Bloqueo Dual del SRA ONTARGET

Transcripción

1 Congreso Nacional de la SEMI Sitges, 22 de Noviembre, 2007 Bloqueo Dual del SRA Josep Redon Unidad de Hipertensión, Hospital Clinico. Universidad de Valencia

2 Estudio HOPE: Evolución n de la variable principal (Muerte CV/IM/AVC) Incidencia Acumulada Placebo Ramipril RR=0.78 ( ) p< Días de seguimiento Hope Study Investigators. N Engl J Med 2000

3 SECURE: Efecto de Ramipril en el grosor de la intima-media media carotidea Pendiente IMT (mm/yr) 0,025 0,020 0,015 0,010 0,005 * * 0 Placebo Ramipril (2,5 mg) Ramipril (10 mg) Lonn E et al, Circulation 2001;103:

4 Efecto a largo plazo de enalapril (20 mg) en niveles plasmáticos de ACE y AGT II Plasma ACE 60 (nmol/ml/min) Plasma Ang II (pg/ml) * * * * * p < vs placebo. Placebo 24 h * * * * Hospital meses Modificado Biollaz J et al. Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:

5 Aldosterone scape during long-term treatment with ACEi/ARBs McKelvie et al. Circulation. 1999;100:

6 Bloqueo dual del SRA al estimulo con angiotensina II en normotensos Inhibición de la respuesta de TA (%) Biollaz J et al. Hypertension 2003

7 CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % Placebo Candesartan 538 (42.3%) 483 (37.9%) HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= years

8 CHARM-Added: Secondary outcomes Candesartan Placebo CV death CHF hosp CV death, CHF hosp, MI CV death,chf hosp, MI, stroke CV death,chf hosp, MI, stroke, revasc p-value candesartan Hazard placebo better ratio better

9 CHARM-Added: Primary outcome in Subgroups: CV death or CHF hospitalisation Candesartan Placebo Beta- Yes 223/ /711 blocker No 260/ /561 Recom. Yes 232/ /648 dose of No 251/ /624 ACE inhib. All patients 483/ /1272 p-value for treatment interaction candesartan Hazard placebo better ratio better

10 Reducción de PA y proteinuria en estrategias de combinación ieca+araii Estudio Tratamientos Reducción Reducción PA (mmhg) EUA (%) Nefropatía diabética CALM Lisinopril + Candesartan 9.5/ Rossing ieca* + Candesartan 3.0/ Nefropatía no-diabética Kincaid ieca + Candesartan 6.0/ Luño Lisinopril + Candesartan 0.0/ COOPERATE Trandolapril + Losartan 0.0/ * Dosis completa de ieca

11 Proporción de pacientes que alcanzan el evento (IRT + doblar creatinina) en pacientes con nefropatía no-diabética (COOPERATE study) Nakao et al. Lancet 2003

12 Impacto del bloqueo dual en los niveles de TGFβ y EUA en hipertensos con microalbuminuria Variación ( % ) Ramipril Losartan Rami.+ Losar 5 mg/d 50 mg/d mg/d * * -90 TGFbeta Microalb PAS N: 51 con HTA y microalb Terapia: 6 meses Scaglioni et al J Hypertension 23: 657, 2005

13 Impacto del bloqueo dual con Telmisartan y Ramipril en función n endotelial Dilatación mediada por flujo (%) Activador tisular de plasminógeno 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 6,8 6,6 6,4 Factor von Willebrand (%) Basal Ramipril Telmisartán Combinación Symeonides et al. J Am Coll Cardiol 2005;45(Suppl A):428A

14 Impacto del bloqueo dual con Candesartan y Ramipril en HTA esencial Koh et al. European Heart Journal 2007

15 Hierarquic organization of the RAS System: Control nodes Prorenin Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II ACE also inactivates bradykinin to bradykinin-(1 7) into Abg-(1-5) Renin EPs Chymase ACE Angiotensin III ACE2 Angiotensin IV AT 1 -R AT 2 -R IRAP Angiotensin-(1-9) AT 1-7 -R Angiotensin-(1-7) mas-r

16 Hierarquic organization of the RAS System: Feedforward node Angiotensin-(1-5) Angiotensin I ACE Angiotensin-(1-7) Angiotensin II ACE2

17 Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ACEi Chymase ACEi Angiotensinogen Renin Angiotensin I ACE EPs Angiotensin II Angiotensin-(1-7) ACE2 AT 1 -R AT 2 -R mas-r

18 Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ARB Angiotensinogen Renin Angiotensin I ACE EPs ACE Angiotensin II Angiotensin-(1-7) ACE2 ARB AT 1 -R AT 2 -R mas-r

19 Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ARBs + ACEi Bradiquinin ACEi Angiotensinogen Renin Angiotensin I ACE EPs ACEi ACE Angiotensin II Angiotensin-(1-7) ACE2 ARB AT 1 -R AT 2 -R mas-r

