAL A DOSIS CLÁSICAS Las evidencias apuntan a que la adición de progestágenos continuos en la THR implicaría un potencial de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular que podrían anular los efectos benéficos de los estrógenos.

29 EFECTOS ADVERSOS DE LAS PROGESTINAS -Reducción de HDL- colesterol. -Down regulation de receptores de estrógenos. -Disminución de Tolerancia a H. de C. -Reducción del flujo vascular y vasoconstricción. 24. Sullivan J M et al. Menopause Miyagawa K. Nat Med Wahl P et al. N Eng J Med Bradley DD et al. N Eng J Med Lindheim SR et al. Fertil Steril Lobo RA et al. Obstet Gynecol Williams JK et al. J Am Coll Cardiol Sarrel PM. Menopause 1995.

30 Con la comunicación de Nickening G et al, Relevancia el Receptor de Angiotensina-1 en la musculatura lisa vascular: -Tendría responsabilidad en la etiopatogenia de la enfermedad cardiovascular. -El déficit estrogénico y también la progesterona favorecen la expresión del gen de este receptor. 32. Nickenig G et al. Circulation 2000.

31 Karas RH et al comprobó que la Progesterona inhibe la proliferación celular, mecanismo que se ha involucrado en la capacidad de reparación del endotelio vascular y por lo tanto, afectaría la respuesta a la injuria vascular. 33. Karas RH et al. J Clin Invest Por esta vía podrían explicarse efectos deletéreos vasculares con la administración continua de progestágenos, circunstancias que podrían ser críticas en presencia de placas ateromatosas inestables.

32 ESTRÓGENOS EN FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR

33 los Estrógenos: - Ejercen efectos directos sobre la pared de los vasos sanguíneos. 1.- Incrementando la producción de óxido nítrico vascular. 2.- Modulando la expresión de la óxido nítrico sintetasa endotelial. 16. Jiang CW et al. Br J Pharmacol Lantin-Hermoso RL et al. Am J Physiol Caulin-Glaser T et al. Circ Res 1997.

34

35 ACCIONES DE METABOLITOS ESTRÓGENICOS 2 methoxiestradiol y 2 hidroxiestradiol inhiben la síntesis de endotelina 1 (potente vasoconstrictora). Hypertension 2001; 37: methoxy estradiol evita la proliferación de la célula muscular lisa, incluso más potente que el estradiol. Tambien usado por su actividad antiangiogénica y apoptótica sobre las células endoteliales en tratamiento de cancer de mamas. Res Comm 2000; 278:27-33.

36 ESTRÓGENOS ROL EN EL ENDOMETRIO

37 Ziel y Finkle en 1975 publicaron por primera vez la relación entre estrógenos y cáncer de endometrio. 36. Ziel HK et al. N Engl J Med Posteriomente, estudios longitudinales y comparativos han demostrado esa relación: El rr es 2 a 6 veces más que controles, dependiendo de dosis y tiempo de uso. 37. McDonald TW et al. Am J Obstet Gynecol Antunes CMF et al. N England Med Hulka B.S. Obstet Gynecol Surv 1980.

38 Sin embargo, hay que señalar que el aumento del riesgo se manifiesta sólo en cáncer de endometrio de estadios tempranos y bien diferenciados. Por ello, es que el porcentaje de curación de esos cánceres de endometrio está sobre el 90%. 40. Collins J et al. Lancet 1980.

39 La progesterona y las progestinas actúan mediante su unión a receptores específicos, cuya síntesis es estimulada por estrógenos. La presencia de receptores de progesterona en un tejido significa existencia de receptores estrogénicos funcionantes. Para que se pueda producir efecto de progesterona es necesario que se haya llevado a cabo una estimulación estrogénica.

40 EL ENDOMETRIO: ESTROGENOS: aumentan la actividad mitótica y la síntesis de ADN, desencadenando proliferación de la mucosa y aparición de receptores celulares, tanto de estrógenos como de progesterona. PROGESTERONA: contrarresta estos efectos. Actúa deteniendo la síntesis de ADN y de Receptores Estrógenicos. 41. Lane G et al. Br Med J Gibbons WE et al. Am J Obstet Gynecol 1986.

41 PROGESTINAS EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO

42 EL PROGESTÁGENO ASOCIADO A ESTRÓGENO Reduce el factor de crecimiento fibroblástico endometrial. Incrementa actividad de 17 ß E2 dehidrogenasa y de sulfatasa (favoreciendo paso de E2 a E1 y a sulfato de E1, que son estrógenos con menor potencia biológica). Reducen síntesis de ADN y de receptores nucleares de E2 (acción anti mitótica, anti proliferativa y de diferenciación estromal). 41. Lane G et al. Br Med J Giudice LC et al. J Clin Endocrin Metabol Rusnati M et al. Gynecol Oncol

43 MPA produce (con dosis orales diarias desde 2.5, 5 y 10 mg): - Supresión de síntesis de ADN. - Disminución receptores nucleares de E2. La máxima protección endometrial se consiguió con 10 mg. Esto sería importante considerar para tratto. de las hiperplasias. 42. Gibbons WE et al. Am J Obstet Gynecol Lane G et al. Fertil Steril 1986.

44 Cambios ultra estructurales por efecto progestagénico en células endometriales (sistemas de canales nucleolares, mitocondrias gigantes, glicógeno basal): - MPA 2.5 mg = insufic. para inducirlos. - MPA 5 y 10 mg = inducen los cambios, sin diferencias significativas entre estas dosis. Esta condicionante morfológica fundamenta 5 mg de MPA como recomendación estándar. 42. Gibbons WE et al. Am J Obstet Gynecol Lane G et al. Fertil Steril Luciano AA et al. J Reprod Med 1993.

