Tratamiento del Tromboembolismo Venoso Estudio EINSTEIN-DVT-Extension. Dr. José Antonio Nieto Medicina Interna Hospital Virgen de la Luz Cuenca

Transcripción

1 Tratamiento del Tromboembolismo Venoso Estudio EINSTEIN-DVT-Extension Dr. José Antonio Nieto Medicina Interna Hospital Virgen de la Luz Cuenca

2 Los doctores superiores la previenen. Los mediocres la tratan antes de ser evidente. Los inferiores la tratan ya desarrollada. Huang Ti, Nei Ching, 2650 a.c.

3 Días entre el fin de la profilaxis y el diagnóstico de ETV en pacientes intervenidos de artroplastia de cadera y rodilla. Datos del Registro RIETE 60 % casos ,6 ETV durante la profilaxis 18,8 12,3 7 4,2 3, d d d d d d > 60 d Dias entre el final de la profilaxis y el diagnóstico de ETV 1,4 3,2

4 Cirugía abdominal o pélvica LMWH 4 semanas vs placebo o sólo durante el ingreso LMWH Placebo OR p VTE total 6.1 % 14.3 % VTE sintomático 0.2 % 1.5% Hemorragia grave 4.1 % 3.7% Rasmussen MS. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD

5 Tromboprofilaxis con HBPM Pacientes médicos 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 TVP asintomatica TVP sintomática. EP sintomático Fallecimiento Hemorragia grave NNT Själander A, J Intern Med 2007; 263: 52-60

6 Publicado el 6 de julio en Annals of Internal Medicine

7 Diseño Reclutamiento Randomización Final profilaxis Enoxaparina 40 mg/24h sc Enoxaparina 40 mg/24h sc Placebo Periodo abierto Doble ciego Seguimiento 10 ± 4 28 ± ± 10 sc = subcutáneo Hull RD et al., J Thromb Thrombolysis. 2006; 22:31-38.

8 La prolongación de la profilaxis durante 4 semanas con enoxaparina 40 mg/d SC adicionales es eficaz para reducir la incidencia de ETV en los siguientes subgrupos de pacientes: Mujeres Mayores de 75 años Con inmovilidad cama-sillón, que no pueden desplazarse al baño Hull RS. Ann Intern Med 2010; 153:8-18

9 Nieto JA. Ann Intern Med 2010; 153:688

10 Población total Objetivo primario EFICACIA ETV al mes (población eficacia) P = P = P = P = % Incidencia de ETV día 28+/-4 (%) 4% 3% 2% 1% 0% 4,0% N=100 RRR 38% 3,8% RRR 36% 2,5% N= 61 N= 95 2,4% N=60 1,0% N= 24 RRR 79% 0,2% Placebo (N=2510) Enoxaparin (N=2485) 0,2% 0,0% N= 5 N= 5 N= 1 ETV total TVP proximal ETV sintomática Todas las EP Para el objetivo ETV en la población total, la significación se definió como 95.8% ICs (P < 0.042) debido al ajuste α del análisis intermedio. Para los otros objetivos se utilizó un IC del 95% y p < Hull RD et al, Ann Intern Med. 2010

11 Incidencia* de ETV según el tipo de profilaxis ACVA Demencia Neumonia Paciente médico MEDENOX % Sin profilaxis Profilaxis convencional Profilaxis prolongada *Incidencia aproximada estimada con datos combinados de varios estudios

12 R Enoxaparina 40 mg qd Rivaroxaban 10 mg qd ecografía bilateral ecografía bilateral S E G U I M I E N T O Doble ciego 10 ± 4 días 35 ± 4 días Última dosis, antes de ecografía

13 EP fatal en pacientes con ETV en 3 meses Factores de riesgo HR EP masivo EP submasivo sintomatico TVP y EP Edad superior a 75 años Inmovilización neurológica Cáncer Jiménez D, Am J Resp Crit Care 2010; 181:983 Laporte S, Circulation 2008; 117: 1711

14 Tratamiento inicial - SE PUEDE INICIAR DIRECTAMENTE EL TRATAMIENTO CON SINTROM? pacientes, randomizado, doble ciego. -- Extension proximal sintomatica : 20 % vs. 6.7 %. P = Extension proximal asintomatica : 39.6 % vs. 8.2 %. P < N Engl J Med 1992 ; 327 : 1485.

