-Valorar los cambios inducidos tras el tratamiento neoadyuvante en el carcinoma lobulillar a través de las pruebas de imagen, con énfasis en la RM.

Transcripción

1 Espectro semiológico del carcinoma lobulillar de mama en resonancia magnética con énfasis en los hallazgos postneoadyuvancia: correlación radio-patológica Poster no.: S-1258 Congreso: SERAM 2014 Tipo del póster: Presentación Electrónica Educativa Autores: D. Martínez de la Haza, A. Guma Martinez, E. M. Merino Serra, A. Valdivielso Ortíz, A. Petit Montserrat, E. Andía Navarro; Hospitalet de Llobregat/ES Palabras clave: Neoplasia, Quimioterapia, Ultrasonidos, RM-Difusión/Perfusión, RM, Oncología, Mama DOI: /seram2014/S-1258 Cualquier información contenida en este archivo PDF se genera automáticamente a partir del material digital presentado a EPOS por parte de terceros en forma de presentaciones científicas. Referencias a nombres, marcas, productos o servicios de terceros o enlaces de hipertexto a sitios de terceros o información se proveen solo como una conveniencia a usted y no constituye o implica respaldo por parte de SERAM, patrocinio o recomendación del tercero, la información, el producto o servicio. SERAM no se hace responsable por el contenido de estas páginas y no hace ninguna representación con respecto al contenido o exactitud del material en este archivo. De acuerdo con las regulaciones de derechos de autor, cualquier uso no autorizado del material o partes del mismo, así como la reproducción o la distribución múltiple con cualquier método de reproducción/publicación tradicional o electrónico es estrictamente prohibido. Usted acepta defender, indemnizar y mantener indemne SERAM de y contra cualquier y todo reclamo, daños, costos y gastos, incluyendo honorarios de abogados, que surja de o es relacionada con su uso de estas páginas. Tenga en cuenta: Los enlaces a películas, presentaciones ppt y cualquier otros archivos multimedia no están disponibles en la versión en PDF de las presentaciones. Página 1 de 35

2 Objetivo docente -Conocer los hallazgos del carcinoma lobulillar infiltrante en resonancia magnética de mama, así como mediante otras pruebas de imagen (mamografía, ecografía). -Revisar las características particulares del carcinoma lobulillar, tanto clínicas como histológicas, que se relacionan con sus formas de presentación radiológicas. -Valorar los cambios inducidos tras el tratamiento neoadyuvante en el carcinoma lobulillar a través de las pruebas de imagen, con énfasis en la RM. Revisión del tema Introducción y generalidades del carcinoma lobulillar infiltrante El carcinoma lobulillar infiltrante (CLI) es el segundo subtipo histológico más frecuente dentro del cáncer de mama, correspondiendo aproximadamente al 7-15% de los carcinomas infiltrantes. La incidencia relativa del CLI ha aumentado en las últimas décadas, posiblemente en relación con el uso de terapia hormonal sustitutoria en pacientes perimenopáusicas. Dadas sus características histológicas, el CLI suele presentar escasa respuesta desmoplásica, lo que se traduce típicamente en ausencia de necrosis, hemorragia o microcalcificaciones. Por ello, es frecuente que este tipo de tumor sea de difícil diagnóstico clínico, puesto que es habitual que no se presente como una masa palpable. De igual modo, sus características radiológicas relativamente atípicas en comparación con otros tumores infiltrantes hacen que la tasa de falsos negativos sea mayor. Las principales características del CLI son un grado histológico bajo y la expresión casi constante de receptores de estrógenos. Con respecto a las pacientes diagnosticadas de carcinoma ductal infiltrante (CDI), las mujeres afectas de CLI suelen ser de más edad al diagnóstico, suelen mostrar tumores más voluminosos, con menor infiltración vascular, y es más frecuente la afectación multifocal, multicéntrica y bilateral (10-20% de los casos). Página 2 de 35

3 La diferencia esencial entre CDI y CLI estriba en su patrón de crecimiento, ya que el CLI tiene tendencia a presentar un crecimiento difuso. Que el CLI suela ser de mayor tamaño que el CDI en el momento en que se diagnostica parece obedecer al patrón de crecimiento infiltrativo típico del CLI, lo cual hace más difícil su detección. Además, dada la tendencia de este tipo tumoral a presentarse como una lesión difusa, la mamografía y la ecografía no presentan una precisión diagnóstica óptima de cara a valorar su extensión, lo cual se traduce en tasas altas de re-escisión tumoral descritas en la literatura para el CLI en los casos en que se trata mediante tumorectomía. Histopatología del carcinoma lobulillar infiltrante Este tipo tumoral se origina en el epitelio lobulillar en forma de infiltración de células malignas a lo largo de los ductos de la mama que progresivamente invaden el tejido mamario adyacente. Histológicamente, el CLI clásico de patrón sólido se compone de una población celular uniforme, con escasa cohesión, que invade el estroma en forma de filas celulares individuales. El CLI presenta una mayor tendencia a desarrollar skip lesions (áreas de tumor separadas de la lesión principal) que el CDI, y se caracteriza por la ausencia de expresión de E-cadherina, un gen relacionado con la cohesión intercelular, lo que parece ser la causa del patrón de crecimiento de este tipo tumoral. La forma clásica de CLI frecuentemente se acompaña de lesiones in situ de neoplasia lobulillar. Existe una variante pleomórfica que representa un subtipo de CLI en el que las células tumorales son de mayor tamaño y muestran más atípica celular y pleomorfismo. Esta variante se considera más agresiva que el CLI clásico, con mayores tasas de recidiva. El diagnóstico diferencial con el CDI muchas veces requiere de técnicas inmunohistoquímicas. Así, la determinación de una fuerte expresión de receptores hormonales y la ausencia de expresión de E-cadherina en la membrana celular irían a favor del diagnóstico de CLI. De igual forma, la expresión de la proteína HER2 es muy infrecuente en este tipo tumoral, salvo en su variante pleomórfica. Página 3 de 35