45 Definitivamente, para conseguir la protección endometrial con progestágenos dependerá de: -La dosis de estrógeno que se esté usando. -Del tipo de progestágeno. - Y de la vía usada.

46 La óptima protección para prevenir el Carcinoma de Endometrio (según estudios observacionales y prospectivos): Si THR oral con EC (0.625 mg/día) debería aplicarse un progestágeno al menos durante 10 a 14 días cada mes. Y si la progestina aplicada es el MPA, la dosis recomendada sería de 5 mg/día. 48. Lane G et al. Fertil Steril Voigt LF et al. Lancet Whitehead MI et al. N Englan J Med Gibbons WE et al. J Reprod Med Gelfand MM et al. Obstet Gynecol 1989.

47 Impacto endometrial con diferentes dosis en el Womens Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (HOPE) 2673 pacientes randomizadas a recibir diariamiente: EC equinos 0,625 mg EC equinos 0,625 mg / MPA 2,5 mg EC equinos 0,45 mg EC equinos 0,45 mg / MPA 2,5 mg EC equinos 0,45 mg / MPA 1,5 mg EC equinos 0,3 mg EC equinos 0,3 mg / MPA 1,5 mg Placebo Fueron evaluadas mediante biopsia endometrial al inicio, a los 6 meses y al año de iniciada la TRH. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometrial effects of lower doses of conjugate equine estrogens and medroxiprogesterone acetate. Fertility and Sterility 2001;76:25-31

48 Endometrio y THR en el estudio HOPE Tto N Hiperpl. % 95%CI p% CEE 0, ,625/2, <.001 CEE 0, ,45/2, ,45/1, CEE 0, ,3/1, Placebo

49 Se concluyó: Womens Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen study (HOPE) Al año de tratamiento, bajas dosis de estrógenos conjugados de equinos asociados con acetato de medroxi progesterona proporcionaron protección endometrial comparable con lo logrado usando dosis clásicas (más altas).

50 Cochrane Review. Hiperplasia endometrial y THR: 1.- La THR no opuesta con progestágenos (THRE) se asocia a aumento de tasa de hiperplasia endometrial. 2.- La THRCC y la THRPP se relacionan con disminución significativa importante de la tasa de hiperplasia endometrial. 3.- No existen diferencias estadísticas significativas entre THRCC y THRPP en la prevención de hiperplasia endometrial. 54. Lethaby A et al. Cochrane Review. The Cochrane Library 2002.

51 THRPP con Dosis Bajas

52 Los riesgos demostrados con los esquemas de dosis hormonales tradicionales usadas en THRCC (relativamente altas), conducen a que la THR oral debería realizarse con la menor dosis efectiva posible de estrógenos, y lo más importante, la menor cantidad de progestina. Esto último se logra administrando progestina periódicamente cada mes, y no con uso continuo; pero en dosis demostrada efectiva. 54. Letharby A et al. Cochrane Review. The Cochrane Library Utian WH et al. Women s Health. 56. Archer DF et al. Fertil Steril 2001.

53 En los casos de alto riesgo cardiovascular o mamario considerar el uso de progestágenos en períodos más distanciados entre sí. Se debería verificar previamente la normalidad del efector endometrial, y luego monitorizar adecuadamente el endometrio, indirectamente (por las características de los sangrados uterinos) y/o directamente (con ecografías, histeroscopías, y biopsias).

54 Disyuntiva: Sangrado uterino (THRPP) versus amenorrea (THRCC)

55 Una explicación personalizada de que el sangrado desencadenado por la progestina periódica es parte del proceso de prevención del carcinoma endometrial es suficiente para que la THRPP sea aceptada. Usando estrógenos en las dosis útiles validadas actualmente, menores que las del estándar tradicional, se logra un sangrado genital de escasa cuantía, y muchas veces amenorrea.

56 Las evidencias actuales apuntan a que en la THR: Los Estrógenos, en dosis menores que las tradicionales, logran los objetivos metabólicos buscados. Y que la Progestina se justifica sólo como Protección endometrial, de tal manera que la búsqueda de la amenorrea como fin último deja de tener sentido.

57 THR con dosis bajas: Efectos favorables

58 THR con dosis más bajas que las tradicionales. Su eficacia en importantes efectos metabólicos favorables han sido demostrados: - En el trofismo urogenital. - En el endometrio. - En el perfil lipídico. - En los factores de la coagulación. - En el metabolismo óseo. 53. Gelfand MM et al. Obstet Gynecol Lethaby A et al. Cochrane Review. The Cochrane Library Utian WH et al. HOPE Study. Fertil Steril Archer DF et al. Fertil Steril Lobo RA et al. HOPE Study. Fertil Steril Lindsay R et al. JAMA Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2000.

59 Severidad de Bochornos con Diferentes Modalidades de THR.

60 Conclusiones

61 Todos estos efectos confirman como razonable y sustentable plantear el uso de THR oral para mujeres climatéricas. Pero eso sí, THR fundamentada en: - Dosis bajas de estrógenos. - Mínimo posible de progestinas; que conduce a usarlas en períodos o secuencias cortas. - Vigilancia profesional adecuada.

62 Una THR oral en estos términos se puede lograr con la modalidad de THRPP que permite ofrecer: Riesgos reducidos. Incremento significativo en calidad de vida. Usufructo de los beneficios demostrados.. Y por tiempos prolongados.

63 GRACIAS

64 Jerarquía de la Evidencia Meta-análisis de ECCs Revisión sistemática de ECCs ECC Individual Estudios Observacionales resultados en pacientes Investigación Básica laboratorio, animales, fisiología Experiencia clínica observación clínica no sistemática