15 SOLAPAMIENTO HEPARINA - SINTROM 5 días 24 horas con INR > 2 Vida media : Proteína C y Factor VII : 7 horas Resto ( II, IX, X ) : horas

16 Estudio aleatorizado en fase III, doble ciego, en grupos paralelos, de la eficacia y la seguridad de dabigatrán etexilato (150 mg bid) por vía oral, en comparación con warfarina (INR 2,0-3,0) para el tratamiento durante 6 meses de la tromboembolia venosa sintomática aguda, después del tratamiento inicial (5-10 días) con un anticoagulante parenteral aprobado para esta indicación. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:

17 Diseño del estudio Periodo de simulación simple Periodo de doble simulación Placebo warfarina Dabigatrán etexilato 150 mg bid Placebo warfarina Confirmación objetiva de la TEV 72 h Warfarina Tratamiento parenteral inicial Placebo dabigatrán bid Warfarina (INR 2,0-3,0) 30 días de seguimiento I A I = inclusión A = aleatorización Hasta INR 2,0 en dos mediciones consecutivas (8-11 días) 6 meses Final del tratamiento

18 Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:

19 TEV recurrente o mortalidad relacionada RIETE HR 1,10 (IC 95% : 0,65-1,84) 4 % 3 2,5 p < 0,001 para la no inferioridad Porcentaje 2 1,5 1 2,4% 2,1% 30 pacientes 27 pacientes 0,5 0 Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina 30 / / 1265

20 Hemorragias mas frecuentes Intraarticular o intramuscular Urogenital Nasal Dabigatrán Warfarina Gastrointestinal Otras Número de episodios hemorrágicos

21 Hemorragias RELY RECOVER Gastrointestinales Db 182 / % 53 / % W 120 / % 35 / % RR Intracraneales Db 36 / % 0 / % W 87 / % 3 / % RR

22 Rivaroxaban: objetivos en Fase II ODIXa-DVT 1 Mejora de la carga trombótica el día 21 sin TVP, EP o muerte relacionada con ETV. Hemorragia grave hasta 2 días después de la última dosis. EINSTEIN DVT 2 TVP sintomática recurrente, EP sintomático fatal o no y aumento de la carga trombótica. Hemorragia grave o clinicamente relevante hasta 2 días después de la última dosis. 1. Agnelli G, et al. Circulation 2007;116: ; 2. Büller HR, et al. Blood 2008;112:

23 Phase II: variables de eficacia 1,2 ODIXa-DVT 1 : rivaroxaban showed similar efficacy to standard therapy Rate of thrombus regression without recurrent VTE (%) bid rivaroxaban doses od rivaroxaban dose Rivaroxaban total daily dose (mg) LMWH/VKA EINSTEIN DVT 2 : rivaroxaban showed similar efficacy to standard therapy Rate of deterioration (%) Recurrent DVT or PE, VTE-related death and deterioration in CUS or PLS Rivaroxaban total daily dose (mg) Based on data from: 1. Agnelli G, et al. Circulation 2007;116: ; 2. Büller HR, et al. Blood 2008;112: LMWH/VKA 23

24 ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT: Resultados Resultados a las 12 semanas ODIXa-DVT Enoxaparin/VKA 10 mg bid Rivaroxaban dose 20 mg bid 40 mg od Any event, %* Major bleeding, % # mg bid *Incidence of recurrent DVT, PE (non-fatal) and VTE-related death up to day 84 (+14): intention-to-treat population (N=543) # Incidence of bleeding events occurring <2 days after last dose of study drug: safety population (N=604) EINSTEIN DVT Rivaroxaban dose LMWH/VKA 20 mg od 30 mg od 40 mg od Symptomatic events, %* Major bleeding, % # *Incidence of composite of symptomatic recurrent DVT, symptomatic fatal or non-fatal PE and asymptomatic deterioration in thrombotic burden (N=449) # Safety population (N=542) 1. Agnelli G, et al. Circulation 2007;116: ; 2. Büller HR, et al. Blood 2008;112:

25 Rivaroxaban : Resultados de Fase II En ambos estudios Rivaroxaban fue seguro y eficaz en el rango de dosis estudiado 1,2 En base a los datos de los estudios de la Fase II, el tratamiento óptimo de la VTE podría ser: Rivaroxaban 15 mg BID 3 semanas Rivaroxaban 20 mg QD durante los meses siguientes 1. Agnelli G, et al. Circulation 2007;116: ; 2. Büller HR, et al. Blood 2008;112:

