19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 8 43 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/2 A61P 37/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 009799.2 86 Fecha de presentación: 03.11.00 87 Número de publicación de la solicitud: 1227808 87 Fecha de publicación de la solicitud: 07.08.02 4 Título: Uso de treosulfan para el acondicionamiento de pacientes antes de un trasplante de médula ósea o un trasplante de células madre sanguíneas. Prioridad: 0.11.1999 DE 199 3 17 73 Titular/es: Medac Gesellschaft für Klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstrasse, 3 D-34 Hamburg, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: 16.06.04 72 Inventor/es: Baumgart, Joachim 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 16.06.04 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino ES 2 8 43 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
1 ES 2 8 43 T3 2 DESCRIPCIÓN Uso de treosulfan para el acondicionamiento de pacientes antes de un transplante de médula ósea o un trasplante de células madre sanguíneas. La presente invención se refiere al uso de treosulfan para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de acondicionamiento durante un periodo de 2 a 7 días por administración de una dosis total de por lo menos g/m 2 de superficie corporal antes de un trasplantes alogénico de médula ósea o células madre hemopoyéticas, administrándose treosulfan o bien en combinación con otros quimioterapéuticos o agentes que suprimen una reacción inmune o bien como la única sustancia eficaz. Antes de un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre hemopoyéticas, los pacientes se someten a una denominada terapia de acondicionamiento, con el fin de: a) eliminar las células precursores (madre) propias de la formación de sangre del receptor, b) conseguir una supresión de la reacción inmune de receptor, lo cual impide un rechazo agudo del trasplante, y c) conseguir una reducción citotóxica de células malignas degeneradas que todavía podrían estar presentes en el receptor. Los agentes de acondicionamiento establecidos que se administran antes de trasplantar las células de médula ósea o las células madre sanguíneas del donante son por ejemplo una combinación de busulfan y ciclofosfamida. El mayor riesgo de los trasplantes alogénicos de médula ósea es, aparte de la posibilidad de una graftversus-host disease (GvHD) desbordante, es decir, la agresión de las células inmunes reactivas también transferidas contra los órganos del donatario, la toxicidad relativamente alta de la terapia de acondicionamiento realizada con anterioridad. A pesar de que los efectos secundarios de dicho acondicionamiento, en particular la alta morbididad y mortalidad asociadas a busulfan, constituyen un gran inconveniente de esta terapia que se está utilizando desde hace mucho tiempo, hasta la actualidad no se han desarrollado alternativas de eficacia comparable, pero que presenten menos efectos secundarios. El uso de treosulfan para la terapia de acondicionamiento ha sido descrito por Westerhof et al. (Westerhof, G.R. et al., Blood 1998, Vol. 92, No., p. 1979). La administración de una sola vez de una dosis de 9 g/m 2 de superficie corporal ha permitido a Westerhof de conseguir una baja tasa de crecimiento de sólo un 1,% de las células de médula ósea trasplantadas. Por tanto, la presente invención tiene por objetivo proporcionar una terapia de acondicionamiento o de un agente de acondicionamiento que no adolezca de los inconvenientes conocidos del estado de la técnica. Dicho objetivo se consigue según la invención por medio del uso de treosulfan como agente de acondicionamiento. El objetivo se consigue en particular por medio del objeto de las reivindicaciones adjuntas. Ahora, en el marco de la presente invención, se ha hallado sorprendentemente que los inconvenientes graves referentes a la toxicidad de los acondicionamientos convencionales pueden evitarse, si se utiliza, 2 1 2 3 4 0 6 para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de acondicionamiento antes de trasplantes alogénicos de médula ósea o células madre hemopoyéticas (células madre sanguíneas, preferentemente células madre sanguíneas periféricas), treosulfan. Treosulfan es L-treitol-1,4-bis-metansulfonato-, un derivado dihidroxi del alquilano busulfan, que fue sintetizado por primera vez en 1961 y se ha utilizado hasta la actualidad sólo como quimioterapéutico dosificado de forma convencional, por ejemplo de forma oral o intravenosa en pacientes con carcinoma ovárico. Según la invención, se ha hallado que de forma ventajosa, por ejemplo en lugar de busulfan de alta dosificación, el treosulfan puede combinarse de forma