k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 17 7 1 kint. Cl. 7 : A61K 31/0 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: 98117344.6 86 Fecha de presentación : 14.09.1998 87 Número de publicación de la solicitud: 0 901 790 87 Fecha de publicación de la solicitud: 17.03.1999 k 4 Título: Uso de moxonidina para el tratamiento del dolor neuropático. k Prioridad: 16.09.1997 US 9021 P k 73 Titular/es: Solvay Pharmaceuticals GmbH Hans-Böckler-Allee 173 Hannover, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 01.08.01 k 72 Inventor/es: Fairbanks, Carolyn A.; Wilcox, George L. y Laughlin, Tinna M. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: 01.08.01 k 74 Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso ES 2 17 7 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
DESCRIPCION Uso de moxonidina para el tratamiento del dolor neuropático. Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático. 1 2 3 Antecedentes de la invención El dolor neuropático es una categoría de dolor, que incluye varias formas de dolor crónico no nociceptivo, que resultan de la disfunción de tejido nervioso en vez de somático. La mayoría del dolor crónico no nociceptivo, en términos de síndromes o casos, resulta en diversos momentos después del daño a tejido nervioso central o periférico. El diagnóstico de la mayoría de estos síndromes y casos revela una dependencia de la suma espacial y temporal anormal de la estimulación somática natural en la médula espinal y una independencia de enfermedad somática y actividad del sistema nervioso simpático periférico. La comunidad científica que investiga el dolor define este tipo de dolor como dolor neuropático mediado centralmente y reconoce puntos en común mecanísticos, diagnósticos y terapéuticos entre dolores de esta clase y diferencias entre éstos y otros síndromes. El dolor neuropático puede definirse como dolor que deriva de daño a o inflamación de los sistemas nerviosos central o periférico. Ejemplos de síndrome de dolor de esta clase incluyen neuralgia post-herpética, neuritis, trastorno temporomandibular, dolor miofascial, dolor de espalda, dolor inducido por estados inflamatorios. El dolor neuropático puede presentarse en todas las regiones del cuerpo. Así, el dolor neuropático puede originarse, por ejemplo, a partir de la región dental. Una lesión por quemadura también conduce a menudo a hiperalgesia neuropática en el área corporal afectada. La neuralgia se caracteriza, en su fase aguda, por inflamación intraneural que puede provocar daño a axones aferentes primarios, induciendo así el dolor neuropático. El dolor neuropático también puede estar inducido por estados diabéticos (neuropatía diabética). Se encuentra neuropatía de axones aferentes primarios en nervios largos en pacientes diabéticos. Puede sobrevenir sensibilización nociceptora. Los estados de dolor neuropático se caracterizan por hiperestesia (sensibilidad aumentada a un estímulo natural), hiperalgesia (sensibilidad anormal al dolor), alodinia (sensibilidad extendida, caracterizada por hipersensibilidad a estímulos táctiles) y/o dolor de quemadura espontáneo. En los seres humanos, el dolor neuropático tiende a ser crónico. Se considera generalmente que el dolor neuropático no responde o sólo responde parcialmente a regímenes de analgésicos opioides convencionales. Por consiguiente, se buscan ampliamente terapias alternativas para el manejo de esta forma de dolor crónico o neuropático. Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos con actividad de alivio del dolor neuropático y desarrollar nuevas preparaciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático, que tengan una relación terapéutica favorable con efectos secundarios solamente bajos. Sumario de la invención 4 0 La invención trata de un método para mitigar el dolor neuropático. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de 4-cloro--[(4,-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-6-metoxi-2-metilpirimidina (nombre genérico: moxonidina) y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático. De acuerdo con el método, una composición que comprende una cantidad eficaz de moxonidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un portador farmacéuticamente aceptable, se administra a un sujeto que necesita tal tratamiento. En una realización de la invención la moxonidina se administra intratecalmente. Estos y otros objetivos y características de la invención se harán completamente evidentes cuando la siguiente descripción detallada de la invención se lea junto con los ejemplos adjuntos. Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra curvas de respuesta (% de respuesta a un estímulo mecánico) que se generaron en ratones después de la inducción de alodinia mediante ligación del nervio espinal L. La Fig. 2 muestra curvas de respuesta a la inhibición dependiente del tiempo para la inhibición inducida por moxonidina de alodinia mecánica (inducida mediante ligación del nervio espinal L) en ratones. 2