26 Rationale for the intensified initial treatment in phase III EINSTEIN DVT/PE studies Estimated cumulative risk, (%) Ximelagatran 36 mg bid Time after randomization (days) Enoxaparin 1 mg/kg bid 5 20 days/ warfarin (INR 2.0 to 3.0) Evidence of early recurrent VTE in the THRIVE study with ximelagatran a randomized, double-blind, non-inferiority trial in patients with acute DVT (one-third had concomitant PE) Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:

27 Rationale for the intensified initial treatment in phase III EINSTEIN DVT/PE studies Evidence of early recurrent of VTE in the van Gogh PE study with idraparinux a randomized, open-label non-inferiority trial Cumulative incidence, (%) PE Study Standard therapy* Days Idraparinux 2.5 mg od The difference in incidence of recurrence between the two groups originated mainly during the first 2 weeks of treatment *Heparin followed by an adjusted-dose vitamin K antagonist for either 3 or 6 months. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:

28 EINSTEIN: Diseño EINSTEIN DVT/PE Pre-defined treatment period of 3, 6 or 12 months Objectively confirmed DVT without symptomatic PE Objectively confirmed PE with or without symptomatic DVT N=4,500 N=3,449 R Day 1 Day 21 Rivaroxaban 15 mg bid 20 mg od Enoxaparin bid for at least 5 days, plus VKA target INR 2.5 (INR range 2 3) Rivaroxaban 30-day observation period EINSTEIN EXT Pre-defined treatment period of 6 or 12 months Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of rivaroxaban or VKA N=1,197 R Day 1 Rivaroxaban 20 mg od Placebo 30-day observation period 1. EINSTEIN DVT/PE Study Information. Available at Accessed 12 November

29 N Engl J Med 2010; 363:

30 EINSTEIN DVT: study design Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Treatment period: 3, 6 or 12 months Day 1 Day 21 Confirmed symptomatic DVT without symptomatic PE N=3,449 R Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg bid 20 mg od Enoxaparin (1.0 mg/kg) bid for at least 5 days, 30-day observation period plus VKA target INR 2.5 (INR range 2 3)

31 EINSTEIN DVT/PE: objetivos Eficacia* VTE sintomática recurrente: TVP, EP fatal y no fatal. Seguridad* Hemorragias mayor y clinicamente relevante. *Comite de adjudicación central, independiente y ciego.

32 EINSTEIN DVT/PE: Criterios de exclusión Thrombectomy, insertion of a caval filter, or use of a fibrinolytic agent to treat the current episode of DVT and/or PE Other indication for VKA than DVT and/or PE More than 48 hours pre-randomization treatment with therapeutic dosages of anticoagulant treatment or more than a single dose of VKA prior to randomization Creatinine clearance <30 ml/min Significant liver disease (e.g. acute hepatitis, chronic active hepatitis, cirrhosis) or alanine aminotransferase (ALT) >3 the upper limit of the normal range (ULN) Life expectancy <3 months Active bleeding or high risk for bleeding contraindicating anticoagulant treatment Systolic blood pressure >180 mmhg or diastolic blood pressure >110 mmhg Childbearing potential without proper contraceptive measures, pregnancy or breast feeding Bacterial endocarditis Participation in another pharmacotherapeutic study within 30 days before screening Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors or inducers 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC); 2. EINSTEIN PE study information. Available at Accessed 12 November 2010

33 (CrCL <30 ml/min) Rivaroxaban 10 mg q.d. (CrCL ml/min) (CrCL ml/min) (CrCL 80 ml/min) Rivaroxaban (µg/l) Tiempo de protrombina Time (hours) Time (hours) Data from Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913

34 Patient flow Rivaroxaban Enoxaparin/VKA 1,731 Randomized (n=3,449) 1,718 1,731 Intention-to-treat population 1,718 1,718 Safety population* 1,711 1,525 Per-protocol population 1, (2%) 12 (1%) Withdrawal of consent Lost to follow-up 77 (5%) 18 (1%) *As treated 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 34

35 Característica Dabigatrán etexilato 150 mg bid Rivaroxaban 15 BID x 3 wk 20 QD Media de edad (años) 55,0 ± 15,8 55,8 ± 16,4 Mujeres (%) 42,0 42,6 Peso medio (kg) aprox. Aclaramiento de creatinina medio (ml/min) Tipo de acontecimiento índice (%) TVP sólo EP sólo TVP + EP Sin TVP o EP aprox. 69,1 21,2 9,5 0,2 98,7 Cáncer (%) 5,0 6,8 TEV anterior (%) 25,7 19,2 INR % 58 % 0,7 RIETE 66 ± ± ± % TVP 21 % 15.6 %

