Interacción entre mivacurio y succinilcolina: vista desde otra perspectiva*

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1 (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2006; 53: ) ORIGINAL Interacción entre mivacurio y succinilcolina: vista desde otra perspectiva* D. Steinberg a Doctor en Ciencias Médicas. Departamento de Anestesia. Hospital de Clínicas Caracas. Policlínica Méndez Gimón. Caracas (Venezuela). Resumen OBJETIVOS: La succinilcolina (SC) puede utilizarse inicialmente para continuar con mivacurio (MIV), y este a su vez como precurarizante. Esta interacción da lugar a contradicciones y revisarlas es nuestro propósito. PACIENTES Y MÉTODOS: Los pacientes fueron intubados tras utilizar aleatoriamente: MIV 100 µg Kg -1 (grupo 1), SC 1 mg.kg -1 y al cabo de una recuperación del 50%, MIV 100 µg Kg -1 (grupo 2). En el grupo 3 el mismo régimen precedido por una precurarización con MIV 10 µg Kg -1. Electromiográficamente se determinaron: máximo efecto (MAX), tiempo de comienzo (TC), índice de recuperación entre 10-25% y duración clínica (DUR) del MIV. Como MAX corregido ( MAX) consideramos la sustracción del bloqueo remanente al valor actual en los grupos 2 y 3 y como velocidad de acción (VA) la relación entre MAX o MAX y TC. Se utilizaron: análisis de varianza, pruebas de Student-Newman-Keuls y T para comparaciones y p>0,05 como significancia. RESULTADOS: En los grupos 2 y 3 el MIV mostró un significativo incremento de MAX (97-98% vs 93), reducción de TC ( vs 279 segundos) y aumento de la VA, sin modificaciones en la DUR. Usando MAX se redujo a la mitad MAX (47-49%) y disminuyó VA (1,34-1,62 segundos/% vs 2,69-3,36). La precurarización no añadió cambios relevantes. CONCLUSIONES: Cuando se utiliza MIV antes de desaparecer los efectos de la SC, habitualmente no se cuenta con el efecto remanente. Este ensayo corrigió el MAX y calculó la VA, reduciendo el bloqueo neto y la VA, representando un antagonismo para la secuencia de ambos bloqueantes. Palabras clave: Bloqueantes neuromusculares. Farmacodinamia. Precurarización. Interacción. Succinilcolina. Mivacurio. a Doctor en Ciencias Médicas. *Presentado en parte en el IARS 79th Clinical & Scientific Congress. Anesth Analg 2005;100:S418. Correspondencia: David Steinberg Av. Ppl. de Los Naranjos Resds. Maliayo, Torre B, Ap. 10-C Los Naranjos - El Hatillo Caracas (Venezuela) steinberg@telcel.net.ve Aceptado para su publicación en enero de Interaction between mivacurium and succinylcholine from a different point of view Summary OBJECTIVES: Succinylcholine (SCH) may first be used and continue with mivacurium (MIV). MIV has been suggested as a pretreatment. Conflicting results arises from studies on SCH-MIV interaction. The following trial revisits this interaction. PATIENTS AND METHODS: The patients were intubated after randomized administration of 100 µg Kg -1 of mivacurium (group 1) or 1 mg Kg -1 of succinylcholine and, after 50% recovery, 100 µg Kg -1 of mivacurium (group 2). A third group received the same regimen as group 2, preceded by pretreatment with 10 µg Kg -1 of mivacurium. Maximum effect (MAX), onset time, the 10%-25% recovery index, and duration of effect of mivacurium were determined by electromyography. In groups 2 and 3, the corrected MAX was defined as the difference between the actual MAX effect and the residual block after administration of succinylcholine, and speed of action was defined as the ratio between MAX or corrected MAX and onset time. Data were subjected to analysis of variance and Student-Newman-Keuls and t tests for bivariate comparisons. A value of P less than 0.05 was considered significant. RESULTS: Groups 2 and 3 had significantly greater MAX effects (97% and 98%, respectively) in comparison with group 1 (93%), shorter onset times (135 and 158 seconds in groups 2 and 3 vs 279 seconds in group 1), and greater speed of action without changes in duration of effect. MAX was halved