MÓDULO 4. Manejo clínico, diagnóstico y terapéutico de las complicaciones macroangiopáticas y microangiopáticas Nefropatía

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1 MÓDULO 4 ONLINE Manejo clínico, diagnóstico y terapéutico de las complicaciones macroangiopáticas y microangiopáticas Nefropatía >> Contenido científico. Teoría

2 NEFROPATÍA DIABÉTICA La nefropatía diabética (ND) constituye una de las complicaciones macroangiopáticas más frecuentes y graves tanto de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) como en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), constituyendo un importante problema sanitario debido a que se asocia a un gran incremento de la morbilidad y mortalidad prematura, siendo la principal causa de enfermedad renal terminal en los países desarrollados. La ND es la primera causa de entrada en diálisis o trasplante de riñón en nuestro país. (24,91 % de los pacientes trasplantados en el año 2012 tenían como causa fundamental la presencia de diabetes). Las lesiones renales están presentes en aproximadamente de un 15% a 40% de las personas con diabetes. Se estima que la ND afecta a un 15% de los pacientes con DM1 y de un 20% a un 40 % de las personas con DM2, dependiendo de los numerosos factores implicados: genéticos, grado de control de la glucemia, manejo adecuado de la presión, dislipemia, tabaquismo, aparición de microalbuminuria o progresión hacia proteinuria. La DM2 representa la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y es una morbilidad frecuente en la nefropatía no diabética. Estudios realizados en diferentes países han encontrado que, en población con DM2, la prevalencia de microalbuminuria (la manifestación más precoz de nefropatía diabética) y de proteinuria es del 27% al 43 % y del 7% al 10 %, respectivamente. ETIOLOGÍA, FISIOPATOLOGÍA E HISTORIA NATURAL DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA La ND es un síndrome clínico caracterizado por aumento de la excreción urinaria de albumina, declive progresivo del filtrado glomerular y elevación de la presión. En la ND se producen diversos cambios estructurales y funcionales que aparecen en los glomérulos renales como son, la expansión mesangial, el engrosamiento de la membrana basal glomerular y la esclerosis glomerular. Aunque desconocemos la causa exacta de la ND se han postulado varios mecanismos relacionados con la hiperglucemia y los elementos fisiopatológicos que esta origina, como la presencia de productos avanzados de la glucosilación, la sobreactivación de la vía de los polioles o la activación de citoquinas. La historia natural de la ND es un camino progresivo en el tiempo que comienza con leves alteraciones funcionales que se traducen en hiperfiltración glomerular (especialmente en la DM1). Posteriormente evoluciona hacia la insuficiencia renal avanzada, atravesando estadios intermedios marcados por la aparición de albuminuria y proteinuria franca. (Tabla 1). Tabla 1. Historia natural de la Nefropatía diabética Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5 Hipertrofia renal e hiperfiltración Lesión renal sin expresión clínica Nefropatía incipiente Nefropatía establecida Insuficiencia renal terminal Características Hiperfiltración glomerular Engrosamiento de la membrana basal Expansión del mesangio Microalbuminuria Macroalbuminuria Enfermedad renal terminal Filtrado glomerular Incrementado en DM1 Y DM2 Normal La tasa de filtrado glomerular comienza a descender Prosigue el descenso de la tasa de filtrado glomerular Filtrado glomerular <15 ml/ min/1,73 m 2 Excreción albumina Puede estar incrementada DM1 normal DM2 < 30 mg/ día mg/día > 380 mg/día Disminuyendo Presión DM1 Normal DM2 Normal o hipertensión DM1 Normal DM2 Normal o hipertensión DM1 Incremento de la presión DM2 Normal o hipertensión Hipertensión Hipertensión Adaptada de Somann SS, Diabetic Nephropathy: Differential Diagnoses & Workup. Disponible en medscape.com/article/ diagnosis. Consultado noviembre 2014 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA. EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL La ERC ha sido definida por la National Kidney Foundation estadounidense, a través de las guías clínicas Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) 2012, como: Filtrado glomerular (FG) estimado <60 ml/min/1,73 m 2, durante al menos 3 meses con o sin daño renal. Daño renal durante al menos 3 meses, definido por anormalidades estructurales o funcionales del riñón con o sin descenso del filtrado glomerular, manifestado por: alteraciones histológicas en la biopsia renal o presencia de albuminuria, alteraciones en el sedimento urinario o alteraciones en la prueba de imagen.