36 INR: Tiempo en rango terapeutico tratamiento exclusivamente con AVK <2 24.4% % >3 16.2% Missing 1.7% 54% durante el primer mes (media semanal 52% to 57%) > 60% en 9 de los 11 meses posteriores (media mensual 57% to 66%) 1. EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010 (TBC); 2. Integrated 36

37 Objetivo primario de eficacia: Tiempo hasta el primer evento Cumulative event rate (%) Enoxaparin/VKA (n=1,718) Rivaroxaban (n=1,731) Time to event (days) No. of events Rivaroxaban (n/n) Enox/VKA (n/n) 36/1,731 51/1,718 HR (95% CI) 0.68 (0.44 to 1.04) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 37

38 Análisis de objetivos de eficacia Rivaroxaban (n=1,731) Enoxaparin/VKA (n=1,718) n (%) n (%) First symptomatic recurrent VTE 36 (2.1) 51 (3.0) Recurrent DVT 14 (0.8) 28 (1.6) Recurrent DVT + PE 1 (<0.1) 0 (0) Non-fatal PE 20 (1.2) 18 (1.0) Fatal PE/unexplained death where PE cannot be ruled out (0.2) 6 (0.3) 0 Rivaroxaban superior 1.00 Hazard ratio Rivaroxaban non-inferior 2.00 Rivaroxaban inferior p=0.076 for superiority (two-sided) ITT population 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) p<0.001 for non-inferiority (one-sided) 38

39 Objetivo primario de seguridad. Tiempo al primer evento Cumulative event rate (%) No. of events Rivaroxaban (n/n) Enoxaparin/VKA (n=1,711) Enox/VKA (n/n) 139/1, /1,711 Rivaroxaban (n=1,718) ARD (95% CI) 1.93 ( 5.21 to 1.34) Time to event (days) HR (95% CI) 0.97 (0.76 to 1.22) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 39

40 Objetivo primario de seguridad First major or clinically relevant non-major bleeding Rivaroxaban (n=1,718) Enox/VKA (n=1,711) HR (95% CI) n (%) n (%) p value 139 (8.1) 138 (8.1) 0.97 ( ) p=0.77 Major bleeding 14 (0.8) 20 (1.2) Contributing to death 1 (<0.1) 5 (0.3) In a critical site 3 (0.2) 3 (0.2) RIETE = 2.6 % en 3 meses Associated with fall in Hb 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 10 (0.6) 12 (0.7) Clinically relevant non-major bleeding 126 (7.3) 119 (7.0) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 40

41 Recurrencias y hemorragias combinadas 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2,9 % 4,2 % Rivaroxaban HBPM / Warfarina HR 0,67 ; 0, p = 0,03

42 Primary efficacy outcome by subgroup (2) ITT population EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 42

43 Resumen de efectos adversos Adverse event (AE) AE Rivaroxaban (N=1,718) n (%) Enoxaparin/VKA (N=1,711) n (%) Any 1103 (64.2) 1107 (64.7) Treatment-emergent 1078 (62.7) 1080 (63.1) Drug-related 403 (23.5) 404 (23.6) Serious adverse event (SAE) Any 222 (12.9) 254 (14.8) Treatment-emergent 201 (12.0) 233 (13.6) Drug-related 43 (2.5) 54 (3.2) Drug-related treatment-emergent AE 401 (23.3) 397 (23.2) Drug-related treatment-emergent SAE 42 (2.4) 52 (3.0) AE resulting in permanent discontinuation of study drug 85 (4.9) 81 (4.7) Safety population, drug related: time window 7 days 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 43

44 EINSTEIN DVT: conclusiones En pacientes con TVP aguda proximal, sin EP sintomático, rivaroxaban 15 BID + 20 QD mostró: No inferioridad frente a HBPM / VKA Seguridad similar Eficacia y seguridad mantenida en los subgrupos de pacientes No toxicidad hepática Beneficio clínico combinado significativamente mayor 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 44

45 Rivaroxaban EINSTEIN Extension

46 Antecedentes Tratamiento de la ETV 6-12 meses Continuar anticoagulation Continuar anticoagulation? Finalizar el tratamiento Monitorización de anticoagulación, ajustes de dosis y riesgo de hemorragia EINSTEIN EXT 46