when corrected (to 47% and 49% in groups 2 and 3, respectively), and speed of action was significantly reduced (from 1.34 and 1.62 seconds/% in groups 2 and 3 respectively, to 2.69 and 3.36 seconds/%). Mivacurium pretreatment did not produce relevant clinical changes. CONCLUSIONS: When mivacurium is used before the effects of succinylcholine disappear, a residual effect is not usually taken into consideration. This study corrected MAX and calculated speed of action, demonstrating a reduction in net block and speed of action, consistent with an antagonistic action when the 2 blockers are administered sequentially. Key words: Neuromuscular blockers. Pharmacodynamics. Pretreatment. Drug interactions. Succinylcholine. Mivacurium

2 D. STEINBERG Interacción entre mivacurio y succinilcolina: vista desde otra perspectiva Introducción Material y métodos En la práctica clínica y en determinadas circunstancias pudiera plantearse la indicación de utilizar en primer lugar succinilcolina (SC) y luego continuar con mivacurio (MIV) para completar la relajación muscular durante procedimientos quirúrgicos de corta duración 1. La SC es una de esas pocas drogas que se han mantenido en uso en el último medio siglo a pesar de la extensa lista de complicaciones asociadas con su empleo 2. Entre las razones para esta longevidad debe ser tomada en cuenta la propiedad que tiene de garantizar una relajación profunda, rápida y efectiva añadida a un corto período de recuperación 2,3. Su permanencia activa en el armamentarium anestesiológico, así como las perspectivas inciertas sobre su reemplazo han dado motivo a publicaciones que la mantienen como tema actualizado 4,5. Desde que se introdujo la SC se han venido utilizando pequeñas cantidades de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (BMND) con el objeto de prevenir ciertos efectos colaterales, en particular las fasciculaciones. Quizás por eso, a dichas dosis reducidas se les ha llamado también desfasciculantes y, en general a la técnica se le conoce como precurarización 6,7. Los agentes que se han utilizado con tales fines se han ido renovando a medida que aparecen 7,8 y entre ellos debe ser incluido el mivacurio 4,9,10. En este caso particular y por la circunstancia de que tanto la SC como el MIV comparten la misma ruta metabólica, el resultado de la administración de ambos agentes pudiera complicarse 1 y en todo caso depender del orden y tiempo en el que se emplean. En general los resultados de los estudios que analizan esta interacción son conflictivos: desde aquellos que no reportan hallazgos positivos 1,11-13, hasta quienes observan un antagonismo 14. También se ha descrito que el uso de otros BMND después del empleo inicial de SC puede o no resultar modificado por esta última. En tal sentido se sabe que la SC intensifica el efecto del atracurio 15 e igualmente se han observado profundas alteraciones en la acción del rocuronio empleado a continuación del bloqueante despolarizante 16. En cambio, no se han reportado variaciones en el efecto del vecuronio durante la misma secuencia 17. El presente trabajo tiene entre sus objetivos estudiar las alteraciones que pueda inducir la utilización previa de la SC sobre la ulterior administración del MIV. Adicionalmente se analiza la influencia que una dosis precurarizante de MIV tiene sobre esa interacción. Con tal finalidad, se propone una corrección sobre algunas estimaciones que pudieran resultar erróneas, acerca de la forma como evaluar el tiempo de comienzo de acción del MIV, agregándose los conceptos de velocidad introducidos recientemente 18. Después de otorgar su consentimiento institucional firmado, 45 pacientes electivos (ASA I y II) de ambos sexos fueron incluidos en el presente estudio y asignados aleatoriamente a tres grupos iguales según fuera la secuencia de los bloqueantes neuromusculares utilizados (n= 15 c/u). Los pacientes del grupo 1 (control) recibieron 100 µg Kg -1 de MIV