11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07D 503/ Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07D 03/02 C07D 03/08 C12P 17/18 A61K 31/43 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones farmacéuticas que contienen ácido clavulánico. Prioridad:..00 AT Titular/es: SANDOZ AG. Lichtstrasse 3 02 Basel, CH 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Horkovics-Kovats, Stefan; Raneburger, Johannes y Schwarz, Franz, Xaver 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas que contienen ácido clavulánico La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, tales como composiciones farmacéuticas de ácido clavulánico en combinación con amoxicilina. AUGMENTIN, véase, por ejemplo, Merck Index 12ª Edición, Punto 22, es una forma comercial de composiciones farmacéuticas del inhibidor de β-lactamasa ácido clavulánico (en forma de la sal potásica) en combinación con el antibiótico amoxicilina de amplio espectro (en forma del trihidrato). Cuando se administra por vía oral, el ingrediente activo amoxicilina y el inhibidor de β-lactamasa de dichas composiciones deberán quedar disponibles en forma disuelta en el sitio de resorción en cantidades y concentraciones razonables. De acuerdo con los métodos convencionales para la preparación de ácido clavulánico, el ácido clavulánico y sus sales se pueden obtener, por ejemplo, en forma de agujas, cristales de configuración cilíndrica o rosetas; en un tamaño de grano y con un distribución del tamaño de grano tales que el 80% de las partículas, por ejemplo partículas cristalinas, tienen un tamaño de grano de µm o mayor, por ejemplo de hasta µm y más, y el valor medial de las partículas es de 70 µm y más, por ejemplo de hasta 1 µm y más. El tamaño de grano y la distribución del tamaño de grano se pueden determinar por métodos conocidos, por ejemplo, mediante análisis configuracional o mediante métodos de difracción láser. El valor medial es un valor central que se puede emplear en lugar de un valor promedio. En el caso de tamaño de grano, el valor medial significa que el tamaño de grano real del 0% de las partículas es más grande y del 0% de las partículas es más pequeño que el valor medial. El valor medial se puede determinar por un método convencional, por ejemplo, mediante cálculo numérico basado en la distribución del tamaño de grano real. La entidad solicitante ha comprobado de manera sorprendente que el ácido clavulánico se puede resorber particularmente bien a partir del tracto gastrointestinal después de la administración oral en el caso de que el valor medial y/o el tamaño de grano de las partículas de ácido clavulánico, sean de un determinado tamaño. En un aspecto, la presente invención proporciona ácido clavulánico, por ejemplo, en forma de la sal potásica, en donde - el valor medial de las partículas está comprendido entre 8 µm, preferentemente µm, y 3 µm, preferentemente µm, y/o en donde - el 80% de las partículas del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm, tal como de 2 µm a 70 µm. El valor medial es con preferencia de µm a µm más preferentemente de 12 µm a µm. Con preferencia, el 80% de las partículas del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 2 µm a 70 µm. El ácido clavulánico incluye ácido clavulánico en forma libre y ácido clavulánico en forma de una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, tal como un sal de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente una sal potásica. El ácido clavulánico según la presente invención se encuentra en forma de partículas sólidas, por ejemplo, en forma de polvo o en forma cristalina. Igualmente, se ha comprobado de manera sorprendente que las partículas de ácido clavulánico según la presente invención mantienen sus características de resorción favorables en el caso de que se administren en forma de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, composiciones de AUGMENTIN. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene ácido clavulánico, en donde - el valor medial de las partículas de ácido clavulánico es de 8 µm, preferentemente µm, a 3 µm, con preferencia a µm, y/o en donde - el 80% de las partículas del ácido clavulánico, por ejemplo partículas cristalinas o partículas de polvo, del ácido clavulánico, tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm, tal como de 2 µm a 70 µm. Una composición farmacéutica incluye composiciones farmacéuticas orales, tales como comprimidos, comprimidos revestidos con película, comprimidos mascables, polvos para suspensiones orales y comprimidos dispersables. 