4 Fig. 1: Anatomía patológica del carcinoma lobulillar infiltrante. Se adjuntan imágenes de un CLI con características morfológicas típicas en la tinción de hematoxilina-eosina a diferentes aumentos (a, b, c), donde se aprecian las células monomorfas dispuestas en patrón cordonal (flechas verdes), con poca atipia, escaso citoplasma y algunas vacuolas intracitoplasmáticas. El estudio innmunohistoquímico para la detección de Ecadherina (d) es negativo. La pieza macroscópica (e) muestra una masa blanquecina (delimitada por flechas azules), infiltrativa e irregular, con extensión hacia el complejo areola-pezón. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES En cuanto a su presentación macroscópica, el CLI suele presentarse como una masa infiltrativa, irregular, pobremente diferenciada. Frecuentemente se asocia a multifocalidad en la mama ipsilateral, y tiene una tendencia a desarrollar afectación mayor que otros tipos tumorales. Semiología del carcinoma lobulillar infiltrante en mamografía y ecografía Página 4 de 35

5 El CLI tiende a presentar hallazgos mamográficos atípicos debido a sus características histopatológicas y la ausencia de reacción desmoplásica. Esto conlleva una mayor dificultad de diagnóstico que en el resto de los tumores infiltrantes de mama, así como una infraestimación de su tamaño y una mayor tasa de falsos negativos, que alcanza el 20-30%. Es habitual que la lesión sólo sea visualizable en una de las dos proyecciones mamográficas. La alteración más comúnmente descrita en CLI es la presencia de una masa de márgenes espiculados o mal definidos, con una densidad igual o menor que el tejido fibroglandular normal. También se presentan frecuentemente como distorsiones parenquimatosas y densidades asimétricas. Es excepcional la presencia de microcalcificaciones en CLI puros y cuando se observan, generalmente no muestran características típicas de sospecha. Fig. 2: Carcinoma lobulillar infiltrante con patrón de distorsión en mamografía y ecografía. Las proyecciones mediolateral oblicua (a) y craneocaudal (b) de ambas mamas ponen de manifiesto un patrón distorsionante en UCS de mama izquierda (flechas azules), con retracción del pezón asociada. La ecografía (c) muestra un área pseudonodular hipoecoica con sombra acústica sospechosa para malignidad. La Página 5 de 35

6 paciente recibió tratamiento neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa. La RM (d) tras el tratamiento neoadyuvante muestra un pequeño realce no masa focal (flecha roja), de 19x11 mm de tamaño, con captación inicial débil y curva ascendente (tipo 1) en el análisis cinético (e). En esta paciente se evidenció gran discordancia radiopatológica, ya que la pieza de mastectomía mostró un CLI grado 1 de 60 mm, con fibrosis post-neoadyuvancia del 10%. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES La ecografía es superior a la mamografía en la detección de multifocalidad y se han descrito unas tasas de sensibilidad del 68-98%. La evaluación del tamaño del CLI es asimismo más precisa ecográficamente, pero persiste una infraestimación del 37%. En la mayor parte de los casos, los CLI se presentan como masas hipoecoicas de contornos irregulares o espiculados, con ecos internos heterogéneos y sombra acústica posterior. Es menos frecuente la visualización lesiones circunscritas, así como la existencia de sombra acústica sin evidencia de masa delimitable. Recientemente se ha descrito otra forma de presentación poco habitual del CLI (5%) en forma de lesiones hiperecogénicas, probablemente secundaria a la naturaleza infiltrativa de este tipo de tumores. Protocolo técnico en la resonancia magnética de mama En el estudio de resonancia magnética (RM) de la mama, se utilizan secuencias en las que prima la valoración morfológica (potenciadas en T1 y T2) así como técnicas de imagen destinadas a la valoración funcional, como son el estudio dinámico tras administrar contraste endovenoso y las secuencias potenciadas en difusión. Página 6 de 35

7 Fig. 3: Protocolo de RM en nuestro centro Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES En el estudio dinámico post-contraste, administramos un bolus de gadolinio endovenoso en dosis ajustada al peso de la paciente y adquirimos imágenes de ambas mamas en el plano axial cada 90 segundos hasta los 7 minutos y 30 segundos después de la inyección de contraste. En cuanto a las características y aportaciones de las técnicas de difusión, cabe recordar que dichas secuencias pueden utilizarse para caracterizar el edema y la densidad celular mediante una cuantificación del movimiento de las moléculas de agua. La difusión de las mismas está restringida en tejidos con alta celularidad, como los tumores malignos. Esta información funcional sobre un tejido se describe como coeficiente de difusión aparente (ADC), que se correlaciona inversamente con la celularidad tisular. Semiología del carcinoma lobulillar infiltrante en la resonancia magnética de mama Página 7 de 35

8 El CLI se presenta en la mayoría de ocasiones en RM con una apariencia similar al CDI, adoptando un patrón de lesión tipo masa, de morfología irregular, captación heterogénea y márgenes espiculados, si bien también puede encontrarse, menos frecuentemente, como un nódulo redondeado de márgenes relativamente bien definidos. Sin embargo, en un porcentaje importante de casos, este tipo tumoral crece de forma difusa sin formar un claro nódulo o masa y reemplaza el parénquima mamario normal, que en RM se traduce como una lesión tipo no-masa. Por ello, típicamente el CLI se presenta más frecuentemente en forma de realce no-masa en comparación con el CDI. Cuando el CLI se presenta como una lesión tipo no-masa, su apariencia puede ser muy variable, ya que podemos encontrar un realce segmentario, ductal, regional o difuso. Fig. 4: Afectación multicéntrica por carcinoma lobulillar infiltrante. Múltiples nódulos de morfología irregular alternando con realces no masa focales en todos los cuadrantes de la mama derecha, visualizados en las reconstrucciones MIP en planos axial (a) y sagital (c). El análisis cinético (b) muestra realce inicial intenso y curva en meseta (punta de flecha amarilla). Las imágenes potenciadas en difusión y el mapa ADC (d) ponen de manifiesto signos de restricción de la difusión (flechas azules). La paciente Página 8 de 35