3 Dado que la diabetes mellitus es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal crónica (ERC) se recomienda realizar al menos anualmente un cribado de la función renal, mediante la determinación del filtrado glomerular (FG) y de la excreción urinaria de albumina en todas las personas con DM1 con más de cinco años de evolución de la enfermedad y desde el mismo momento del diagnostico en personas con DM2. Excreción urinaria de albumina Junto a la estimación del FG la determinación de la albuminuria constituye la base del diagnóstico y estadiaje de la ERC. La presencia de concentraciones elevadas de proteína o albumina en orina de forma persistente es un sigo de lesión renal y se ha correlacionado de forma repetida en numerosos estudios con enfermedad cardiovascular de forma independiente, por lo que la excreción urinaria de albumina se comporta en estos pacientes como un factor de riesgo cardiovascular independiente. Es por ello que ante un paciente con DM2 en el que se detecta nefropatía, se debe especial hincapié en la búsqueda y prevención de la enfermedad cardiovascular. A pesar de existir diversos métodos para cuantificar la excreción urinaria de albumina, se recomienda la determinación del cociente albumina/creatinina en primera orina de la mañana por ser el marcador más sensible que la proteinuria en el contexto de la ERC secundaria a diabetes, hipertensión o enfermedad glomerular. Aunque seguimos utilizando términos como micro y macroalbuminuria se aconseja emplear el término de albuminuria o excreción urinaria de albúmina y el valor absoluto de la misma. (Tabla 2). Tabla 2. Cuantificación de la excreción urinaria de albumina. Métodos de cuantificación Muestra de orina aislada Índice albúmina/ creatinina (mg/g o µg/mg) Concentración de albúmina (mg/l o µg/ml) Muestra de orina ajustada al tiempo Orina de 24 horas (mg) Orina minutada (µg/min) Normal <30 <20 <30 <20 Microalbuminuria (aumento moderado) Proteinuria (aumento grave) Estimación del filtrado glomerular La concentración de creatinina sérica no debe utilizarse como única prueba para evaluar la función renal, siendo el FG la mejor herramienta para hacerlo. Las principales guías de práctica clínica recomiendan la estimación del FG mediante ecuaciones obtenidas a partir de la medida de la concentración de creatinina sérica, la edad, el sexo y la etnia. Las más utilizadas son las derivadas del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4 o MSRD-IDMS), aunque actualmente la Sociedad Española de Nefrologia está recomendando la utilización de la ecuación CKD-EPI PI (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration) por su mayor exactitud y mejor capacidad predictiva. Se desaconseja el uso de la ecuación de Cockcroft-Gault ya que no ha sido reformulada para los valores de creatinina obtenidos por los métodos de medida actuales de la creatinina. (Tabla 3). Tabla 3. Estadios de Enfermedad renal crónica según Filtrado Glomerular estimado (FGe) Estadio Descripción FGe (ml/min/1,73 m 2 ) 1 Daño renal* con FGe normal o elevado 90 2 Daño renal* con FGe ligeramente disminuido a Descenso ligero a moderado del FGe 45 a 59 3b Descenso moderado a severo de FGe Descenso severo del FGe Fallo renal <15 o diálisis * Categoría «bajo riesgo» y si no hay datos de lesión renal no se puede catalogar siquiera como ERC

4 TRATAMIENTO DE LOS FACTORES DE RIESGO VASCULAR EN LA PERSONA CON NEFROPATÍA DIABÉTICA La importancia del cribaje de la nefropatía diabética radica en la posibilidad de realizar un diagnóstico precoz y sobre todo un tratamiento de la misma, para evitar la progresión de la enfermedad renal. En este sentido, las estrategias de prevención primaria de la nefropatía diabética consisten en todas aquellas medidas encaminadas a evitar la aparición de la misma, en pacientes sin evidencia de enfermedad renal, mientras que la prevención secundaria incluye las medidas encaminadas a reducir el aumento de la excreción urinaria de albumina de moderado a grave. El tratamiento conjunto de todos los factores de riesgo presentes, tratando de alcanzar los objetivos marcados por las guías de práctica clínica, en particular el control glucémico y la terapia antihipertensiva rigurosa, son fundamentales a la hora de abordar el tratamiento de la nefropatía diabética y evitar las complicaciones. Control de presión en la persona con diabetes y ERC La hipertensión es