6 El ácido clavulánico según la presente invención se puede obtener, por ejemplo, como sigue: el ácido clavulánico, preferentemente en forma de la sal potásica, se puede aislar, por ejemplo cristalizado, en un disolvente, preferentemente n-butanol y/o isobutanol, y los cristales obtenidos por ejemplo, todavía húmedos con disolvente, se tratan en un secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de las partículas es de 8 µm a 3 µm, y/o el 80% de las partículas de ácido clavulánico tienen una tamaño de grano de 1 µm a 70 µm. De manera sorprendente, la entidad solicitante ha comprobado que si se emplea n-butanol y/o isobutanol como disolvente en la preparación de ácido clavulánico (sal potásica), las partículas de ácido clavulánico se pueden producir en un tamaño que resulta particularmente útil para la obtención de ácido clavulánico de la presente invención, 2

3 siguiendo el tratamiento en un secador/mezclador combinado, en comparación con disolventes distintos del n-butanol y/o isobutanol. 1 2 En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de ácido clavulánico, en donde el valor medial de las partículas está comprendido entre 8 µm y 3 µm, y/o en donde el 80% de las partículas de ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm, que comprende las etapas de: a) aislar ácido clavulánico, por ejemplo en forma de una sal potásica, a partir de un disolvente orgánico, por ejemplo, n-butanol y/o isobutanol, y b) tratar las partículas obtenidas en la etapa (a) en un secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de las partículas está comprendido entre 8 µm y 3 µm, y/o hasta que el 80% de las partículas de ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm. El aislamiento de ácido clavulánico en forma de una sal farmacéuticamente aceptable a partir de n-butanol y/o isobutanol es ya conocido y se describe, por ejemplo, en WO 97/ El contenido de WO 97/18216 y el contenido de la bibliografía allí citada se incorporan en la presente invención sólo con fines de referencia y como parte de la misma. En WO 97/18216 se describe un procedimiento según el cual el ácido clavulánico, en n-butanol y/o isobutanol como disolvente, se convierte a una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo, una sal de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente una sal potásica. Como material de partida, el ácido clavulánico se puede emplear como tal o en forma de una sal, por ejemplo, una sal de litio o una sal de amina, preferentemente una sal de amina. Sales de aminas adecuadas incluyen sales de ácido clavulánico con una amina, como se describe en WO 97/18216, por ejemplo, terc-butilamina, terc-octilamina (2-amino-2,4,4-trimetilpentano), N,N -diisopropiletilendiamina, N,N,N,N -tetrametil-diaminoetano y 1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol, preferentemente terc-octilamina o terc-butilamina. El ácido clavulánico en forma de una sal con una amina se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con uno de los métodos descritos en WO 97/18216, incluyendo la bibliografía allí citada, preferentemente como sigue: a) fermentación de un microorganismo adecuado, por ejemplo, un microorganismo capaz de producir ácido clavulánico durante la fermentación, para obtener un caldo de fermentación acuoso impuro que contiene ácido clavulánico; b) recogida opcional de una parte del caldo de fermentación obtenido en la etapa a), 3 c) pre-purificación opcional del caldo de fermentación de la etapa a) o b), por ejemplo mediante - separación de al menos parte de los sólidos del caldo de fermentación y/o - extracción de caldo de fermentación acuoso impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico, con un disolvente orgánico capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua; para obtener un caldo de fermentación acuoso pre-purificado o una solución acuosa pre-purificada que contiene ácido clavulánico; d) concentración opcional del caldo de fermentación impuro o pre-purificado o de la solución acuosa impura o prepurificada de la etapa a), b) o c); e) acidificación del caldo de fermentación