50º CONGRESO SOCIEDAD CHILENA DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS NOVIEMBRE 2017 / PUERTO VARAS, CHILE TRATAMIENTO ACTUAL DE LA EPOC Y USO RACIONAL DE LOS ESTEROIDES INHALADOS
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA EPOC Y USO RACIONAL DE LOS ESTEROIDES INHALADOS DR. JOSÉ R. JARDIM Hospital Sirio-Libanés, InCor HCFMUSP Sao Paulo, Brasil La combinación de broncodilatadores de corta acción posee un mayor efecto broncodilatador que la monoterapia, ya sea salbutamol o ipratropio. Con respecto a los broncodilatadores de larga duración, el estudio INTENSITY 1 realiza un análisis comparativo entre LABA (long-acting beta2-agonist) vs LAMA (long-acting muscarinic antagonist) indicando que ambos logran una mejora notable en la función pulmonar, específi camente en su efecto broncodilatador. Sin embargo, al realizar la comparación en base a calidad de vida y grado de disnea, poseen un efecto distinto. Existen 3 estudios comparativos que demuestran, por medio de la medición en la frecuencia de aparición de exacerbaciones, que los anticolinérgicos, como tiotropio, poseen una buena función en la prevención de éstas: POET-COPD: 2 compara tiotropio vs salmeterol en base a la tasa ajustada para el año de exacerbaciones totales, moderadas y graves, demostrando en todos los casos, que el anticolinérgico previno más exacerbaciones que el LABA. INSPIRE: 3 compara a tiotropio vs salmeterol + fluticasona durante un periodo de 2 años en base a la tasa de exacerbaciones en 1.323 pacientes, demostrando no haber diferencia signifi cativa en resultados. INVIGORATE: 4 compara a tiotropio vs indacaterol demostrando también menores exacerbaciones moderadas y graves con tiotropio, concluyendo que los anticolinérgicos son superiores a los beta-agonistas en la prevención de exacerbaciones. Existen pacientes que habrán de responder de manera distinta a un LAMA o un LABA, es decir, ciertos individuos pueden responder mejor al anticolinérgico que al adrenérgico y viceversa. Esto puede conllevar a la indicación de ambos o la modifi cación de uno a otro durante el manejo del padecimiento. Los mecanismos de acción y localización de receptores de estos agentes diferencian su acción. Los beta2-agonistas (LABA) actúan sobre los receptores beta2 adrenérgicos, por lo que su acción es directamente sobre las vías aéreas distales. Mientras que los antagonistas muscarínicos son agentes colinérgicos mayormente efectivos en vías aéreas proximales, pero que poseen efecto menor en vías aéreas periféricas. Esto se debe a que en las vías aéreas proximales, la acetilcolina (ACh) es liberada del nervio vago y activa los receptores M3 presentes en las células lisas de los músculos, mientras que en las vías aéreas periféricas se expresan receptores M3, pero no hay inervación colinérgica; estos receptores pueden ser activados por la ACh liberada de las células epiteliales que pueden expresar colina acetiltransferasa (ChAT) en respuesta a estímulos inflamatorios (Figura 1). 2
F I G U R A 1 RECEPTORES M3 EN LAS VÍAS AÉREAS PROXIMALES Y PERIFÉRICAS Grandes vías aéreas o proximales TNF-α ChAT Epitelio ACh Receptores M3 ACh Nervio colinérgico Pequeñas vías aéreas o distales Combinando agentes de larga duración Función pulmonar Van Noord 5 en su estudio de 2006 analiza la función pulmonar (VEF 1 ) ante el uso de la combinación de tiotropio + formoterol vs tiotropio + placebo demostrando una mejora en el VEF 1 a las 24 hrs después de 2 semanas de tratamiento con la combinación vs tiotropio monoterapia o en combinación con placebo (Figura 2). La interacción LAMA + LABA logra un agonismo molecular importante, debido a que se logra bloquear la cascada colinérgica generadora de broncoconstricción por medio de LAMA, potencializando o dejando libre la cascada iniciada por LABA, la cual culmina en una adecuada broncodilatación. Exacerbaciones Wedzicha et al. 6 realiza un estudio comparativo en 2013, el cual muestra en sus resultados que la combinación de tiotropio + glicopirronio logró disminuir la tasa total de exacerbaciones de manera signifi cativa en un 15% y 14% en comparación con la monoterapia con glicopirronio o tiotropio, respectivamente. Asimismo, Wedzicha et al. 7 en otro estudio confi rma la efectividad de las combinaciones LAMA/LABA en la reducción de todas las exacerbaciones en un 11%, esta vez con las asociaciones glicopirronio + indacaterol vs salmeterol + fluticasona. Al otorgar la combinación LAMA/LABA se deberá retirar el corticoesteroide inhalado (CSI). Esta acción se encuentra avalada por varios estudios de vida real, siendo el de mayor representación DACCORD, donde se dio un seguimiento por 2 años a 4.000 pa- 3