9 requirió mastectomía con diagnóstico de afectación multicéntrica por carcinoma lobulillar infiltrante tipo pleomórfico con tamaño total de 100 mm. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES El CLI es un tipo tumoral que no está asociado a una actividad angiogénica significativa, por lo está descrito que su patrón de captación muestre una mayor tendencia a alcanzar el pico de intensidad de realce en fases relativamente tardías, dando lugar a una curva de captación ascendente (tipo 1) con mayor frecuencia y por tanto una menor tendencia al lavado (curva tipo 3) que en los casos de CDI. Así, la curva de captación puede no ser de ayuda de cara a detectar la extensión tumoral de forma precisa, ya que dicha curva puede ser superponible a la de esperada en una lesión benigna o incluso parénquima normal (realce inicial débil o moderado y captación progresiva ascendente). El diagnóstico diferencial en estos casos debe plantearse con la mastitis crónica (subclínica) y con realce fibroglandular de tejido normal con estímulo hormonal. Asimismo, en términos puramente cuantitativos en cuanto al grado de realce, los valores de captación del CLI también parecen ser algo menores que en el CDI. Página 9 de 35

10 Fig. 5: Carcinoma lobulillar sin realce sospechoso en RM. Paciente con nódulo palpable visualizado en ecografía (a) como un área hipoecoica de bordes mal definidos y con sombra acústica. La RM muestra una imagen nodular hipointensa (flecha azul) con retracción cutánea asociada en secuencia T2 (b), mientras que en el estudio post-contraste (c, d) se insinúa un nódulo con escaso realce (flecha roja) y curva de captación tipo 1 con realce inicial débil (e). El mapa ADC (f) no muestra claras anomalías. La pieza macroscópica de tumorectomía (g) incluye un CLI de patrón clásico de 32 mm de tamaño y grado celular 1. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES En cuanto a datos diferenciales según la literatura publicada entre CLI y CDI en sus hallazgos por RM, destacan los siguientes: -el CLI se presenta como una lesión tipo masa en el 55-75% de ocasiones (CDI en el 76-84%). -el CLI presenta curva con lavado de contraste en el 48-57% de casos (CDI en el 73-84%); estas cifras se igualan relativamente si se utiliza un sistema CAD (detección asistida por computador), que detecta lavado en más lesiones con diagnóstico de CLI; esto puede explicarse porque el porcentaje de la lesión que muestra lavado es normalmente mucho menor en CLI (<10% de la lesión) que en CDI (64%). -el time-to-peak (el tiempo que transcurre entre la inyección de contraste y el nivel máximo de realce tumoral) es de 4 minutos y 30 segundos como media en el CLI, siendo de 2 minutos y 10 segundos en el CDI. -hallazgos tales como la necrosis central o el edema peritumoral se observan con menor frecuencia en el CLI (3% y 30%, respectivamente) que en el CDI (15% y 45%). Debe remarcarse la variabilidad en la presentación del CLI en RM, tanto morfológicamente como por lo que respecta al estudio dinámico post-contraste, teniendo incluso en cuenta la posibilidad de lesiones que sean difíciles de distinguir del parénquima mamario normal. De hecho, existen casos descritos de CLI sin realce valorable en RM, condicionando por tanto falsos negativos en dichas pacientes. Por lo que respecta a las técnicas de difusión, el CLI muestra valores de ADC similares al CDI, lo que puede ser de ayuda en el diagnóstico de este tipo tumoral en los casos en los que se planteen dudas a partir del estudio dinámico. Importancia de la RM en la detección y cuantificación del carcinoma lobulillar: diferencias con ecografía y mamografía Página 10 de 35

11 La detección y estimación de la extensión tumoral en los casos diagnosticados de CLI puede ser problemática por la relativamente baja sensibilidad de mamografía y ecografía. La sensibilidad de la RM en la detección de CLI es alta, según la mayoría de literatura publicada, con valores que oscilan entre %, mostrando la mayoría de artículos consultados valores de sensibilidad iguales o superiores al 95%, por lo que existe consenso en la recomendación de practicar una RM en el estudio pre-tratamiento a las pacientes diagnosticadas de CLI, al ser pacientes en que las pruebas de imagen convencionales tienen limitaciones a la hora de detectar focos adicionales y en las que dichas pruebas pueden infraestimar las dimensiones de la lesión. Sin embargo, la especificidad de la RM en el diagnóstico del CLI es moderada (67%), lo que puede propiciar biopsias innecesarias. No sólo la RM es el método más sensible para la detección de CLI, si no que además es la prueba de imagen que estima de forma más precisa el tamaño tumoral. Existe no obstante un porcentaje no desdeñable de pacientes (que oscila alrededor del 25% según el grado de discrepancia que se asuma como significativo entre imagen y anatomía patológica) en las que la RM sobrestima o infraestima la extensión tumoral. La falta de una mayor precisión probablemente se debe a las características biológicas propias del CLI: crecimiento característico infiltrativo, indolente y con menor realce tras administración de contraste. En general, se ha descrito una buena correlación en el tamaño medido por RM y en la pieza quirúrgica en tumores menores de 2 cm, mientras que en tumores con tamaño entre 2-5 cm y/o con afectación multifocal, la RM tiende a infraestimar las dimensiones tumorales. Aun así, la enfermedad multifocal puede ser detectada correctamente en aproximadamente el 80% de casos, si bien puede haber igualmente sobreestimación en la extensión de la lesión, principalmente en casos de neoplasia lobulillar in situ. Página 11 de 35