previo a la intubación. En los pacientes del grupo 2 la intubación se realizó tras administrarles 1 mg Kg -1 de SC. Los pacientes del grupo 3 recibieron una dosis precurarizante de 10 µg Kg -1 de MIV y transcurridos tres minutos se les administró 1 mg Kg -1 de SC. A los pacientes de los grupos 2 y 3 una vez alcanzada la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular del 50% (tras administrar la SC), se utilizaron 100 µg Kg -1 de MIV que proporcionaron la relajación muscular necesaria para realizar el procedimiento quirúrgico propuesto 10. Todas las drogas fueron administradas en el mismo volumen durante cinco segundos en una vía venosa mantenida con suero Ringer lactato y por la que no se administró ningún otro fármaco durante la investigación. Se insistió en la evaluación clínica de cada enfermo: historia médica, análisis complementarios de laboratorio y examen físico, con el objeto de descartar cualquier condición aparente que pudiera contraindicar el uso de SC (estrabismo 19 criptorquidia, desviaciones de la columna vertebral, miopatías, condiciones médicas que se acompañan de alteraciones electrolíticas, etc.). Por lo demás los pacientes no presentaban patologías adicionales al motivo de su cirugía, ni se encontraban bajo tratamiento médico con fármacos capaces o sospechosos de alterar la función neuromuscular o de interactuar con los agentes motivo de la investigación. Los sujetos recibieron una sedación previa (midazolam 0,3 mg Kg -1 ) y la anestesia consistió en dosis suficientes de propofol (2 a 3 mg Kg -1 ), cantidades fraccionadas de opiáceos y ventilación con una mezcla de oxígeno (40%) y óxido nitroso, para mantener un plano adecuado de anestesia durante el periodo de estudio. Una vez estables, fueron asignados a los diversos grupos descritos más arriba. Los pacientes se controlaron con mediciones continuas de la presión arterial no invasiva, electrocardiograma (tres derivaciones y análisis ST), frecuencia cardíaca (dos orígenes), saturación de la hemoglobina y pletismografía, capnografía y en gases espirados la concentración de anhídrido carbónico y óxido nitroso y la temperatura (equipos Merlin de Hewlet & Packard, USA, ventiladores Siemens Suecia, Excel Ohmeda, USA). La profundidad del sueño anestésico fue controlada mediante el análisis biespectral del electroencefalograma frontal (BIS Aspect, USA). Se hicieron los cambios farmacológicos

3 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 53, Núm. 3, 2006 necesarios para mantener las cifras de estos parámetros dentro del rango de los valores control. En todo caso se atendieron, en lo posible, las normas para una buena investigación farmacodinámica sobre bloqueadores neuromusculares (GCRP) 20. La función neuromuscular fue evaluada por electromiografía (Puritan Bennet NMT Relaxograph, Datex, Finlandia), cuya calibración tuvo lugar una vez finalizada la inducción 10. El método consistió en la estimulación del nervio cubital a nivel de la muñeca con una ráfaga de cuatro estímulos (tren de cuatro) cada 20 segundos 1,10, recogiéndose el potencial compuesto en los músculos de la región hipotenar. La primera respuesta de la ráfaga inicial fue considerada como el control y sus variaciones porcentuales utilizadas para evaluar el bloqueo. Se determinaron: el máximo efecto (%: MAX), considerado como la mayor depresión porcentual de la primera respuesta, el tiempo en segundos para lograrlo (tiempo de comienzo: TC), el tiempo en segundos para la recuperación espontánea desde el 10 hasta el 25% (Rec 10-25%) y la duración clínica o tiempo en minutos transcurridos desde el final de la inyección del MIV hasta la recuperación espontánea del 25% (DUR). En los grupos 2 y 3, se corrigió el valor del máximo efecto y para tal fin se sustrajo el bloqueo todavía presente por la acción de la SC del efecto actual, el nuevo parámetro lo denominamos: máximo efecto corregido: ( MAX). Como velocidad se consideró la relación