La Fig. 3 muestra una curva de respuesta a la inhibición dependiente de la dosis para la inhibición inducida por moxonidina de alodinia mecánica (inducida mediante ligación del nervio espinal L) en ratones. La Fig 4 muestra curvas de respuesta a la inhibición dependiente del tiempo para la inhibición inducida por moxonidina de alodinia mecánica (inducida por dinorfina) en ratones. Descripción detallada de la invención De acuerdo con la invención, 4-cloro--[(4,-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amino]-6-metoxi-2-metilpirimidina (nombre genérico: moxonidina) de fórmula I 1 I 2 3 4 0 y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles se usan para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático. Sales con ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos o dicarboxílicos alifáticos inferiores, tales como ácido acético, ácido fumárico o ácido tartárico, o ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido salicílico, son adecuadas como sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de moxonidina. Los compuestos usados de acuerdo con la invención están dentro del alcance de los derivados de -[(2-imidazolin-2-il)amino]pirimidina con propiedades de disminución de la presión sanguínea descritos en la Solicitud de Patente Alemana publicada N 28 49 37, y se conocen de esta solicitud de patente. Preparaciones farmacéuticas que contienen moxonidina están disponibles comercialmente como medicaciones antihipertensivas bajo el nombre comercial Physiotens R. Los compuestos pueden fabricarse de una manera conocida esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Alemana publicada mencionada anteriormente o de manera similar a estos procedimientos. Se ha encontrado sorprendentemente que la moxonidina y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles tienen acción aliviadora del dolor neuropático en mamíferos superiores, en particular en seres humanos, y son adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático. La sensibilización nociceptora y su progresión pueden tratarse con moxonidina. Generalmente, para tratar el dolor neuropático puede administrarse moxonidina de acuerdo con métodos farmacéuticos conocidos. En muchos casos será aconsejable tratar el dolor de una manera que se dirija a su fuente específica. La actividad aliviadora del dolor neuropático de la moxonidina puede demostrarse en ratones mediante pruebas estándar para la evaluación de las actividades inhibidoras del dolor neuropático. Se ha encontrado que en ratones con alodinia inducida por dinorfina o alodinia inducida por ligación del nervio espinal, dos modelos del dolor neuropático en roedores, la administración de moxonidina alivia eficazmente la hipersensibilidad alodínicaa estímulos mecánicos o presión puntual. Esta es una indicación clara de la actividad anti-alodínica de la moxonidina. Los datos experimentales encontrados muestran que la moxonidina es eficaz para aliviar la alodinia que es una forma de dolor neuropático. Así, los resultados de los experimentos de acuerdo con la presente invención demuestran el potencial de la moxonidina para el tratamiento del dolor neuropático. 3
Prueba y resultados Lista de abreviaturas 1 AR: receptores adrenérgicos; valor ED 0 : dosis eficaz 0 %; valor ED 80 : dosis eficaz 80 %; ID 0 : valor de 0 % de la dosis inhibidora; I 1 : imidazolina 1 ; i.p.: intraperitoneal; i.t.: intratecal; % de MPE: porcentaje de efecto posible máximo; µg: microgramos; ng: nanogramos; mg: miligramos; mn: milinewtons; nmol: nanomoles; pmol: picomoles; SP: sustancia P: S.D.: desviación estándar: S.E.M.: error estándar de la media; filamento vf: filamento de von Frey; x: media aritmética; N :número de comportamientos. Animales Los sujetos experimentales eran ratones ICR macho de 1- g (Harlan, Madison, WI). Los sujetos se alojaron en grupos de cinco a diez en un área de temperatura y humedad controladas