12 Fig. 6: Buena correlación mamográfica-ecográfica y por RM en carcinoma lobulillar infiltrante. La RM muestra en el estudio post-contraste (a) y en la reconstrucción MIP sagital (b) un nódulo de morfología irregular de contornos imprecisos, con signos de restricción (flecha roja) en el mapa ADC (c). La ecografía (d) y la mamografía (d) muestran una lesión superponible a la visualizada en RM (flecha azul). La tumorectomía (f) mostró una lesión blanquecina parcialmente espiculada correspondiente a un CLI de patrón sólido de 24 mm, concordante con el tamaño visualizado en las pruebas de imagen. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES Debe tenerse en cuenta además la relativamente alta frecuencia de lesiones malignas en la mama contralateral en pacientes afectas de CLI. La RM detecta lesiones correspondientes a carcinoma contralateral sincrónico en 7% de las pacientes diagnosticadas de CLI a las que se realiza el estudio de extensión. No obstante, hay que considerar que en estos casos la especificidad de la RM en el screening de la mama contralateral es de aproximadamente el 50%, por lo que se necesita confirmación histológica de las lesiones sospechosas contralaterales detectadas, como también de las lesiones ipsilaterales que requieran un cambio significativo en la planificación quirúrgica, Página 12 de 35

13 en cuyos casos debe optarse por ecografía second-look (que detecta aproximadamente el 50% de las lesiones detectadas en RM) o bien biopsia dirigida por RM. Fig. 7: Carcinoma lobulillar con buena correlación ecográfica y por RM. Paciente con masa palpable en cuadrantes internos de mama izquierda, en la que las proyecciones craneocaudal (a) y mediolateral oblicua (b) de la mamografía parecen mostrar un aumento de densidad mal delimitado coincidiendo con la alteración a la palpación (flechas azules). En la ecografía practicada (c) se delimita una lesión polilobulada hipoecoica de 34 mm de tamaño. Los hallazgos en la RM, como evidencian las reconstrucciones MIP sagital (d) y axial (e), parecen superponibles a los ecográficos, con una lesión polilobulada de 30 mm con realce intenso (flechas rojas) y curva tipo 3 (no mostrada). Se aprecian algunos focos satélite (flecha amarilla) que fueron confirmados como malignos mediante biopsia en ecografía second-look. La pieza de tumorectomía mostró un CLI de variante sólida grado 2, con receptor de estrógenos del 95%, Ki67 35% y HER2/neu negativo, que requirió ampliación de márgenes para conseguir escisión completa. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES Página 13 de 35

14 La buena correlación entre los hallazgos en RM y los anatomopatológicos así como la detección relativamente frecuente de focos tumorales adicionales tienen un impacto considerable en el manejo terapéutico de pacientes con CLI. La realización de RM de mama en estas pacientes condiciona un cambio en el abordaje quirúrgico previsto en el 20-30% de casos. En 15-20% pacientes, el tratamiento inicialmente planificado de cirugía conservadora con radioterapia ulterior se modifica a mastectomía. En cambio, el paso a un tratamiento más conservador por mejor delimitación tumoral en estas pacientes es mucho menor (aproximadamente un 5%). Fig. 8: Carcinoma lobulillar con buena correlación RM-AP. Paciente que consulta por nódulo palpable de 6 cm, en cuya ecografía (a) se evidencia un área hipoecoica irregular de 40 mm con aparente extensión ductal asociada. La RM (b, c, d) pone de manifiesto un realce heterogéneo de márgenes imprecisos de 50x38 mm, con un área más nodular en su porción posterior (flechas azules) y zonas de realce más irregular hacia el pezón (flecha roja). La pieza de mastectomía muestra un tumor mal delimitado indurado y blanquecino (flecha verdel) con extensiones ductales (flecha negra) similar a la imagen de RM en plano sagital (d). El tamaño tumoral total en la pieza anatomopatológica es de 52x35 mm. Página 14 de 35

15 Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES La tasa de re-escisión es del orden de 3-4 veces superior en pacientes con CLI a las que no se les practicó RM pre-quirúrgica. La RM en la neoadyuvancia del carcinoma lobulillar infiltrante La quimioterapia neoadyuvante (QTNA) ha visto incrementado su uso progresivamente en pacientes con cáncer de mama extensos pero operables y/o con afectación ganglionar axilar metastásica. Si bien se ha descrito que la supervivencia global es similar en estas pacientes que en las que se tratan con quimioterapia adyuvante, la QTNA presenta algunas ventajas, como son disminuir el volumen tumoral en la mama, lo que aumenta las opciones de convertir en operables tumores inicialmente no quirúrgicos o de realizar cirugía conservadora en pacientes inicialmente valoradas como candidatas a mastectomía, y permitir determinar la respuesta tumoral a agentes quimioterápicos determinados. Es importante detectar qué pacientes han obtenido respuesta patológica completa a la QTNA. La mamografía puede sobreestimar la enfermedad residual dado que no puede detectar cambios en las microcalcificaciones, mientras que por lo que respecta a la ecografía, algunos estudio muestran una tendencia a infraestimar la enfermedad residual. La RM tiene ventajas sobre las pruebas de imagen convencionales a este respecto, ya que permite visualización detallada de la anatomía de la mama y además aporta información funcional, gracias a las secuencias potenciadas en difusión o al estudio dinámico tras administrar contraste endovenoso. Así, un aplanamiento de la curva de captación de una lesión y la desaparición de áreas con lavado de contraste tras el primer ciclo de quimioterapia o la ausencia de realce tras cuatro ciclos se relaciona con buena predicción de respuesta patológica completa. Además, se han descrito valores más elevados de sensibilidad y valor predictivo negativo en la RM para valoración de enfermedad residual en pacientes tratados mediante QTNA cuando se añade estudio de difusión al estudio dinámico post-contraste endovenoso, y el aumento del valor ADC en la lesión tras QTNA se ha propuesto como un indicador pronóstico de respuesta al tratamiento. Página 15 de 35