entre el tiempo de comienzo y el máximo efecto, expresándose como segundos / %, lo cual representa el número de segundos necesarios para producirse cada unidad o % de bloqueo. La rapidez fue considerada como la relación entre el máximo efecto y el tiempo de comienzo, expresándose como % / segundos, lo cual representa la fracción del efecto producido (%) en cada unidad de tiempo (segundos) 18. Las operaciones de estadística elemental se realizaron con la función correspondiente del programa Excel y para las comparaciones se utilizaron la prueba T, análisis de varianza y la prueba de Student-Newman-Keuls (Método Primer for statistics for Windows para ordenadores: McGraw & Hill). Un valor de p>0,05 fue considerado como nivel de significancia. Resultados No se observaron diferencias significativas entre las edades de los tres grupos, pero el peso de los sujetos incluidos en el grupo 3 fue significativamente menor en comparación con los otros dos. Como las drogas fueron administradas en relación al peso de cada paciente, el hecho no tiene relevancia clínica. La proporción de pacientes femeninos fue mayor en todos los grupos (Tabla 1). El máximo efecto del MIV se incrementó significativamente en los grupos 2 y 3, en comparación con el control (grupo 1). Pero después de utilizar la corrección ( MAX) en aquellos dos grupos, esta no difiere significativamente entre sí. Tanto el índice de recuperación espontánea entre 10 y 25% como la duración clínica no varían estadísticamente entre los tres grupos (Tabla 2). El tiempo de comienzo del bloqueo neuromuscular fue significativamente más breve en los grupos 2 y 3 en comparación con el grupo control (1). Antes de corregir el máximo efecto, la velocidad y rapidez fueron mayores en los grupos 2 y 3 en comparación al grupo 1, pero una vez corregido el máximo efecto, esa diferencia no alcanzó valores significativos. Es de hacer notar que después de la corrección, la velocidad del grupo 2 supera la del 3. Después de realizar estos ajustes, se hizo evidente que tanto la velocidad como la rapidez se hicieron estadísticamente más lentas, en comparación a los mismos grupos no corregidos (Tabla 3). Discusión El propósito de la investigación es el de estudiar la interacción entre la SC y el MIV a través de las modificaciones que la utilización de la primera pueda inducir en el empleo ulterior del segundo. Nuestros resultados demuestran que aparentemente, en tales condiciones se produciría un efecto estadísticamente TABLA 1 Características antropométricas 1) MIV bol 2) SC-MIV 3) miv-sc-miv Edad (años) 51 ± ± ± 21 Sexo (m/f) 5/10 2/13 4/11 Peso (kg) 75 ± ± ± 9* Grupo 1: mivacurio bolo.- Grupo 2: succinilcolina mivacurio.- Grupo 3) precurarización con miv: mivacurio-succinilcolina-mivacurio.- Sexo: M: masculino, F: femenino.- Datos como media ± desviación estándar-. (*): p>0,05. TABLA 2 Resultados MIV bol SC-MIV miv-sc-miv Max (%) 93 ± 4* 97 ± 3 98 ± 4 Max (%) 48,2 ± 4,5 47,9 ± 3,7 Rec (seg) 205 ± ± ± 113* Dur (min) 14 ± 7 15 ± 5 15 ± 8 MAX: máximo efecto.- MAX: máximo efecto corregido (bloqueo actual menos bloqueo remanente).- Rec 10-25: índice de recuperación espontánea entre 10 y 25%.- DUR: duración clínica.- Datos como media ± desviación estándar. (*): p>0,

4 D. STEINBERG Interacción entre mivacurio y succinilcolina: vista desde otra perspectiva TABLA 3 Resultados 1) MIV bol 2) SC-MIV 3) miv-sc-miv Comienzo (seg) 279 ± 48* 135 ± ± 45 Velocidad (seg/%) 3 ± 0,58* 1,34 ± 0,26 1,62 ± 0,49 Rapidez (%/seg) 0,345 ± 0,07* 0,776 ± 0,16 0,673 ± 0,21 Velocidad (seg/%) 3 ± 0,58 2,69 ± 0,5** 3,36 ± 1,1** Rapidez (%/seg) 0,345 ± 0,07 0,385 ± 0,08*** 0,331 ± 0,1*** : Valores corregidos.- En los grupos 2 y 3, los valores de velocidad y rapidez corregidos y no, son estadísticamente diferentes (p= 0,0001).- ** diferencia significativa entre grupos 2 y 3: p= 0,049.- ***: p= 0,140 entre grupos 2 y 3.- (*): p>0,05 vs grupos 2 y 3.