y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y se les dio acceso libre a alimento y agua. Productos químicos 2 3 4 Se disolvió hidrocloruro de moxonidina (disponible de Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hannover, Alemania) en una solución acuosa de ácido acético al 1 % en volumen y se diluyó consolución salina acidificada (ph 3,2-4). Se disolvió dinorfina (de NIDA) en una solución salina acuosa al 0,9 % en peso. Ambos fármacos se administraron intratecalmente (i.t.) mediante punción lumbar directa a ratones conscientes. Inducción de alodinia mediante ligación del nervio espinal L La alodinia puede inducirse en ratones o en ratas mediante la ligación quirúrgica del nervio espinal L. Los animales que se sometían a este procedimiento demostraban una sensibilidad incrementada a la aplicación de monofilamentos de von Frey por lo demás normalmente inocuos. Esta ligación del nervio espinal L se usó para inducir la alodinia para investigar la capacidad de la moxonidina para aliviar el dolor crónico. Los grupos de ratones probados incluían: Ordinarios: requeridos para determinar la respuesta de línea base de los animales (n=9); Operados simuladamente: requeridos como un control para cambios inducidos por la cirugía (n=6); Ligados en L: requeridos para inducir la lesión nerviosa (n = 34). Los ratones fueron anestesiados con halotano. El músculo paraespinal izquierdo se separó de las apófisis espinosas en los niveles L4-S2 y se extirpó. La extirpación de este músculo no deterioraba la movilidad del animal después de la cirugía. La apófisis transversal L6 se retiró a continuación para identificar visualmente los nervios espinales L4-L6. El nervio espinal L se ató estrechamente (se ligó) con hilo de seda 6-0. Después de que se confirmara la hemostasis, las heridas se suturaron con hilo de seda 3-0 y la piel se cerró con pinzas estériles para heridas. Los animales recuperan la movilidad en minutos. Como control, en un grupo separado de animales, se realizó una cirugía simulada idéntica a la anterior. La única diferencia con los animales operados simuladamente era que sus nervios no se ligaban. Prueba de alodinia en el modelo de ligación del nervio espinal L Sensibilidad táctil: 0 La nocicepción se evaluó por la respuesta a múltiples aplicaciones ( por pata trasera) de un solo filamento de von Frey (vf) a la superficie plantar de cada pata trasera. Cuando el estímulo sea de una fuerza suficiente, el ratón retirará y/o agitará la pata; esta acción representa el punto final del comportamiento. En ratones con los nervios lesionados, un filamento vf (N 3.61) que ejercía 3,3 mn de fuerza provocaba una respuesta de 70 % sobre la pata ipsilateral a la lesión. Este nivel de estimulación es suficiente para probar los compuestos con respecto a la inhibición dependiente de la dosis de la respuesta a la sensación mecánica. Inhibición de la sensibilidad táctil: Se administraron dosis variables de moxonidina para probar la inhibición de la sensibilidad táctil. El porcentaje de inhibición se determinó con relación al número medio de retiradas de la pata trasera (provocadas como se describe anteriormente) de acuerdo con la siguiente ecuación: 4
% de Inhibición = (N de retiradas de la pata ANTES del fármaco - N de retiradas de la rata DESPUES del fármaco) N de retiradas de la pata ANTES del tratamiento con fármaco Cada ratón servía como su propio control y se usaba sólo una vez. El valor ED0 y los límites de confianza se calcularon de acuerdo con el método de Tallarida y Murray. Inducción de alodinia mediante inyección intratecal de dinorfina 1 2 3 Puede inducirse alodinia mediante una sola inyección intratecal de 3 nmol de dinorfina A (péptido entero). La administración de dinorfina da como resultado un incremento en la sensibilidad mecánica alaestimulación mecánica inocua de las patas traseras, por ejemplo, con filamentos de von Frey, que dura más de 70 días. El uso de filamentos de von Frey para medir la sensibilidad a estímulos mecánicos opresión puntual es una técnica bien establecida en la investigación del dolor. Los animales tratados con dinorfina respondían a los filamentos de von Frey de baja presión que no inducen respuestas en animales normales (ordinarios). Esta hipercapacidad de respuesta indica una sensibilidad incrementada a estímulos que normalmente no son inocuos. Esta prueba es una prueba estándar reconocida para evaluar la alodinia y representa un modelo animal de dolor