un factor implicado en la progresión de la nefropatía diabética junto a la proteinuria y el mal control del metabolismo hidrocarbonado. El objetivo del tratamiento antihipertensivo en estos pacientes es triple: reducir la presión, reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares y retardar la progresión de la ERC. En general se recomiendan cifras de presión < 140/90 mmhg aunque puede ser aconsejable un objetivo tensional algo inferior en los diabéticos con ERC. La Asociación Americana de Diabetes (ADA) fija unos objetivos generales de presión < 140/80 mmhg. Una parte importante de guías de práctica clínica recomiendan el uso de inhibidores de la enzima de conversión o antagonistas de la angiotensina II como los fármacos ideales para el tratamiento de la hipertensión en las personas con diabetes y ERC, aunque existen evidencias de que en general en los pacientes hipertensos, todos los grupos farmacológicos han demostrado que el descenso de la presión disminuye la excreción urinaria de albumina. Control lipídico en la persona con diabetes y ERC Uno de los factores que aceleran el deterioro de la función renal es la dislipemia, independientemente de su efecto promotor de la arteriosclerosis. De acuerdo con las ultimas Guías Europeas, los sujetos con ERC deben considerarse de alto o muy alto riesgo cardiovascular, sin requerir aplicar tablas de riesgo y establecen un objetivo de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) < 70 mg/dl o una reducción del 50 % si el objetivo previo no es alcanzable. Los fármacos de elección son las estatinas. Las estatinas con escasa eliminación renal, como atorvastatina y fluvastatina, no requieren ajuste de dosis en personas con ERC. Las dosis de simvastatina y pravastatina deben reducirse en personas con FG< 30 ml/ min/1,73m 2. Rosuvastatina no requiere ajuste de dosis con FG > 60 ml/min/1,73m 2, debe usarse a dosis medias si el FG es < 60 ml/min/1,73m 2, y está contraindicada en pacientes con ERC avanzada. Pitavastatina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada grave. Control de la glucemia en la persona con diabetes y ERC Diversos estudios tanto observacionales como ensayos clínicos, tanto en DM1 como en DM2, han demostrado que el control estricto de la glucemia disminuye la presencia de microalbuminuria y mejora la evolución de la ND. Así, estudios como el DCCT, el UKPDS, o el más reciente ADVANCE, han demostrado reducir de forma significativa el riesgo de aparición de microalbuminuria y nefropatía asociada en pacientes con diabetes. En referencia a los objetivos de control glucémico estos deben ser individualizados aunque no se han establecido métodos para aplicar unos criterios específicos para personas con diabetes y ERC. En personas con DM2 de corta evolución, sin comorbilidades asociadas, con bajo riesgo de hipoglucemias y buena expectativa de vida es recomendable alcanzar una hemoglobina glicosilada (HbA1c) de entre 6,5 % y 7 %. Esta recomendación podría ser sobre todo aplicable a personas con diabetes y ERC leve (FG >60 ml/min/1,73m 2 ) especialmente si presentan microalbuminuria, ya que en estos casos el control estricto de la glucemia puede retrasar la progresión de la lesión renal. Por el contrario, en personas con DM2 de larga duración, presencia de comorbilidades, alto riesgo de hipoglucemia, alto riesgo vascular o corta expectativa de vida se recomienda un control menos intenso con una HbA1c de entre 7,5% y 8 %. Estos objetivos podrían marcarse para paciente con ERC moderada avanzada (FG < 60 ml/min/1,73m 2 ). Al ser la enfermedad renal un factor de riesgo muy importante para el desarrollo de la hipoglucemia, es muy importante a la hora de planificar el tratamiento antidiabético minimizar

5 el riesgo de episodios de hipoglucemia mediante el establecimiento de unos objetivos seguros de control y una adecuada elección y dosificación de los fármacos antidiabéticos. A continuación figuran unos consejos de uso sobre los distintos fármacos antidiabéticos en personas con ERC según las recomendaciones del Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica (Figura 1): Metformina Monitorizar la función renal antes de iniciar tratamiento y periódicamente, en especial en personas con factores de riesgo de deterioro de la función renal Reducir dosis de metformina cuando el FG esté entre 30 y 45 ml/min/1,73m 2. No utilizar metformina cuando el FG