eficaz con quimioterapéuticos y/o agentes que suprimen la reacción inmune, tales como ciclofosfamida, carboplatino, tiotepa, melfalan, fludarabina, anticuerpos que suprimen la reacción inmune o una radiación de todo el cuerpo, con lo cual pueden evitarse sustancial o completamente los efectos secundarios graves, debidos a busulfan, que a veces provocan un desenlace fatal. En particular, no se observan la grave toxicidad, asociada a busulfan, para el hígado, pulmón, riñón y sistema nervioso central, incluso cuando se utilizan altas dosificaciones de treosulfan. Una ventaja considerable de treosulfan es su alta hidrosolubilidad al contrario de busulfan, lo cual permite preparar soluciones para la infusión. En cambio, debido a su baja solubilidad, busulfan se administra normalmente en forma de comprimidos, que son resorbidos de forma muy diferente según el caso individual. Además, puesto que muchos pacientes no toleran bien la administración oral de busulfan debido a los efectos secundarios gastro-intestinales, dando lugar a vómitos, lo cual perjudica la biodisponibilidad fiable y reproducible de por ejemplo busulfan considerablemente según el caso individual. Por otro lado, las soluciones que contienen busulfan y pueden administrarse por vía intravenosa sólo están disponibles con adición de disolventes, tales como por ejemplo dimetilacetamida, que por su parte pueden iniciar efectos secundarios. Al contrario, con treosulfan pueden prepararse soluciones para la infusión sin problemas. La administración intravenosa permite una dosificación exacta de la sustancia activa y una aplicación segura. Además, se ha hallado sorprendentemente que puede realizarse con éxito una terapia de acondicionamiento segura con treosulfan de alta dosificación por sí solo o en combinacion con, por ejemplo, ciclofosfamida o fludarabina, reduciéndose al mismo tiempo considerablemente los efectos secundarios. La dosis total de treosulfan administrada durante un periodo de 2 a 7 días es por lo menos g/m 2 de superficie corporal y se sitúa preferentemente en la gama de a g/m 2. Por tanto, según la invención, es posible reemplazar el acondicionamiento convencional con, por ejemplo, busulfan/ciclofosfamida con un acondicionamiento utilizando treosulfan/ciclofosfamida o treosulfan/fludarabina. Se administran por ejemplo 3 x 14 a 16 g de treosulfan/m 2 de superficie corporal (lo que corresponde a una dosis total comprendida entre 42 y 48 g/m 2 ) durante tres días seguidos. A continuación, se administran por infusión -0 mg de ciclofosfamida/kg de peso corporal durante los dos días siguientes.
3 ES 2 8 43 T3 4 Además, en el marco de la presente invención, se ha hallado sorprendentemente que el treosulfan puede utilizarse también por sí solo puesto que treosulfan es capaz, en dosificaciones más altas, de eliminar no sólo las células madre primitivas sino también las denominadas committed stem cells. De esta manera, no sólo busulfan sino también ciclofosfamida pueden reemplazarse con treosulfan por sí solo, evitándose los efectos secundarios graves y a veces con desenlace fatal de busulfan y/o ciclofosfamida que se observan en la terapia de acondicionamiento convencional. Para la terapia de acondicionamiento con treosulfan como la única sustancia activa son necesarias por lo menos g de treosulfan/m 2 de superficie corporal, administrándose preferentemente aproximadamente a aproximadamente g/m 2, ventajosamente g/m 2 y de forma más preferida 42 a 48 g de treosulfan/m 2 de superficie corporal como la dosis total para el paciente a tratar. Treosulfan se administra durante un periodo de 2 días a 1 semana (7 días). Si el acondicionamiento se prosigue durante un periodo de 2 a 7 días (por ejemplo durante 3, ó 7 días), son adecuadas infusiones diarias durante un periodo de 0, a 24 horas. La suma de las dosis individuales diarias corresponde a la dosis total de treosulfan citada anteriormente, pudiendo las cantidades de sustancia activa administradas diariamente ser iguales o diferentes. También es posible realizar el acondicionamiento dentro de una infusión permanente que se prosigue durante por ejemplo 3, ó 7 días. Por tanto, la presente invención se refiere al uso de treosulfan para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de acondicionamiento (agente de acondicionamiento) antes de un trasplante alogénico de médula ósea o células madre hemopoyéticas, administrándose treosulfan o bien por sí solo o bien junto (en combinación) con otros quimioterapéuticos y/o agentes que suprimen una reacción inmune (tales como ciclofosfamida, fludarabina, tiotepa, melfalan, carboplatino, anticuerpos que suprimen la reacción inmune, radiación por todo el cuerpo). Esto