de la etapa a), b), c) o d) para obtener un caldo o solución de fermentación acuoso acidificado, impuro o pre-purificado, opcionalmente concentrado, que contiene ácido clavulánico; f) extracción del caldo o solución de fermentación acidificado de la etapa e) con un disolvente orgánico en donde el ácido clavulánico es soluble bajo las condiciones de extracción y que es capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua, para obtener una solución de ácido clavulánico en el disolvente orgánico; g) tratamiento de la solución obtenida en la etapa f) con una amina, preferentemente terc-butilamina, terc-octilamina, N,N -diisopropiletilendiamina, N,N,N,N -tetrametil-diaminoetano o 1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol, más preferentemente terc-octilamina o terc-butilamina, para obtener ácido clavulánico en forma de una sal con una amina y/o en forma de un solvato, tal como acetona disolvente; y aislamiento opcional de la sal obtenida; y h) conversión de la sal de la etapa g) a una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo una sal potásica. La conversión según la etapa h) se puede efectuar como resulte más adecuado, por ejemplo, como sigue: el ácido clavulánico en forma de una sal con una amina se disuelve en n-butanol y/o isobutanol. Es preferible utilizar bien el n- butanol o bien el isobutanol, por ejemplo, en una cantidad que sea suficiente para disolver el ácido clavulánico. En la solución puede estar presente agua, por ejemplo en una cantidad de 0, a %, por ejemplo 1 a %, tal como 1 a 4%, por ejemplo 1, a 3%. La solución obtenida se trata opcionalmente con carbón activo y se pone en contacto con una fuente de cationes que sea capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable con ácido clavulánico. Fuentes de cationes 3

4 de este tipo se describen en WO 97/18216, por ejemplo en la bibliografía allí citada, e incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinotérreos o alcalinos de un ácido carboxílico (C 2 8 ), por ejemplo, ácido 2-etilhexanoico, por ejemplo la sal potásica del mismo, así como acetatos, por ejemplo acetato potásico. Si se emplea un acetato como fuente de cationes, se puede añadir además ácido acético a la mezcla de reacción. El contacto de la fuente de cationes con la solución de una sal amínica de ácido clavulánico puede tener lugar según cualquiera de los métodos descritos en WO 97/18216, por ejemplo en la bibliografía allí citada, y preferentemente se efectúa como sigue: Se añade por ejemplo en porciones, una solución de la fuente de cationes en un disolvente, con preferencia en n-butanol y/o isobutanol, a una solución de una sal amínica de ácido clavulánico. Por mol de ácido clavulánico (sal) se emplea al menos un equivalente de la fuente de cationes, con preferencia 1,0, tal como alrededor de 1,1, a preferentemente 3,0, tal como alrededor de 2,0 equivalentes. El ácido clavulánico en forma de una sal farmacéuticamente aceptable puede precipitar en la mezcla de reacción. Por ejemplo, con el fin de completar la precipitación, se puede añadir a la mezcla otro disolvente en el cual la sal farmacéuticamente aceptable es pobremente soluble, y/o la mezcla obtenida se puede enfriar, por ejemplo a temperaturas que van desde por debajo de 0ºC a ºC aproximadamente, tal como de alrededor de 0ºC a ºC. La sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico se aísla, por ejemplo por filtración, centrifugado, y se obtiene en forma sólida, por ejemplo, en forma cristalina, bien libre de rosetas o bien en forma de rosetas. La sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo mientras está mojada con disolvente, se seca en un secador que está combinado con un mezclador, en donde el esfuerzo cortante del mezclador se ajusta de manera que se obtiene ácido clavulánico en donde el valor medial de las partículas es de 8 µm a 3 µm y/o el 80% de las partículas, por ejemplo partículas cristalinas o de polvo, del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm. Los secadores combinados con un mezclador pueden encontrarse en el comercio. El esfuerzo cortante del mezclador y de este modo el tamaño de partícula del ácido clavulánico se pueden regular conectando el mezclador en un período más corto o más largo durante el secado. Mediante pruebas preliminares se pueden determinar los períodos de