neuropático central. Por lo tanto, el modelo de alodinia inducida por dinorfina se usó como un segundo modelo de dolor neuropático crónico para investigar la capacidad de la moxonidina para aliviar el dolor crónico. Los grupos de ratones probados incluían: Tratados con Dinorfina/Solución salina: requeridos para confirmar que la dinorfina inducía eficazmente la alodinia mecánica. Tratados con Dinorfina/Moxonidina: probar la capacidad de la moxonidina para inhibir la alodinia mecánica. Prueba de alodinia en modelo de alodinia inducida por dinorfina Sensibilidad táctil: La nocicepción se evaluó mediante la respuesta a múltiples aplicaciones (3 por pata trasera) de un solo filamento de von Frey a la superficie dorsal de cada pata trasera. Debido a que la inyección de dinorfina no lesiona selectivamente un lado u otro de la médula espinal, los datos reunidos de cada pata trasera separada se juntan, representando un total de 6 estimulaciones por ratón. Cuando el estímulo es de fuerza suficiente, el ratón retirará y/o agitará la pata; esta acción representa el punto final del comportamiento. En ratones tratados con dinorfina, un filamento vf (N 2.44) que ejercía 0,4 mn de fuerza provocaba 0- % de respuesta en las patas traseras. Este nivel de estimulación era suficiente para probar los compuestos con respecto a la inhibición dependiente de la dosis de la respuesta a la sensación mecánica. Inhibición de la sensibilidad táctil: 4 Se administró moxonidina para probar la inhibición de la alodinia inducida por inyección de dinorfina. Los datos se representan como porcentaje de respuesta. 0 Análisis estadístico % de Respuesta = (N de Retiradas de la pata observadas) 6 estimulaciones Los datos que describen el alivio del dolor neuropático se expresan como medias del porcentaje de efecto posible máximo (% de MPE) o porcentaje de inhibición (% de inhibición) con el error estándar de la media (S.E.M.). En experimentos en los que se generaban curvas de respuesta a la dosis completas, se usó un mínimo de tres dosis para cada fármaco o combinación de fármacos. Las diferencias de potencia se presentan como relaciones de dosis entre los valores de ED 0 (la dosis calculada para producir 0 % de MPE) de diferentes curvas de respuesta a la dosis. Las comparaciones estadísticas de las potencias se basan en los límites de confianza de los valores de ED 0. Un cambio en una curva de respuesta a la dosis se considera significativo cuando el valor de ED 0 calculado de una curva cae fuera de los límites de confianza del valor de ED 0 de la curva con la que se está comparando. Los valores de ED 0 yloslímites de confianza se calcularon de acuerdo con el método de Tallarida y Murray. En algunos experimentos se
evaluó la significación estadística usando la prueba t de Student (la significación fijada en p <0,0). Se usaron grupos de 6 o más animales para cada dosis. 1 2 3 4 0 La Figura 1 muestra curvas de sensibilidad después de la cirugía (% de respuesta) a la estimulación mecánica de las patas traseras de ratones con filamentos de von Frey el día 8 después de la inducción de alodinia mediante ligación del nervio espinal L. La Figura 2 y la Figura 3 muestran curvas de respuesta a la inhibición dependientes del tiempo (Fig. 2) y dependientes de la dosis (Fig. 3) para la inhibición inducida por moxonidina de la alodinia mecánica (inducida por ligación del nervio espinal L) después de la estimulación mecánica de la pata trasera afectada ipsilateral a la lesión (afectada) en los ratones. La Figura 4 muestra una curva de respuesta a la inhibición dependiente del tiempo para la inhibición inducida por moxonidina de la alodinia mecánica (inducida por dinorfina) después de la estimulación mecánica de las patas traseras de ratones. Inducción de alodinia debida a lesión nerviosa (ligación del nervio espinal L) ComosemuestraenlaFig. 