20 Estudio : ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial Estudio TRANSCEND: Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease

21 Telmisartan activity is maintained during the 24 hours Change from baseline (mmhg) week, double-blind forced-dose titration study to demonstrate BP responses Time after dosing (hours) SBP p< Telmisartan 80mg (n=437) Valsartan 160mg (n=431) Change from baseline (mmhg) Time after dosing (hours) DBP p< Lacourciere Y, et al. Blood Press Monit 2004;9:

22 Comparative antihypertensive activity of Telmisartan and Ramipril BP reduction (mmhg) (telmisartan minus ramipril) Probe-design, parallel-group comparison of 14 weeks therapy 24 hour Morning Day Night Last 6 hours Telmisartan 80mg (n=397) Ramipril 10mg (n=404) Williams B, et al. J Hypertens 2006;24:

23 PPARγ activity of Pioglitazone and several ARBs PPAR-γ binding domain activation Binding 25 Pioglitazone Telmisartan Irbesartan Losartan EC 50 Pioglitazone 0.2mmol/L 5 EC 50 Telmisartan EC 50 Irbesartan 5.02mmol/L 26.97mmol/L 0 0, EC 50 Losartan >50mmol/L

24 Telmisartan has additional partial PPARγ agonism Change from baseline patients recently diagnosed with hypertension and metabolic syndrome received 12 weeks telmisartan 80mg or losartan 50mg Fasting glycaemia Losartan Fasting insulinaemia Telmisartan HOMA index HbA 1c HbA 1c, glycosylated haemoglobin; HOMA, homeostasis model assessment. Vitale C, et al. Cardiovasc Diabetol 2005;4:1 8.

25 : Objetivos Comparar la eficacia de Telmisartan con la del IECA, Ramipril, en la prevención de acontecimientos CV estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por ICC Determinar el beneficio añadido que se derive de combinar Telmisartan con un IECA, en comparación con solo el IECA o Telmisartan

26 TRANSCEND: Objetivos Evaluar la eficacia de Telmisartan vs placebo en la prevención de acontecimientos CV estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por ICC en pacientes con intolerancia a los iecas

27 Otros objetivos Comparar la eficacia en la prevención de: Procedimientos de revascularización Desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva Deterioro de función renal Desarrollo de fibrilación auricular Deterioro del nivel cognitivo y desarrollo de demencia Desarrollo de diabetes mellitus

28 y TRANSCEND: Subestudios Marcadores en sangre ONT y TRAN Intolerancia a la glucosa - TRAN Economía de la Salud ONT y TRAN Disfunción erectil ONT y TRAN MAPA ONT y TRAN Rigidez arterial - TRAN RNM y ventriculo izquierdo - ONT

29 y TRANSCEND: Criterios de inclusión Hombres y mujeres > 55 años con alto riesgo de desarrollar un accidente cardiovascular: Cardiopatía isquémica Accidente vasculo-cerebral Arteriopatía periférica Diabetes con daño orgánico o enfermedad cardiovascular previa Intolerancia a iecas

30 : Diseño Selección Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en pacientes de alto riesgo CV Inicio Ramipril mg/día Fase de aleatorización/tratamiento doble-ciego Telmisartan 80 mg/día 7800 pacientes Ramipril 10 mg/día 7800 pacientes Telmisartan 80 mg/día + ramipril 10 mg/día 7800 pac. 5,5 años

31 TRANSCEND: : Diseño Selección Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 5000 pacientes de alto riesgo CV Fase de aleatorización/ tratamiento doble-ciego Telmisartan 80 mg/día 2500 pacientes Placebo 2500 pacientes 5,5 años

32 y TRANSCEND: Distribución geográfica Incluidos por región Americas Asia Pacific Europe

33 y TRANSCEND: Patología a la inclusión TRANSCEND HOPE

34 y TRANSCEND: Historia previa % n= TRANSCEND n= 5304 HOPE n= 9541 Hipertension Diabetes Cataratas +/- cirugía

35 y TRANSCEND: Presión arterial basal TRANSCEND n= n= 5304 PA brazo en supino 143 / / 82 PA brazo sentado 142 / / 82 PA tobillo en supino Tobillo/brazo FC sentado

36 Conclusiones (I) El bloqueo del SRA es uno de los mecanismos capaces de reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular Optimizar el control ofrece beneficios adicionales El bloqueo dual (ieca+araii) puede reportar mayores beneficios que la administración de un solo fármaco (ieca o ARAII) en subgrupos de pacientes

37 Conclusiones (II) El estudio nos informará de la capacidad del bloqueo dual en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en general y en subgrupos de pacientes (enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión, etc ) El estudio TRANSCEND ofrecerá información respecto al potencial de Telmisartan para reducir el riesgo cardiovascular y prevenir el desarrollo de diabetes