F I G U R A 2 VEF 1 EN LAS 24 HORAS DESPUÉS DE 2 SEMANAS DE TRATAMIENTO 1.5 n=91 VEF 1 (L) 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM Tiempo (horas) Tiotropio 18 µg q.d. + formoterol b.i.d. Tiotropio 18 µg q.d. + formoterol 12 µg q.d. Tiotropio 18 µg q.d. + placebo b.i.d. 24-horas basales cientes a los cuales les fue retirado el CSI y se compara con otros 2.000 pacientes en grupo control. Se observó que ante la retirada del CSI no se aumentaba el riesgo de exacerbaciones, con una tasa anual similar en ambos grupos al año 1 y una tasa de exacerbaciones menor con la retirada del CSI en el año 2 (Figura 3). Concluyendo, la mayoría de los pacientes con la combinación LAMA/LABA no requieren corticoesteroide inhalado. Existen 6 hipótesis de por qué la combinación de LAMA/LABA disminuye la necesidad del CSI, que son: la disminución de la resistencia en vías aéreas, la mejora en la capacidad inspiratoria, la mejora el flujo de aire y de la hiperinflación pulmonar, disminuye la producción de esputo gracias a LAMA, la inhibición de la actividad viral en el pulmón y por efectos en la inflamación del pulmón, siendo estas dos últimas hipótesis objeto de estudio actualmente para ser comprobadas. F I G U R A 3 DACCORD: ANÁLISIS COMPARATIVO ANTE LA RETIRADA DEL CORTICOESTEROIDE INHALADO 0.60 Tasa anual de exacerbación (promedio y 95% de límites de confianza) 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00-0.10 0.414 0.237 0.433 0.402 Año 1 (n=200) Retirada de CSI Año 2 (n=215) Año 1 (n=890) Año 2 (n=924) Continuación de CSI 4
El programa de estudios clínicos fase III para evaluar los efectos de la combinación fija tiotropio + olodaterol llamado TOviTO, 8 el cual involucra a más de 15.000 pacientes e incluye los estudios TONADO 1 y 2, 9 que muestran una clara ventaja de la combinación por sobre sus componentes en monoterapia con respecto a la función pulmonar, además de lograr una disminución de la probabilidad de presentar exacerbaciones (Figura 4). F I G U R A 4 ESTUDIOS TONADO 1 Y 2: COMBINACIÓN TIOTROPIO/OLODATEROL EN (A) FUNCIÓN PULMONAR Y (B) EXACERBACIONES A VEF 1 AUC 0-3h respuesta (L) 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 24 sem/día 169 * * 0.00 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Días Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Tiotropio 5 µg Olodaterol 5 µg *p<0.05 vs tiotropio/olodaterol 5/5 µg B Probabilidad 0.50 0.45 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Pacientes en riesgo Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Tiotropio 5 µg 0 1029 1033 40 963 952 80 909 880 Probabilidad de exacerbaciones moderadas graves 120 862 832 160 200 Día del test 811 786 775 752 240 735 716 280 706 679 320 686 647 Tiotropio 5 µg Tiotropio + olodaterol 5/5 µg 360 646 613 5
El estudio ENERGITO 10 también demuestra una respuesta sostenida de la función pulmonar con la combinación tiotropio/ olodaterol mayor que la combinación fluticasona/salmeterol, siendo muy marcada de las 0 a 12 hrs y continuando su efectividad de las 12 a 24 hrs. Se propone un algoritmo de tratamiento en base a todos los resultados y como parte de nuestras conclusiones, así como la propuesta de estrategia de manejo del paciente con EPOC, bajo los principios de que la combinación de LABA/LAMA habrá de ejercer su efecto sobre la disnea, obstrucción bronquial y la prevención de la aparición de exacerbaciones (Algoritmo 1 y Figura 5). Ambos muestran que la combinación LABA/LAMA ejerce la máxima broncodilatación y previene o evita las exacerbaciones. Así llegamos a la conclusión como se muestra en la Figura 6, la cual explica la relación de síntomas