- Datos como media ± desviación estándar. mayor del MIV (potenciación en los grupos 2 y 3) al que se observa sin la dosis inicial del agente despolarizante (grupo 1). Sin embargo, tomando en consideración de que ya existía una relajación previa del 50%, la corrección ( ) del parámetro revela que en tales circunstancias la verdadera acción es aproximadamente la mitad de lo estimado en la forma habitual y significativamente menor que la del bolo control (grupo 1): un hallazgo que apunta en una dirección diametralmente opuesta (antagonismo). De igual manera el período de comienzo del MIV pareciera acortarse estadísticamente después de utilizarlo en la forma sucesiva y en forma correspondiente, la velocidad y rapidez aumentarían significativamente. En tal caso, podría interpretarse que el uso previo de la SC haría más rápida la instalación de la acción ulterior del MIV. Pero de nuevo, la corrección permite devolverle a los presentes resultados sus valores reales y por lo tanto ni la velocidad ni la rapidez son significativamente diferentes al control. Este hallazgo tiene su origen en que al comparar los dos parámetros corregidos, resultan en realidad significativamente más lentos que los originales no corregidos (Tabla 3). La adición de una precurarización con MIV da lugar a ciertos cambios inconsistentes, que no introducen variaciones significativas en la comparación de los tres grupos. Por último, ninguno de los factores estudiados altera el índice de recuperación inicial entre 10 y 25% ni la duración clínica, que estadísticamente no son diferentes entre los grupos (Tabla 2). A propósito de nuestra discusión, revisaremos tres de las más importantes características farmacodinámicas en la acción de los BMND. En primer lugar nos ocuparemos del máximo efecto. Dos grupos de investigación, en igualdad de condiciones, reportan resultados opuestos: Walts y Dillon 21 primero, demostraron que el empleo previo de SC reduce significativamente el bloqueo posterior de la d tubocurarina, mientras que por el contrario, Katz 22 observa que dicho efecto aumenta. También demuestra este autor que pequeñas dosis de pancuronio administradas después de la recuperación completa de la SC van seguidas de un incremento muy importante de su acción. Sin embargo, cuando se emplean dosis mayores pero en el curso de una recuperación parcial de la SC, su acción no difiere significativamente del control 23. Ensayos clínicos realizados con doxacurio, demuestran que su bloqueo no sufre variaciones si el de la SC todavía alcanza el 95%, pero en cambio la acción se reduce cuando la recuperación espontánea es de sólo el 10% 24. Curiosamente en estos pacientes después de haber administrado el doxacurio, la reversión espontánea de la SC prosiguió hasta llegar a 30 y 40%, y los investigadores no tomaron ninguna medida para ajustar sus resultados a esta circunstancia. Con el pipecuronio y durante las mismas condiciones, no se llegan a detectar cambios farmacodinámicos, aunque todavía se encuentren presentes un 25% remanente de la SC 23. En otro trabajo se describe que la utilización previa de SC no introduce desviaciones en la curva dosis respuesta del vecuronio y rocuronio 25,26. En cambio, algunas investigaciones demuestran que la administración de vecuronio después de haberse producido la recuperación completa de una dosis de SC, va seguida de un incremento significativo en el máximo efecto de aquel y de una reducción de la DE 50 acumulativa 27. La naturaleza de este hallazgo es similar al reportado por Feldman y Fauvel 28 quienes observan un incremento de casi siete veces en la potencia de vecuronio después de que el decametonio se hubiese recuperado un 95%. Se ha demostrado que una vez ha tenido lugar la recuperación parcial o completa de la SC, entonces la administración de atracurio, va seguida de un aumento del bloqueo si se comparan con un control 15,29. En el caso particular del MIV, Erkola, et al 1 que administran precozmente 150 µg Kg -1 de MIV