sea < 30 ml/min/1,73m 2. Suspender temporalmente la metformina ante eventos que pongan en riesgo la función renal (vómitos, diarrea, contrastes, cirugía mayor). Sulfonilureas El riesgo de hipoglucemia por sulfonilureas está incrementado en pacientes con ERC, por lo que, en general, su uso no es recomendable. Su empleo debería limitarse a pacientes con FG > 45 ml/min/1,73m 2. En caso de utilizarlas, se recomienda el uso (ajustando dosis) de gliclazida, glipizida o (sin necesidad de ajuste de dosis) gliquidona. Glinidas La repaglinida puede utilizarse en cualquier grado de insuficiencia renal aunque es recomendable iniciar con dosis baja en caso de personas en estadios avanzados de ERC. Glitazonas La pioglitazona puede utilizarse en cualquier grado de ERC aunque sus efectos secundarios pueden limitar su utilización. Inhibidores de alfa-glucosidasas No se ha documentado que aumente el riesgo de hipoglucemia aunque se acumulan en la ERC por lo que su uso no está recomendado con FG < 60 ml/min/1,73m 2. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa- 4 (idpp-4) Las gliptinas son fármacos que han demostrado ser eficaces y seguros en pacientes con ERC. Requieren ajuste de dosis, a excepción de linagliptina. Aunque pueden emplearse en casos de ERC avanzada o terminal, la experiencia de uso en estos casos es aún limitada. Agonistas del receptor GLP-1(aGLP-1) Existe poca experiencia de uso de los aglp-1 en pacientes con ERC. Los efectos adversos gastrointestinales inducidos por los aglp-1 pueden ser más frecuentes en los pacientes con ERC. Actualmente su uso está limitado a pacientes con ERC leve-moderada. Inhibidores de los SGLT2 (isglt2) La eficacia de los isglt2 depende de la función renal por lo que se reduce en pacientes con ERC moderada y prácticamente nula en ERC avanzada. Insulina Suele ser necesario reducir dosis en ERC avanzada. Requiere una monitorización estrecha para ajustar el tratamiento. DESCARTAR OTRAS NEFROPATÍAS EN EL DIABÉTICO La presencia en una persona con diabetes de albuminuria, acompañado de la existencia de retinopatía diabética, un tiempo mínimo de evolución de la diabetes mellitus (ver historia natural previamente) junto a la ausencia de otras enfermedades intercurrentes renales o del tracto urinario nos hablará a favor del origen diabético de la lesión renal. En ocasiones estará justificada la realización de pruebas más complejas (por ejemplo estudios analíticos e inmunológicos e incluso biopsia renal) para determinar la etiología de la lesión renal. Esto ocurre en los siguientes casos: ausencia de retinopatía diabética, rápido incremento de la proteinuria, presencia desde el inicio de un filtrado glomerular bajo o disminución rápida del mismo, presencia de alteraciones en el sedimento urinario que sugieran algún tipo de nefritis ( hematíes cilindros, etc.), existencia de hipertensión refractaria, presencia de síntomas o signos de otra enfermedad sistémica, o reducción del filtrado glomerular mayor del 30 %, valorado a los 2-3 meses de haber iniciado tratamiento con un fármaco antihipertensivo que actúe sobre el sistema renina-angiotensina.

6 Figura 1. Uso de antidiabéticos en personas con diabetes y ERC Bibliografía Somann SS, Diabetic Nephropathy: Differential Diagnoses & Workup. Disponible en medscape.com/article/ diagnosis. Consultado noviembre Paromita King P, Ian Peacock and Richard Donnelly.The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol. Nov 1999; 48(5): Estudio Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE). Disponible en: com. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT): Results of Feasibility Study. The DCCT Research Group.Diabetes Care January/February : Gómez-Huelgas R, Martínez-Castelao A, Artola S, Górriz JL, Menéndez E; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Documento de consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Med Clin (Barc) Jan 21;142(2):85.e1-10. Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:S Martínez-Castelao A, Górriz JL, Bover J, Segura-de la Morena J, Cebollada J, Escalada J, Esmatjes E, et al. Documento de consenso para la detección y manejo de la enfermedad renal crónica. Nefrologia 2014:34(2): National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis 2012;60: Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care Oct;37(10): Tomado de: Gómez-Huelgas R et al. Med Clin (Barc). 2014;142(2):85.e1-10