16 Fig. 9: Carcinoma lobulillar tratado con hormonoterapia neoadyuvante. La RM muestra una imagen pseudonodular (flecha azul) en secuencia T1 (a), pero delimita una lesión mucho más extensa en el estudio post-contraste, como se aprecia en la reconstrucción MIP axial (b), donde se aprecia un realce de tipo no-masa en UCE de mama izquierda (flechas rojas) de distribución segmentaria y con realce interno en empedrado (clumped). En la secuencia de difusión y mapa ADC (c), se delimita un área con franca restricción de la difusión (punta de flecha amarilla). Tras siete meses de tratamiento neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa, el componente más nodular en secuencia T1 (d) se ha reducido levemente (flecha verde), mientras que el realce de la lesión es ostensiblemente menor como se observa en la reconstrucción MIP coronal (e) y en la adquisición dinámica post-contraste (f). De igual manera, en el estudio de difusión y ADC (g), la lesión parece mostrar cambios de buena respuesta al tratamiento, con menor grado de restricción de la difusión (flechas amarillas). Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES Por lo que respecta a la semiología en la respuesta tumoral mediante RM, podemos distinguir dos tipos de patrones: el primero de ellos, que podríamos llamar "de contracción" (shrinkage), determina reducción de tamaño de la masa tumoral de forma relativamente concéntrica; el segmento de ellos, llamado "en nido" (nest), muestra una Página 16 de 35

17 disminución de las áreas de captación de aspecto heterogéneo, ocasionalmente en la zona central de la lesión primaria. Según la literatura publicada, la RM ha demostrado una sensibilidad que oscila entre % y una especificidad entre % en la valoración de la respuesta a QTNA. Los valores tan variables pueden obedecer al hecho de que, en pacientes que reciben tratamiento con QTNA, el efecto antiangiogénico de los agentes citotóxicos de la quimioterapia reduce la vascularización del tumor, lo que puede comprometer la capacidad de visualizar tumor viable residual. La RM refleja con más fiabilidad que mamografía y ecografía el tamaño tumoral residual tras la QTNA, demostrando una correlación del 88% entre los cambios descritos en la RM practicada tras QTNA y el resultado final en la muestra histopatológica. Fig. 10: Carcinoma lobulillar tratado con hormonoterapia neoadyuvante. Lesión irregular (flechas azules) visualizada en ecografía (a) y RM (b, c), donde muestra un tamaño de 40 mm y hallazgos típicos de malignidad, como márgenes espiculados y realce heterogéneo. La biopsia mostró un CLI con receptores de estrógenos positivos Página 17 de 35

18 (100%), de progesterona del 30%, Ki67 inferior al 10% y HER2/neu negativo. Tras seis meses de tratamiento mediante inhibidores de la aromatasa, se aprecia respuesta parcial en ecografía (d), mamografía (e), donde se aprecia una discreta lesión pseudonodular (flecha roja), y en RM (f), donde se dibuja en pequeño nódulo irregular con leve realce (flecha amarilla), de 22 mm de tamaño, que se correlacionó de forma precisa con la pieza de tumorectomía, de 25 mm. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES Aun así, en hasta el 10% de casos, la RM puede infraestimar significativamente la enfermedad residual, especialmente cuando el patrón de respuesta es en forma parcheada con áreas de necrosis entre nidos de tumor viable o bien en forma de focos celulares tumorales dispersos a los largo de la lesión tratada. Las series publicadas también apuntan que la RM puede sobreestimar el tamaño tumoral residual. Se ha demostrado en la literatura que tumores con receptores de estrógenos positivos, grado nuclear bajo y de gran tamaño se asocian a menor respuesta a la QTNA. Por tanto, los hallazgos histopatológicos que típicamente caracterizan al CLI predisponen a una baja quimiosensibilidad. Numerosos artículos ponen de manifiesto una peor respuesta de este tipo histológico tumoral a la QTNA comparado con el CDI, que se relaciona con la expresión de los marcadores histopatológicos y los patrones de expresión molecular mencionados anteriormente. Algunas de estas características diferenciales del CLI son atribuibles en la ausencia de E-cadherina, más que a un origen anatómico diferente del CDI. De hecho, la tasa de respuesta patológica completa tras QTNA en el CLI es del 2-11%, sensiblemente menor al 10-24% que presenta el CDI. No obstante, debe considerarse que el CLI es un tipo tumoral histológico con mayor tendencia a ser receptor hormonal positivo y HER2/neu negativo, a un bajo grado nuclear y menos expresión de p53, comparativamente al CDI. Aun así, la baja quimiosensibilidad del CLI no se traduce en una peor supervivencia con respecto al CDI. La combinación de receptores hormonales positivos y HER2 negativo se conoce como subtipo molecular luminal. Los tumores luminales de mama exhiben mucha menor tendencia a la respuesta patológica completa que los considerados triple negativo o HER2 positivo. Por ello, se argumenta que, si bien la histología tumoral lobulillar sí responde peor a la QTNA, ello puede deberse a la significativamente mayor proporción de tumores luminales en dicho tipo histológico tumoral. De hecho, si se estratifican datos de respuesta patológica según la expresión de receptores hormonales y de HER2/ neu, el CLI obtiene resultados similares al CDI (respuesta completa de 30% vs 32% en tumores HER2 positivo y de 5% vs 7% en tumores luminales, independientemente del tipo histológico). Página 18 de 35