tiempo más adecuados durante los cuales el mezclador deberá ser conectado y desconectado. Se puede obtener así ácido clavulánico según la presente invención, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en donde el valor medial de las partículas es de 8 µm a 3 µm y/o en donde el 80% de las partículas, por ejemplo partículas cristalinas o de polvo, del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ácido clavulánico en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal potásica, en donde el valor medial de las partículas es de 8 µm a 3 µm y/o en donde el 80% de las partículas de ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: a) convertir un sal amínica de ácido clavulánico a una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo, en donde - dicha sal amínica se obtiene por tratamiento de una solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico con una amina, por ejemplo, en donde - dicha solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico se obtiene mediante extracción de un caldo o solución de fermentación acidificado, acuoso, impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico, con un disolvente orgánico en el cual el ácido clavulánico es soluble bajo las condiciones de extracción y que es capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua, por ejemplo, en donde - dicho caldo o solución de fermentación acidificado, impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico se obtiene por acidificación de un caldo o solución de fermentación acuoso, impuro o pre-purificado, opcionalmente pre-concentrado, que contiene ácido clavulánico, por ejemplo, en donde - dicho caldo o solución de fermentación acuoso, impuro o pre-purificado, opcionalmente pre-concentrado, que contiene ácido clavulánico, se obtiene concentrando opcionalmente un caldo o solución de fermentación acuoso, impuro o pre-purificado, que contiene ácido clavulánico, por ejemplo, en donde - dicho caldo o solución de fermentación acuoso pre-purificado que contiene ácido clavulánico se obtiene separando al menos parte de los sólidos de un caldo de fermentación que contiene ácido clavulánico, y/o por extracción de un caldo de fermentación acuoso impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico, con un disolvente orgánico capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua, por ejemplo, en donde - dicho caldo de fermentación acuoso impuro que contiene ácido clavulánico se obtiene por fermentación de un microorganismo adecuado; y b) tratar la sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico obtenida en a), por ejemplo, en una forma que está mojada con disolvente, en un secador y mezclador combinados hasta que el valor medial de las partículas es de 8 µm a 3 µm y/o en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de 1 µm a 70 µm, en donde el esfuerzo cortante del mezclador se emplea para ajustar el valor medial y/o tamaño de grano adecuado, por ejemplo conectando y desconectando el mezclador de manera adecuada durante el secado. 4

5 También se puede obtener una solución acuosa de ácido clavulánico, por ejemplo, disolviendo ácido clavulánico en un sistema disolvente acuoso. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas son en grados centígrados y están sin corregir. Se emplean las siguientes abreviaturas: CS-K: ácido clavulánico en forma de una sal potásica. 1 Ejemplo A Se obtiene CS-K de acuerdo con el método de los ejemplos 1 a 9 de WO 97/18216 y se aísla de la mezcla de reacción. Se obtienen partículas cristalinas que tiene un valor medial mayor de 3 µm y en donde menos del 80% de las partículas tienen un tamaño de grano comprendido entre 1 µm y 70 µm. El CS-K así obtenido se trata, mientras está mojado con disolvente, de acuerdo con cualquiera de los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 2 El CS-K obtenido según el Ejemplo A, en donde el valor medial de las partículas es de 3 µm y en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de µm a µm (referido de aquí en adelante como CS-B ), en una forma que está mojada con disolvente, se trata en un secador en donde las partículas pueden ser mezcladas y secadas de manera simultánea. El mezclador se conecta y desconecta durante el secado, de manera que se obtienen partículas de CS-K en donde el valor medial es de 2 µm y