después de una recuperación de solo 5% de un bloqueo provocado por la SC, no observan cambios significativos en el máximo efecto de aquel. Como dato interesante, estos investigadores también comentan que después de inyectar el MIV, la recuperación de la SC prosiguió hasta llegar al 31% antes de que se comenzara a observar el efecto del MIV. Sin embargo, no corrigen en forma alguna el bloqueo final de este último. Nosotros, basados en dicho hallazgo y en los datos que aportan sus autores, hemos recalculado esos resultados y como consecuencia, el verdadero efecto del MIV después de la SC sería ínfimo: un evidente caso de antagonismo. Naguib et al 13 calculan la relación dosis-respuesta al MIV después de la recuperación completa de un bloqueo previo provocado con SC sin que las DE 50,80 y 95, lleguen a variar estadísticamente al compararse con los controles. Pero en cambio, Kim, et al 14 cuando estu

5 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 53, Núm. 3, 2006 dian la interacción entre MIV y SC, comparando sus respectivas dosis efectivas en una mezcla y a través del método isobolográfico, observan un significativo antagonismo entre los dos bloqueantes neuromusculares. En esta larga y meticulosa investigación, el efecto es tan evidente que les permite a los autores utilizar combinaciones de 1; 1,25 y hasta 1,5 x DE 50 de ambas drogas, que teóricamente provocarían bloqueos completos y que entorpecerían este tipo de investigación. Como vemos, en algunos de estos trabajos se permitió un grado importante de recuperación de la SC antes de utilizar MIV, método que se diferencia notablemente de la técnica utilizada en la presente investigación, en la que administramos el MIV tras la recuperación del 50% del BNM provocado por la SC. Es nuestro parecer, que niveles tan bajos de relajación como aquellos pueden entorpecer el desarrollo normal de la anestesia durante estas etapas iniciales, en cambio con el uso más temprano de MIV (grupos 2 y 3) se podría asegurar una mayor estabilidad durante el comienzo del procedimiento clínico. También es notorio en muchas referencias sobre la acción de BMND administrados después del empleo inicial de la SC, que se acompañan de una gran variabilidad en sus resultados. Ni la naturaleza química de los compuestos o sus dosis ni el nivel de recuperación previa del agente despolarizante parecen constituirse en factores que puedan lograr algún grado de uniformidad en las observaciones descritas. En un principio nuestros resultados como los de otros autores demostraban que el empleo secuencial de MIV (grupos 2 y 3) pudiera incrementar significativamente su máximo efecto. Sin embargo, repetimos que en estas circunstancias el BMND fue administrado durante un bloqueo remanente (50%) del agente anterior. Si este hecho se toma en cuenta y se incluye en los cálculos, el resultado que en realidad se obtiene es una reducción a la mitad del efecto real ( MAX). Esta forma para estimar la magnitud de su acción pone en evidencia un antagonismo en lugar de la potenciación original 14. La aplicación de estos principios a los resultados de la literatura pudiera inducir a la modificación de sus conclusiones y eventualmente coincidir con nosotros, como recientemente describimos. Continuando con nuestra discusión, en segundo término abordaremos el período de comienzo. En uno de los trabajos discutidos anteriormente, Erkola, et al 1 comparan con un control el tiempo que tarda el MIV, administrado después de la SC, para lograr un efecto parcial y el máximo bloqueo, sin que al final los autores obtengan diferencias significativas Pero otra es la perspectiva si se corrige el máximo bloqueo reportado en esa investigación, tal como lo hiciéramos más arriba. En estas nuevas circunstancias y empleando los datos que ellos mismos suministran, nosotros hemos determinado que tanto la velocidad como la rapidez serían exageradamente lentas y tal hallazgo no puede sino confirmar