y tiempo de aparición clínica o exacerbaciones, mostrando cómo se diferencian y la ventaja del uso de LABA/LAMA combinados para prolongar el tiempo hasta las recidivas. A L G O R I T M O 1 PROPUESTA DE ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA EPOC PASO 1 Progrese para el uso de doble BD (LABA-LAMA) para optimizar la broncodilatación Parar de fumar, vacunar influenza y neumococo y educar sobre uso de inhalador Si síntomas empeoran u ocurre excerbación PASO 2 Inicie un BD de larga duración, o manténgalo si lo está usando Comience con un LAMA Si mantiene moco espeso, considere asociar mucolítico dosis alta Paciente tiene asma o eosinófilos altos en sangre Paciente tiene bronquitis crónica, VEF 1 <50% y 2 exacerbaciones Paciente no tiene asma Infecciones de repetición y/o bronquiectasias Si síntomas empeoran u ocurre exacerbación PASO 4a PASO 4b PASO 4c PASO 3 Progrese para LABA-LAMA-CSI Considere usar roflumilaste Macrólido = preferencia AZT 6
F I G U R A 5 ESTRATEGIA PRÁCTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON EPOC Falta de aire Obstrucción bronquial Exacerbaciones Broncodilatador LAMA o LABA Máxima broncodilatación LAMA + LABA Broncodilatador LAMA o LABA Máxima broncodilatación LAMA + LABA LAMA + LABA CSI Roflumilaste NAC Macrólido F I G U R A 6 RELACIÓN SÍNTOMAS/TIEMPO SIN MANEJO Y CON MANEJO CON LABA/LAMA Monoterapia Monoterpia Umbral clínico Síntomas PREVENCIÓN Umbral 1 Umbral 2 Umbral 3 Combinación LABA/LAMA Tiempo Tiempo hasta recidiva REFERENCIAS 1. Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, Lassen C, Amos C, Henley M, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. European Respiratory Journal. 2011 Oct; 38(4):797-803. 2. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper Jr JAD, Korducki L et al. Prevention of Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Tiotropium, a Once-Daily Inhaled Anticholinergic Bronchodilator: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2005 Sept 6; 143(5): 317-326. 3. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA; INSPIRE Investigators. The Prevention of chronic pulmonary desease exacerbations by salmeterol/ fluticasone propionate or tiotropium bromide. AM J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):19-26 4. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, Frith P, Devouassoux G, Fritscher C, Cameron R, Shoaib M, Lawrence D, Young D, et al. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013 Sep;1(7):524 33 5. Van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, Cornelissen PJ. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hiperinflation in patients with COPD. Chest. 2006 Mar; 129(3):509-17 6. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary desease with the dual bronchodilator QVA 149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK); a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Resp Med. 2013 May; 1(3):199-209 7. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestibo J, Roche N, Ayers RT et al. Indacarerol-Glycopyrronium, versus Salmetrol-Fluticasone for COPD. N Eng J Med. 2016 Jun 9; 374(23):2222-34 8. Sanjeevan Muruganandan and Lata Jayaram. Profile of a fixed-dose combination of tiotropium/olodaterol and its potential in the treatment of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Jun 10:1179-1189 9. Buhl R, Derom E, Ferguson G et al. Once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination via the Respimat improves outcomes vs mono-components in COPD in two 1-year studies. ERS 2014 abstract No. OP1895 10. Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, Grönke L, Hamilton A, Dongmei Z et al. The lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler (ENERGITO Study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016 Feb 11:193-205 Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos. La información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio. Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el evento. producción editorial: europa press diseño editorial: Cristian Valdebenito Novoa copyright 2017 10387_BOI_CHL_v4_cvn
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