en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de µm a µm (referido de aquí en adelante como CS-A ). Mediante un prueba preliminar se determina el número de veces de conexión y desconexión del mezclador y el tiempo de mezcla para obtener CS-A. Ejemplo 2 3 El CS-K obtenido según el Ejemplo A, en donde el valor medial de las partículas es de 87 µm y en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de 0 µm a 0 µm (referido de aquí en adelante como CS-D ) se trata en la forma descrita en el Ejemplo 1 pero empleando diferentes tiempos de mezcla y conmutaciones de mezcla. Se obtienen partículas de CS-K en donde el valor medial de las partículas es de 80 µm y en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de 2 µm a 0 µm (referido de aquí en adelante como CS-C ). Ejemplo 3 Comprimidos revestidos con película 4 Amoxicilina en forma de un trihidrato y almidón reticulado se mezclan, se granulan con agua, se secan y se compensan. El granulado obtenido se mezcla con CS-A o CS-B, celulosa, talco y estearato de magnesio, y la mezcla obtenida se prensa para formar comprimidos. Se obtienen comprimidos A o B que contienen, por comprimido, 1,0 g de amoxicilina en forma de un trihidrato (correspondiente a 0,87 g de amoxicilina), almidón reticulado, celulosa, talco y estearato de magnesio y - en el comprimido A 0,149 g de CS-A (correspondiente a 0,12 g de ácido clavulánico) y - en el comprimido B 0,149 g de CS-B (correspondiente a 0,12 g de ácido clavulánico). 0 6 Los comprimidos A y B se revisten con una composición de película. Se obtienen comprimidos revestidos con película A o comprimidos revestidos con película B que comprenden los comprimidos A o B y que están revestidos, por cada comprimido, con un revestimiento de película que comprende componentes formadores de película, pigmentos, plastificantes. Ejemplo 4 Comprimidos mascables Se mezclan amoxicilina en forma de un trihidrato, alcoholes de azúcares y colorante, se granula la mezcla obtenida con agua, se seca y se compensa. El granulo obtenido se mezcla con CS-C o CS-D, edulcorantes, aromatizantes, almidón reticulado, talco y estearato de magnesio, y la mezcla obtenida se prensa para formar comprimidos. Se obtienen comprimidos mascables C o D que contienen, por comprimido, 0,466 g de amoxicilina en forma de un trihidrato (correspondiente a 0,4 g de amoxicilina), alcoholes de azúcares, edulcorantes, sustancias aromatizantes, almidón reticulado, talco y estearato de magnesio y - en el comprimido mascable C 0,068 g de CS-C (corresponde a 0,07 g de ácido clavulánico) y - en el comprimido mascable D 0,068 g de CS-D (corresponde a 0,07 g de ácido clavulánico).

6 Ejemplo Polvos para suspensiones orales Se mezclan amoxicilina en forma de un trihidrato, CS-C o CS-D, ácidos carboxílicos, edulcorantes, aromatizantes, espesantes, alcoholes de azúcares y dióxido de silicio. Se obtienen así polvos para suspensiones orales C o D. Se introducen porciones de 23 g de los polvos obtenidos para suspensiones orales C o D en frascos de vidrio (recipientes multi-dosis). Antes de la administración, se añaden 84 ml de agua al frasco. Se obtienen 0 ml de una suspensión oral C o D, lista para usar, que representa dosis cada una de ml. Cada dosis contiene 0,466 g de amoxicilina en forma de un trihidrato (correspondiente a 0,4 g de amoxicilina), ácidos carboxílicos, edulcorantes, aromatizantes, espesantes, alcoholes de azúcares y dióxido de silicio y - en la suspensión oral C 0,068 g de CS-C (corresponde a 0,07 g de ácido clavulánico) y 1 - en la suspensión oral D 0,068 g de CS-D (corresponde a 0,07 g de ácido clavulánico). Ensayo respecto a la biodisponibilidad A 24 voluntarios sanos (personas implicadas en el ensayo) se administran: - un comprimido revestido con película A o un comprimido revestido con película B - un comprimido mascable C o un comprimido mascable D 2 - una suspensión oral C o suspensión oral D. La biodisponibilidad de ácido clavulánico en las formas medicinales administradas se determina de acuerdo con las normas de la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Human Medicines Evaluation Unit, Draft of the Committee for proprietary Medicinal Products (CPMP) con el título Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence of 17-Dec-1998 (CEPMP/EWP/QWP/11/98), en cumplimiento con las Normas y Regulaciones EU e