que se trata de un fenómeno de antagonismo. Como ocurre en la investigación precedente, tampoco Maddineni et al 12 observan diferencias estadísticas en el período de comienzo de los dos grupos que estudian en condiciones similares a las recién descritas. Sin embargo, el empleo de dosis paralizantes, poco apropiado para estudiar el período de comienzo, no les permite ofrecernos los valores indispensables para que puedan recalcularlos. En cuanto a otros BMND, se ha descrito que el periodo de comienzo del pancuronio, rocuronium y pipecuronio se acorta significativamente después de haber utilizado SC 16,24. En estos últimos trabajos, como en anteriores 12, el uso de dosis que se acompañan de un bloqueo completo impide que los parámetros de velocidad puedan ser evaluados por nosotros. En un comienzo, los hallazgos del presente ensayo también sugerían que en los grupos secuenciales (2 y 3) se produciría un aparente incremento en la velocidad del MIV, cuando se comparan con el control. Pero en realidad una vez corregidos los valores y ajustados a la existencia del efecto residual, queda demostrado que en los grupos de estudio (2 y 3), tanto la velocidad como la rapidez son significativamente más lentos que en el control (1). Este resultado es un factor adicional que contribuye a demostrar el antagonismo. Finalmente discutiremos el período de recuperación. Walts y Dillon 21 observaron que la reversión espontánea del efecto de la d-tubocurarina antes o después de una recuperación parcial o completa de la SC no se afecta 29, en cambio, la recuperación del pancuronio se prolonga significativamente 22,29. Sin embargo, para niveles de recuperación menor (25%), la reversión espontánea no se ve alterada por el uso previo de la SC 24, coincidiendo con los resultados de la presente investigación. El periodo de recuperación del atracurio hasta el 95% y la duración clínica del pipercuronio no parecen afectarse por el uso precedente de la SC 15,24. En tanto que para el vecuronio se describe una prolongación, aunque no significativa del periodo de recuperación hasta el 90%, significación que sí se detecta en el índice 25-75% 29. Pero las circunstancias de la presente investigación son distintas, tratándose aquí de dos agentes que comparten su ruta metabólica, aunque con diferente intensidad 1. En tal sentido se describe que la duración clínica y la recuperación del MIV en adultos se prolongan estadísticamente, aunque el índice de recuperación 25 a 75% no se vea alterado 1. Pero los niños no parecen mostrar modificaciones del periodo de recuperación 11 que muy bien pueden adscribirse a las diferencias relativas

6 D. STEINBERG Interacción entre mivacurio y succinilcolina: vista desde otra perspectiva en los niveles plasmáticos de la enzima metabolizante. La falta de alteraciones en los valores del índice de recuperación 10-25% y de la duración clínica, que se observan en el presente trabajo, pareciera indicar que los fenómenos característicos de la interacción SC- MIV sólo deben tener lugar durante la instalación de su acción y que la brevedad de su media vida hace improbable que este efecto se prolongue hasta que se alcanza un 25% de su recuperación. Como precedente de la precurarización para la secuencia SC-MIV con este mismo bloqueante, Martin et al 10 describen una prolongación en la recuperación del BMND que nosotros no hemos conseguido, posiblemente por diferencias en el método de estudio. En otro orden de ideas, reconocemos la dificultad de extraer explicaciones básicas de hallazgos puramente clínicos. Pero otros sí se aventuran a proponerlos y en tal sentido Erkola et al 1 especulan que, como la SC y el MIV compiten por los mismos receptores, más moléculas de este último difunden de regreso al plasma, donde pudieran ser metabolizadas y en consecuencia acortar su duración clínica. Este es ciertamente uno de los resultados que de alguna manera ellos observan, pero que no tiene lugar en la