1,noseobservó diferencia en el % de respuesta de la línea de base a una fuerza de 3,3 mn (filamento vf N 3.61, la presente calibración) entre las patas traseras izquierda (x = 23 %, S.E.M.: 4,1 %, n = 34, triángulos cerrados) y derecha (x = 19 %, S.E.M.: 3,3 %, n = 34, rombos abiertos) (p > 0,0, prueba t desapareada de Student) de ratones antes de la lesión. El día 8 después de la cirugía se observó un incremento sustancial en la capacidad de respuesta para ambas patas traseras. El incremento era significativamente mayor para la pata trasera izquierda (ipsilateral a la ligación, x = 66 %, S.E.M.: 2,9 %, triángulos cerrados) que para la pata trasera derecha (contralateral a la ligación: x = 1 %, S.E.M.: 3,8 %, rombos abiertos) (p < 0,01, prueba t desapareada de Student). Ambas respuestas eran sustancialmente mayores que cualquier pata trasera de los animales de control. Estos animales incluyen los ratones que recibían cirugía simulada (pata trasera izquierda: x = 3 %, S.E.M.: 1 %, n = 6, círculos cerrados; pata trasera derecha, x = 33 %, S.E.M.: 8,4 %, n = 6, círculos abiertos) y ratones ordinarios (pata trasera izquierda: x = %, S.E.M., 6,2 %, n = 9, cuadrados cerrados; pata trasera derecha: x = 33 %, S.E.M.: 9,9 %, n = 9, cuadrados abiertos). Estas diferencias demuestran que la cirugía de ligación del nervio espinal L es suficiente para producir alodinia en la pata trasera ipsilateral a la lesión. Atenuación dependiente de la dosis inducida por moxonidina de la alodinia inducida por la ligación del nervio espinal L La alodinia mecánica inducida por ligación estrecha del nervio espinal L en ratones se midió con una inhibición con filamento de von Frey de 3,3 mn y se expresó como el % de frecuencia de respuesta en la Figura 1. En una primera prueba, se midió la inhibición inducida por moxonidina de la alodinia mecánica. Los resultados se presentan en la Figura 2 y se expresan como % de inhibición del % de respuesta (curva de respuesta a la inhibición) a la estimulación mecánica. La moxonidina en dosis de 1 nmol (cuadrados rellenos) y 0,1 nmol (círculos abiertos) atenuaba significativamente la alodinia inducida por dinorfina durante 90 y minutos, respectivamente, mientras que 0,03 nmol (triángulos abiertos) de moxonidina tenían un efecto mínimo sobre la alodinia. La administración intratecal de solución salina (rombos cerrados) tenía un efecto mínimo sobre la alodinia inducida por ligación de L. La media ± S.E.M. representa el porcentaje de inhibición (n = 7-8 animales/dosis). Se efectuó una segunda prueba para medir la inhibición dependiente de la dosis inducida por moxonidina de alodinia inducida por ligación de L. El efecto anti-alodínico se midió sólo en el tiempo de minutos. Los datos se expresaron como una curva de respuesta a la inhibición y se representaron en la Figura 3. Se administraron cinco dosis de moxonidina (0,1, 1,, 0, 00 pmol, i.t., n = -7 ratones por dosis). La moxonidina inhibía las retiradas de las patas con un valor de ED 0 de 14 pmol (4,1-0). Atenuación dependiente de la dosis de moxonidina de alodinia inducida por dinorfina. La alodinia mecánica inducida por una sola inyección intratecal de dinorfina A (péptido entero) se midió con un filamento de von Frey (N 2.44) que ejerce 0,4 mn de fuerza. Los datos se expresan como el % de frecuencia de respuesta y se representan en la Figura 4. La moxonidina en dosis de 0,3 nmol (cuadrados rellenos) y 0,1 nmol (círculos abiertos) atenuaba significativamente la alodinia inducida por dinorfina durante y 1 minutos, respectivamente; mientras que la moxonidina en 0,03 nmol (triángulos abiertos) y 0,01 nmol (rombos abiertos) no tenía efecto sobre la alodinia. La administración de solución salina intratecal (rombos cerrados) no tenía efecto sobre la alodinia inducida por dinorfina. La media ± 6
S.E.M. representa el porcentaje de frecuencia de respuesta de retiradas de las patas para 6 experimentos (n = 6 animales/dosis). 1 2 3 4 0 Los resultados de la prueba anterior muestran que la moxonidina y sus sales de adición de ácidos ejercen una actividad aliviadora del dolor neuropático. La moxonidina y sus sales de adición de ácidos son por lo tanto adecuadas como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático en mamíferos superiores, especialmente en seres humanos, y en particular para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático crónico intenso. La moxonidina puede administrarse mediante todas las rutas de administración conocidas. Las dosis que han de administrarse pueden diferir entre individuos y naturalmente varían dependiendo del tipo de estado que ha de tratarse y la ruta de administración. Por ejemplo, las formulaciones aplicables localmente, en particular formulaciones inyectables intratecalmente, contienen generalmente sustancialmente menos cantidad de sustancia activa que las formulaciones aplicables sistémicamente. Por ejemplo, las soluciones que contienen a 0 µg por forma de dosificación unitaria simple son adecuadas para inyecciones intratecales. La aplicación continua puede ser necesaria para estados de dolor neuropático crónico. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la moxonidina se administra intratecalmente. La administración intratecal permite la aplicación local del compuesto a las regiones de la médula espinal, tales como las regiones del cuerno dorsal en niveles vertebrales afectados, donde se produce la transmisión polisináptica de la sensación de dolor. La administración intratecal, como una dosificación en bolo o como una infusión constante, aporta el compuesto directamente al espacio subaracnoide que contiene fluido espinal cerebral (CSF). La principal ventaja de esta ruta de administración es que puede alcanzarse una liberación eficaz del dolor mediante dosis aplicadas i.t. que son considerablemente inferiores que las dosis aplicadas sistémicamente. Para la administración de acuerdo con la invención, las cantidades activas de los compuestos que alivian el dolor neuropático pueden estar contenidas junto con excipientes y/o aditivos farmacéuticos comunes en formulaciones farmacéuticas sólidas o líquidas. Ejemplos de formas de dosificación sólidas son tales como polvo sólido, semi-sólido, liofilizado, tabletas, tabletas revestidas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos o supositorios, también en la forma de formulaciones de liberación sostenida. Estas formas de dosificación sólidas pueden contener excipientes inorgánicos y/u orgánicos farmacéuticos estándar. Tales excipientes incluyen calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato magnésico, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato magnésico y similares además de aditivos farmacéuticos comunes tales como cargas, lubricantes o desintegrantes de tabletas. Las preparaciones líquidas, tales como soluciones, suspensiones o emulsiones, de los ingredientes activos pueden contener los diluyentes habituales tales como agua, aceite y/o adyuvantes de suspensión tales como polietilenglicoles y similares. También pueden añadirse otros aditivos tales como conservantes, agentes saboreantes y similares. Los ingredientes activos pueden mezclarse y formularse con los excipientes y/o aditivos farmacéuticos de manera conocida. Para la fabricación de formas de dosificación sólidas, por ejemplo, los ingredientes activos pueden mezclarse con los excipientes y/o aditivos y granularse en un procedimiento en mojado o en seco. Los gránulos o el polvo pueden cargarse directamente en cápsulas o comprimirse como núcleos de tabletas. Si se desea, éstos pueden revestirse de manera conocida. Las preparaciones líquidas pueden prepararse al disolver o dispersar los compuestos y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, glicerol o etanol, para formar una solución o suspensión. El siguiente ejemplo se pretende como una ilustración más detallada de la fabricación de una preparación farmacéutica que contiene moxonidina que es adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático, sin limitar sin embargo el alcance de la solicitud. Ejemplo Una preparación líquida que contiene moxonidina para administración intratecal está compuesta por: Hidrocloruro de moxonidina 1 mg Solución salina acuosa isotónica: cantidad suficiente hasta 1 l La moxonidina se disolvió enlasolución salina. La solución resultante se cargó en ampollas de 1 ml de contenido y se esterilizó. 7
La descripción precedente se ha indicado meramente para ilustrar la invención y no pretende ser limitativa. Puesto que pueden presentarse para los expertos en la técnica modificaciones de las realizaciones descritas que incorporan el espíritu y la sustancia de la invención, debe considerarse que la invención incluye todo lo que está dentro de las reivindicaciones adjuntas. 1 2 3 4 0 8
REIVINDICACIONES 1. Uso de 4-cloro--[(4,-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amino]-6-metoxi-2-metilpirimidina de fórmula I I 1 2 y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor neuropático es un dolor neuropático inducido por un estado diabético (neuropatía diabética). 3. Procedimiento para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático, caracterizado porque una cantidad eficaz que alivia el dolor neuropático del compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles junto con un excipiente y/o aditivo farmacéutico convencional se convierten en una forma de dosificación adecuada. 3 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 9
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