ICH relevantes. C max es la concentración máxima en plasma 3 AUC es el área por debajo de la curva de concentración en plasma, extrapolada a t=infinito. Para cada respectiva composición farmacéutica utilizada se obtienen los valores AUC (µg x h/ml) y C max (µg/ml) indicados en la siguiente Tabla 1: TABLA A partir de la Tabla 1, resulta evidente de manera inmediata que la biodisponibilidad de ácido clavulánico en comprimidos revestidos con película A, comprimidos mascables C y suspensiones orales C, que contienen partículas de CS-K que tienen un valor medial de 2 µm, 80% del tamaño de grano de µm a 70 µm, o bien un valor medial de 18 µm, 80% del tamaño de grano de 2 µm a 0 µm respectivamente, se mejora, al menos en un %, en comparación con los comprimidos revestidos con película B, comprimidos mascables D y suspensiones orales D, que contienen partículas de CS-K que tienen un valor medial de 3 µm y 80% del tamaño de grano de µm a µm, o bien un valor medial de 87 µm y 80% del tamaño de grano de 0 µm a 0 µm, respectivamente. 6

7 REIVINDICACIONES 1. Acido clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas cuyo valor medial es de 8 µm a 3 µm. 2. Acido clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas según la reivindicación 1, en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de 1µm a 70 µm. 3. Acido clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas, en donde - el 80% tienen un tamaño de grano de 1µm a 70 µm y - el valor medial está comprendido entre µm a µm Acido clavulánico en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido clavulánico se encuentra en forma de una sal potásica.. Una composición farmacéutica que comprende ácido clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas como las definidas en cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación, consistente en un comprimido, un comprimido revestido con película, un comprimido mascable, un polvo para suspensión oral o un comprimido dispersable. 7. Procedimiento para la producción de ácido clavulánico en forma de partículas como las definidas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de a) convertir ácido clavulánico a una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico en n-butanol y/o isobutanol como disolvente, b) aislar la sal obtenida en la etapa a) del disolvente y c) tratar las partículas obtenidas en la etapa b) en un secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de las partículas está comprendido entre 8 µm y 3 µm. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal potásica. 9. Procedimiento para la producción de ácido clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas como las definidas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende: a) fermentar un microorganismo adecuado para obtener un caldo de fermentación acuoso impuro que contiene ácido clavulánico; b) recoger opcionalmente una parte del caldo de fermentación obtenido en la etapa a), c) pre-purificar opcionalmente el caldo de fermentación de la etapa a) o b), para obtener un caldo o solución de fermentación acuoso, pre-purificado que contiene ácido clavulánico; d) concentrar opcionalmente el caldo o solución de fermentación acuoso impuro o pre-purificado o de la solución acuosa impura o pre-purificada de la etapa a), b) o c); e) acidificar el caldo de fermentación de la etapa a), b), c) o d) para obtener un caldo o solución de fermentación acuoso, acidificado, impuro o pre-purificado, opcionalmente concentrado, que contiene ácido clavulánico; f) extraer el caldo o solución de fermentación acidificado de la etapa e) con un disolvente orgánico en el cual el ácido clavulánico es soluble bajo las condiciones de extracción y que es capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua, para obtener una solución de ácido clavulánico en el disolvente orgánico; g) tratar la solución obtenida en la etapa f) con una amina, para obtener ácido clavulánico en forma de una sal con la amina; h) convertir la sal de la etapa g) en una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico en n-butanol y/o isobutanol como disolvente. i) aislar la sal obtenida en la etapa h) del disolvente; y j) tratar las partículas obtenidas en la etapa i) en un secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de las partículas está comprendido entre 8 µm y 3 µm. 7