presente experiencia. En cambio nosotros pensamos que con una reversión de la SC de sólo 5%, sería difícil distinguir que lo determinado como máximo bloqueo no fuera sino la acción residual de la SC, más que del MIV mismo. Nos vemos impulsados a esta especulación por la circunstancia de que la relajación final que provocaría el MIV debe ser más que completa. No creemos descabellado pensar así porque siendo el máximo efecto en el grupo control de 98% y de 95% el remanente después de la SC, según las cifras que ellos mismos reportan, el máximo efecto del MIV en este segundo caso debía ser un bloqueo total. No siendo así, entonces sólo un fenómeno antagónico puede conducir a resultados como los que estamos discutiendo. Kim, et al 14 también reconocen la posibilidad de una competencia entre ambos bloqueantes por los receptores postsinápticos. Ellos mencionan, sin darle toda la importancia que nosotros sí le asignamos, que siendo como lo es la SC una droga agonista, actuaría provocando la apertura del canal iónico y la consiguiente despolarización. Estos dos fenómenos sin duda todavía deben estar presentes y ser lo suficientemente importantes para el momento cuando administramos el MIV en los grupos de estudio (50% de reversión, en nuestro trabajo). En dichas circunstancias el mecanismo competitivo del BMND para interactuar con los receptores se podría ver contrarrestado y así podría explicarse el efecto antagónico que estamos reportando. Se trata de que el MIV actúe impidiendo o reduciendo la generación de un potencial de acción, mientras que, por el contrario la SC ya lo estaría provocando, mecanismos francamente antagónicos. Fenómenos farmacocinéticos, parcialmente mencionados 1, tomando en cuenta la desigual proporción del metabolismo enzimático de ambos agentes, ayudarían a entender la escasa interacción más allá del período de comienzo y en consecuencia la falta de modificaciones estadísticas en la reversión espontánea inicial y en la duración clínica que revelan nuestros resultados. Conclusión Dadas las condiciones como se realizó la presente investigación clínica, la comparación del efecto del MIV utilizado después de una recuperación parcial (50%) de la SC, con un grupo control va seguido de un significativo antagonismo demostrado por un menor bloqueo y una velocidad de acción más lenta. No se observó que el período inicial de la reversión espontánea (Rec 10-25%) ni la duración clínica fuesen modificados significativamente en el curso de esta interacción. Cuando la mencionada secuencia es precedida por una precurarización con MIV, no se introducen nuevos hallazgos que modifiquen de manera importante los anteriores. Tener en cuenta que la presencia de un efecto previo, consecuencia de la reversión incompleta de la SC, a través de la corrección de los parámetros correspondientes, marca la diferencia entre la presente metodología y la seguida en otros trabajos sobre el tema, explicando en parte nuestras conclusiones. La introducción de las evaluaciones apropiadas sobre la velocidad de acción (velocidad y rapidez), contribuyen de un modo importante a confirmar los presentes hallazgos. Este tipo de reevaluación nos proporciona los verdaderos resultados de la interacción y sería muy recomendable para la revisión de investigaciones similares precedentes y para la realización de las futuras. BIBLIOGRAFÍA 1. Erkola O, Rautoma P, Meretoja OA. Interaction between mivacurium and succinylcholine. Anesth Analg 1995;80(3): Bevan DR. Succinylcholine. Can J Anaesth 1994;41(6): Lake APJ. A response. Anaesthesia 2004;59: Byhahn C, Hoffman P, Rinne T, Halbig SS, Wilke HJ. Pancuronium, cis-atracurium, or mivacurium pretreatment to prevent succinylcholine induced fasciculations and myalgia. Anesthesiology 2002;97:A Caldwell JE. The continuing search for a succinylcholine replacement. Anesthesiology 2004;100(4): Cannon JE. Precurarization. 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