47 Diseño del estudio Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo dirigido por eventos (n=30), de superioridad. Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of rivaroxaban or VKA in EINSTEIN VTE programme Day 1 ~53% N=1,197 R Treatment period of 6 or 12 months Rivaroxaban 20 mg od Placebo 30-day observation period Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of VKA ~47% 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 47

48 Exclusion criteria Indication for VKA other than DVT and/or PE Patients in whom anticoagulant treatment for their index PE or DVT should be continued Significant liver disease (e.g. acute hepatitis, chronic active hepatitis, cirrhosis) or ALT >3 ULN Creatinine clearance <30 ml/min Active bleeding or high risk for bleeding Systolic blood pressure >180 mmhg or diastolic blood pressure >110 mmhg Childbearing potential without proper contraceptive measures, pregnancy or breast feeding Participation in another pharmacotherapeutic study other than the EINSTEIN VTE program within the prior 30 days Life expectancy <3 months Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors (e.g. HIV protease inhibitors, systemic ketoconazole) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 48

49 Objetivos de eficacia Placebo (n=594) n (%) Rivaroxaban (n=602) n (%) Symptomatic recurrent VTE* 42 (7.1) 8 (1.3) Recurrent DVT 31 (5.2) 5 (0.8) Non-fatal PE 13 (2.2) 2 (0.3) Fatal PE 1 (0.2) 0 Unexplained death (where PE cannot be excluded) 0 1 (0.2) ITT population; *Some patients experienced more than one event 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 49

50 Analisis de eficacia. tiempo hasta el primer evento Cumulative event rate (%) NNT para prevenir 1 evento : 15 Placebo (N=594) Time to event (days) HR=0.184; p<0.001 RRR=82% Rivaroxaban (N=602) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 50

51 Hemorragia grave Placebo (n=590) n (%) Rivaroxaban (n=598) n (%) Major bleeding 0 4 (0.7)* Bleeding contributing to death 0 0 Bleeding in a critical site 0 0 Associated with fall in hemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 0 4 Gastrointestinal bleeding 0 3 (0.5) Menorrhagia 0 1 (0.2) *p=0.11 Number needed to harm: approximately EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 51

52 Hemorragia no grave pero clinicamente relevante Placebo (n=590) n (%) Rivaroxaban (n=598) n (%) Clinically relevant non-major bleeding 7 (1.2) 32 (5.4)* Urogenital/uterus 2 (0.3) 12 (2.0) Nasal 1 (0.2) 8 (1.3) Rectal/anal 2 (0.3) 6 (1.0) Skin 2 (0.3) 4 (0.7) Ear 0 1 (0.2) Gastrointestinal 0 1 (0.2) Surgical site 0 1 (0.2) *p< EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 52

53 Liver function Observation/ frequency Treatment/ outcome Placebo Rivaroxaban Liver failure/death 0 0 ALT >3 ULN + bilirubin >2 ULN ALT >3 ULN (single measurement) ALT >3 ULN (3 measurements) Continued Improved Continued Improved 0 0 n=1 n=6 n=1 Allopurinol/ statins/ multiple drugs n=1 Hepatic steatosis, 8-year history of ALT 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 53

54 Other outcomes Placebo (n=594) n (%) Rivaroxaban (n=602) n (%) Cardiovascular outcomes 4 (0.7) 3 (0.6) STEMI 0 1 (0.2) Unstable angina 1 (0.2) 3 (0.5) Transient ischemic attack 1 (0.2) 0 Ischemic stroke 1 (0.2) 0 Non-CNS systemic embolism 1 (0.2) 0 Total mortality 2 (0.3) 1 (0.2) PE, or PE not ruled out 1 (0.2) 1 (0.2) Cancer 1 (0.2) 0 Unexplained death including where PE cannot be excluded ITT population; CNS, central nervous system; STEMI, ST segment elevation myocardial infarction 0 1 (0.2) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 54

55 EINSTEIN EXT: conclusiones En pacientes que completaron 6-12 meses de antocoagulación, rivaroxaban 20 mg QD mostró: - 82% de RRR de recurrencia de la ETV. Reducción de incidencia (NNT de 15) Baja incidencia de sangrado grave (NNH aprox.139) Ligero aumento de hemorragia leve clinicamente relevante. (5.4% vs 1.2%; p<0.01) 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 55

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