19 Fig. 11: Carcinoma lobulillar infiltrante HER2/neu positivo. Paciente con lesión no palpable descubierta en mamografía de screening (a), la cual muestra un patrón distorsionante (flecha azul). La ecografía (b) pone de manifiesto un nódulo discretamente hipoecoico, sin sombra acústica. La RM muestra en las reconstrucciones MIP en plano sagital (c, d) y en la sustracción en plano axial (e) un nódulo de 23 mm, de morfología irregular con márgenes espiculados (flechas rojas). La pieza de tumorectomía evidenció un CLI pleomórfico grado 2 de 18 mm, con receptores hormonales positivos, Ki67 30% y HER2/neu positivo, siendo este uno de los poco frecuentes casos de CLI de tipo no luminal. Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES En cuanto a la valoración mediante RM de la enfermedad residual tras QTNA, se ha descrito que la mayor discordancia entre tamaño residual visualizado en prueba de imagen y el mostrado finalmente en la pieza quirúrgica ocurre en tumores de tipo luminal, en los cuales existe tendencia por parte de la RM a infraestimar el tamaño tumoral residual. Asimismo, cuando la respuesta tumoral según RM es un patrón de "contracción", la correlación del tamaño residual medido en RM y en la pieza histológica es correcta en el 80% de ocasiones, pero si el patrón de respuesta es en forma de "nido", la correlación radio-patológica desciende al 55%. Página 19 de 35

20 Por todo ello, se debe ser extremadamente cauto a la hora de informar como respuesta completa en las pacientes con CLI con patrón molecular estándar (receptores hormonales positivos y HER2 negativo) y con patrón semiológico de respuesta en "nido". Fig. 12: Carcinoma lobulillar con mala correlación radio-patológica según RM postneoadyuvancia. La ecografía (a) muestra un área hipoecoica mal delimitada (punta de flecha amarilla) con sombra acústica poco vascularizada, que se correlacionaba con una masa palpable. Ante el diagnóstico por biopsia de CLI, se realiza RM, que pone de manifiesto en la adquisición post-contraste endovenoso (b) y la reconstrucción MIP sagital (c) un realce no-masa (flechas azules) que ocupa cuadrantes externos de mama derecha, de 68 mm, de distribución regional y con realce interno heterogéneo. El tumor presentaba una alta expresión de receptores hormonales, con Ki67 del 10% y HER2/neu negativo, ante lo que se decidió tratamiento neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa. La ecografía (d) al final de tratamiento muestra un área hipoecoica (punta de flecha verde) )peor definida que en estudio previo, de 40 mm. En la RM (e), se insinúa un área de contornos mal definidos en la localización del tumor primario (flecha roja), sin realce valorable. A pesar de ello, el resultado histológico final tras mastectomía mostró un CLI de grado 1 con 60% de fibrosis atribuible al tratamiento neoadyuvante. Página 20 de 35

21 Referencias: Resonancia Magnética, Institut de Diagnòstic per la Imatge - Hospital de Bellvitge - Hospitalet de Llobregat/ES En el pequeño grupo de pacientes con CLI HER2/neu positivo o receptores hormonales negativos, así como con lesión tipo masa en RM, sí se ha demostrado beneficio de la QTNA a la hora de obtener mejores resultados tras cirugía conservadora, incluso en ausencia de respuesta patológica completa. Images for this section: Fig. 1: Anatomía patológica del carcinoma lobulillar infiltrante. Se adjuntan imágenes de un CLI con características morfológicas típicas en la tinción de hematoxilina-eosina a diferentes aumentos (a, b, c), donde se aprecian las células monomorfas dispuestas en patrón cordonal (flechas verdes), con poca atipia, escaso citoplasma y algunas vacuolas intracitoplasmáticas. El estudio innmunohistoquímico para la detección de E-cadherina (d) es negativo. La pieza macroscópica (e) muestra una masa blanquecina (delimitada por flechas azules), infiltrativa e irregular, con extensión hacia el complejo areola-pezón. Página 21 de 35

22 Fig. 2: Carcinoma lobulillar infiltrante con patrón de distorsión en mamografía y ecografía. Las proyecciones mediolateral oblicua (a) y craneocaudal (b) de ambas mamas ponen de manifiesto un patrón distorsionante en UCS de mama izquierda (flechas azules), con retracción del pezón asociada. La ecografía (c) muestra un área pseudonodular hipoecoica con sombra acústica sospechosa para malignidad. La paciente recibió tratamiento neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa. La RM (d) tras el tratamiento neoadyuvante muestra un pequeño realce no masa focal (flecha roja), de 19x11 mm de tamaño, con captación inicial débil y curva ascendente (tipo 1) en el análisis cinético (e). En esta paciente se evidenció gran discordancia radio-patológica, ya que la pieza de mastectomía mostró un CLI grado 1 de 60 mm, con fibrosis postneoadyuvancia del 10%. Página 22 de 35

23 Fig. 3: Protocolo de RM en nuestro centro Página 23 de 35

24 Fig. 4: Afectación multicéntrica por carcinoma lobulillar infiltrante. Múltiples nódulos de morfología irregular alternando con realces no masa focales en todos los cuadrantes de la mama derecha, visualizados en las reconstrucciones MIP en planos axial (a) y sagital (c). El análisis cinético (b) muestra realce inicial intenso y curva en meseta (punta de flecha amarilla). Las imágenes potenciadas en difusión y el mapa ADC (d) ponen de manifiesto signos de restricción de la difusión (flechas azules). La paciente requirió mastectomía con diagnóstico de afectación multicéntrica por carcinoma lobulillar infiltrante tipo pleomórfico con tamaño total de 100 mm. Página 24 de 35

25 Fig. 5: Carcinoma lobulillar sin realce sospechoso en RM. Paciente con nódulo palpable visualizado en ecografía (a) como un área hipoecoica de bordes mal definidos y con sombra acústica. La RM muestra una imagen nodular hipointensa (flecha azul) con retracción cutánea asociada en secuencia T2 (b), mientras que en el estudio postcontraste (c, d) se insinúa un nódulo con escaso realce (flecha roja) y curva de captación tipo 1 con realce inicial débil (e). El mapa ADC (f) no muestra claras anomalías. La pieza macroscópica de tumorectomía (g) incluye un CLI de patrón clásico de 32 mm de tamaño y grado celular 1. Página 25 de 35

26 Fig. 6: Buena correlación mamográfica-ecográfica y por RM en carcinoma lobulillar infiltrante. La RM muestra en el estudio post-contraste (a) y en la reconstrucción MIP sagital (b) un nódulo de morfología irregular de contornos imprecisos, con signos de restricción (flecha roja) en el mapa ADC (c). La ecografía (d) y la mamografía (d) muestran una lesión superponible a la visualizada en RM (flecha azul). La tumorectomía (f) mostró una lesión blanquecina parcialmente espiculada correspondiente a un CLI de patrón sólido de 24 mm, concordante con el tamaño visualizado en las pruebas de imagen. Página 26 de 35

27 Fig. 7: Carcinoma lobulillar con buena correlación ecográfica y por RM. Paciente con masa palpable en cuadrantes internos de mama izquierda, en la que las proyecciones craneocaudal (a) y mediolateral oblicua (b) de la mamografía parecen mostrar un aumento de densidad mal delimitado coincidiendo con la alteración a la palpación (flechas azules). En la ecografía practicada (c) se delimita una lesión polilobulada hipoecoica de 34 mm de tamaño. Los hallazgos en la RM, como evidencian las reconstrucciones MIP sagital (d) y axial (e), parecen superponibles a los ecográficos, con una lesión polilobulada de 30 mm con realce intenso (flechas rojas) y curva tipo 3 (no mostrada). Se aprecian algunos focos satélite (flecha amarilla) que fueron confirmados como malignos mediante biopsia en ecografía second-look. La pieza de tumorectomía mostró un CLI de variante sólida grado 2, con receptor de estrógenos del 95%, Ki67 35% y HER2/neu negativo, que requirió ampliación de márgenes para conseguir escisión completa. Página 27 de 35

28 Fig. 8: Carcinoma lobulillar con buena correlación RM-AP. Paciente que consulta por nódulo palpable de 6 cm, en cuya ecografía (a) se evidencia un área hipoecoica irregular de 40 mm con aparente extensión ductal asociada. La RM (b, c, d) pone de manifiesto un realce heterogéneo de márgenes imprecisos de 50x38 mm, con un área más nodular en su porción posterior (flechas azules) y zonas de realce más irregular hacia el pezón (flecha roja). La pieza de mastectomía muestra un tumor mal delimitado indurado y blanquecino (flecha verdel) con extensiones ductales (flecha negra) similar a la imagen de RM en plano sagital (d). El tamaño tumoral total en la pieza anatomopatológica es de 52x35 mm. Página 28 de 35

29 Fig. 9: Carcinoma lobulillar tratado con hormonoterapia neoadyuvante. La RM muestra una imagen pseudonodular (flecha azul) en secuencia T1 (a), pero delimita una lesión mucho más extensa en el estudio post-contraste, como se aprecia en la reconstrucción MIP axial (b), donde se aprecia un realce de tipo no-masa en UCE de mama izquierda (flechas rojas) de distribución segmentaria y con realce interno en empedrado (clumped). En la secuencia de difusión y mapa ADC (c), se delimita un área con franca restricción de la difusión (punta de flecha amarilla). Tras siete meses de tratamiento neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa, el componente más nodular en secuencia T1 (d) se ha reducido levemente (flecha verde), mientras que el realce de la lesión es ostensiblemente menor como se observa en la reconstrucción MIP coronal (e) y en la adquisición dinámica post-contraste (f). De igual manera, en el estudio de difusión y ADC (g), la lesión parece mostrar cambios de buena respuesta al tratamiento, con menor grado de restricción de la difusión (flechas amarillas). Página 29 de 35

30 Fig. 10: Carcinoma lobulillar tratado con hormonoterapia neoadyuvante. Lesión irregular (flechas azules) visualizada en ecografía (a) y RM (b, c), donde muestra un tamaño de 40 mm y hallazgos típicos de malignidad, como márgenes espiculados y realce heterogéneo. La biopsia mostró un CLI con receptores de estrógenos positivos (100%), de progesterona del 30%, Ki67 inferior al 10% y HER2/neu negativo. Tras seis meses de tratamiento mediante inhibidores de la aromatasa, se aprecia respuesta parcial en ecografía (d), mamografía (e), donde se aprecia una discreta lesión pseudonodular (flecha roja), y en RM (f), donde se dibuja en pequeño nódulo irregular con leve realce (flecha amarilla), de 22 mm de tamaño, que se correlacionó de forma precisa con la pieza de tumorectomía, de 25 mm. Página 30 de 35

31 Fig. 11: Carcinoma lobulillar infiltrante HER2/neu positivo. Paciente con lesión no palpable descubierta en mamografía de screening (a), la cual muestra un patrón distorsionante (flecha azul). La ecografía (b) pone de manifiesto un nódulo discretamente hipoecoico, sin sombra acústica. La RM muestra en las reconstrucciones MIP en plano sagital (c, d) y en la sustracción en plano axial (e) un nódulo de 23 mm, de morfología irregular con márgenes espiculados (flechas rojas). La pieza de tumorectomía evidenció un CLI pleomórfico grado 2 de 18 mm, con receptores hormonales positivos, Ki67 30% y HER2/neu positivo, siendo este uno de los poco frecuentes casos de CLI de tipo no luminal. Página 31 de 35

32 Fig. 12: Carcinoma lobulillar con mala correlación radio-patológica según RM postneoadyuvancia. La ecografía (a) muestra un área hipoecoica mal delimitada (punta de flecha amarilla) con sombra acústica poco vascularizada, que se correlacionaba con una masa palpable. Ante el diagnóstico por biopsia de CLI, se realiza RM, que pone de manifiesto en la adquisición post-contraste endovenoso (b) y la reconstrucción MIP sagital (c) un realce no-masa (flechas azules) que ocupa cuadrantes externos de mama derecha, de 68 mm, de distribución regional y con realce interno heterogéneo. El tumor presentaba una alta expresión de receptores hormonales, con Ki67 del 10% y HER2/ neu negativo, ante lo que se decidió tratamiento neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa. La ecografía (d) al final de tratamiento muestra un área hipoecoica (punta de flecha verde) )peor definida que en estudio previo, de 40 mm. En la RM (e), se insinúa un área de contornos mal definidos en la localización del tumor primario (flecha roja), sin realce valorable. A pesar de ello, el resultado histológico final tras mastectomía mostró un CLI de grado 1 con 60% de fibrosis atribuible al tratamiento neoadyuvante. Página 32 de 35

33 Conclusiones La literatura publicada ha demostrado que la RM es capaz de detectar el CLI de forma más fiable que la ecografía o la mamografía, mostrando además una mejor correlación anatomopatológica comparada con estas técnicas de imagen. Considerando además la tendencia de este tipo tumoral a presentar afectación multicéntrica y contralateral, los hallazgos por RM en estas pacientes pueden condicionar un cambio significativo en el manejo terapéutico previsto en estas pacientes. No obstante, deben tenerse en cuenta los hallazgos particulares de este tipo de tumor en RM (tendencia a formar lesiones no masa, posibilidad de realce relativamente débil), derivadas de sus características histopatológicas y moleculares, de cara a maximizar la precisión diagnóstica. El CLI típico, por ser frecuentemente un tumor subtipo luminal, es una neoplasia escasamente quimiosensible, en la que es poco frecuente encontrar una respuesta patológica completa. Este hecho implica que todo radiólogo deba ser especialmente cauto a la hora de valorar la RM post-neoadyuvancia en estos tumores, incluso en casos donde el realce residual en la lesión tratada sea escaso o prácticamente nulo. Más aún, debe tenerse en cuenta el patrón semiológico mostrado en la resonancia postneoadyuvancia de cara a valorar la fiabilidad de la respuesta. Bibliografía Behrendt CE et al. Evaluation of expert criteria for preoperative magnetic resonance imaging of newly diagnosed breast cancer. Breast 2014; Feb 13: dx.doi.org/ /j.breast Carisa Le-Petross H. Role of breast MR imaging in neoadjuvant chemotherapy. Magn Reson Imaging Clin N Am 2010; 18: De Los Santos JF et al. Magnetic resonance imaging as a predictor of pathologic response in patients treated with neoadjuvant systemic treatment for operable cancer. Cancer 2013; 10: Dedes KJ, Fink D. Clinical presentation and surgical management of invasive lobular carcinoma of the breast. Breast Dis ; 30: Página 33 de 35

34 Farese SA, Aebi S. Infiltrating lobular carcinoma of the breast: systemic treatment. Breast Dis ; 30: Gruber IV et al. Measurement of tumour size with mammography, sonography and magnetic resonance imaging as compared to histological tumour size in primary breast cancer. BMC Cancer 2013; 13: 328 Kim HJ et al. Accuracy of MRI for estimating residual tumor size after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer: relation to response patterns on MRI. Acta Oncol 2007; 46: Lips EH, Mukhtar RA et al. Lobular histology and response to neoadjuvant chemotherapy in invasive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:35-43 Mann RM et al. MRI compared to conventional diagnostic work-up in the detection and evaluation of invasive lobular carcinoma of the breast: a review of existing literature. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 1-14 Mann RM. The effectiveness of MR imaging in the assessment of invasive lobular carcinoma of the breast. Magn Reson Imaging Clin N Am 2010; 18: Marinovich ML et al. Meta-analysis of magnetic resonance imaging in detecting residual breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2013; 105: McGuire KP et al. MRI staging after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: does tumor biology affect accuracy? Ann Surg Oncol 2011; 18: Michael M et al. Mammography, sonography and MRI for detection and characterization of invasive lobular breast cancer. Breast Dis ; 30: Muttalib M et al. Prospective MRI assessment for invasive lobular breast cancer. Correlation with tumour size at histopathology and influence on surgical management. Clin Radiol 2014; 69: Tse GMK et al. Magnetic resonance imaging of breast lesions - a pathologic correlation. Breast Cancer Res Treat 2007; 103: 1-10 Página 34 de 35

35 Tzias et al. Apparent diffusion coefficient values from diffusion weighted imaging for invasive lobular cancer of the breast. ECR 2013; C-0987: ecr2013/c-0987 Varga Z, Mallon E. Histology and immunophenotype of invasive lobular breast cancer. Daily practice and pitfalls. Breast Dis ; 30: Williams M et al. Comparison of breast magnetic resonance imaging clinical tumor size with pathologic tumor size in patients status post-neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 2013; 206: Página 35 de 35