quiere decir que se utiliza treosulfan como la única sustancia activa o bien en combinación con por lo menos otro agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen la reacción inmune para la preparación de un agente de acondicionamiento o medicamento de acondicionamiento, siendo la composición apta de forma particular para la terapia de acondicionamiento en combinación con una radiación adicional de todo el cuerpo del paciente. Al utilizarse treosulfan para la preparación de la composición farmacéutica que contiene treosulfan y por lo menos otro agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen la reacción inmune, se trata de la preparación de un preparado combinado que está presente o bien en forma de una formulación que contiene todas las sustancias activas o bien una forma de unidad de envasado que comprende las sustancias activas en formulaciones espacialmente separadas (en recipientes separados), es decir, en forma de una composición farmacéutica que contiene treosulfan y (espacialmente separada de la misma) una composición farmacéutica que contiene por lo menos un agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen la reacción inmune. Por ello, las sustancias activas de los preparados combinados citados anteriormente se administran antes del trasplante de médula ósea o de 1 2 3 4 0 6 células madre sanguíneas al mismo tiempo o en diferido. Por tanto, la presente invención se refiere, además del uso de treosulfan como la única sustancia activa para la preparación de un agente de acondicionamiento, también a preparados combinados que contienen treosulfan y por lo menos otro agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen una reacción inmune. Los detalles referentes al uso (a la administración) de treosulfan, incluida la combinación con otras sustancias activas (en particular con ciclofosfamida) ya se han mencionado anteriormente. Las composiciones farmacéuticas y preparados combinados se han formulado de forma adecuada y contienen las sustancias activas citadas para cada caso en concentraciones aptas para la administración de las cantidades de sustancia activa mencionadas durante los periodos citados. En comparación con busulfan, treosulfan presenta, a pesar de los lugares idénticos de alquilación de ADN, una eficacia comparable pero un potencial de efectos secundarios sustancialmente reducido, probablemente debido a su mecanismo de alquilación distinto. Así, treosulfan presenta una toxicidad de células madre significante no sólo contra células madre primitivas sino también contra las denominadas committed stem cells, mientras que, al contrario de busulfan, presenta un perfil de toxicidad no hemológico muy bajo y en particular no presenta una toxicidad significante para el hígado, riñón, pulmón o el sistema nervioso central. Debido a su alta hidrosolubilidad, treosulfan puede administrarse fácilmente por vía intravenosa y presenta propiedades farmacocinéticas fiables y lineales. A continuación, se describirá la invención haciendo referencia a ejemplos. Ejemplos Se investigó si treosulfan presenta propiedades de toxicidad para las células madre de la médula ósea comparables a las de busulfan, administrándose ambas sustancias activas a una dosis máxima tolerable en un modelo de trasplante de médula ósea murina. Los ratones receptors (B6-Gpi-1 b ) se trataron con 3 x 0 mg/kg o 700 mg/kg (que corresponde a 22, g/m 2 ) de treosulfan o 0 mg/kg de busulfan. 24 horas tras la administración se determinó la eliminación de las células madre hemopoyéticas diferentes en la médula ósea de huésped utilizando el in vitro Cobble stone area forming cell assay (CAFC; véase Ploemacher et al., Blood 78 (1991) 227-233). Sorprendentemente, la dosificación fraccionada diaria de las dosis más altas administradas de treosulfan (3 x 0 mg/kg) dio lugar a una eliminación eficaz no sólo de las células madre primitivas sino también de las células madre del denominado tipo committed en 3 a potencias de diez. Treosulfan administrado en dosis fraccionadas se evaluó también en un experimento de trasplante alogénico de médula ósea H-2-compatible (C.B->B6). En dicho experimento, hay que impedir la reacción de rechazo inmunológica del trasplante por el acondicionamiento con, por ejemplo, treosulfan, antes de que el trasplante pueda crecer. En este caso, el treosulfan por sí solo era capaz de inducir un quimerismo casi completo y estable del tipo donante en el receptor. Al contrario, busulfan por sí solo no era capaz de efectuar un acondicionamiento eficaz antes de un trasplante alogénico de médula ósea de los animales 3
ES 2 8 43 T3 6 experimentales. Más bien, eran necesarias administraciones adicionales de, por ejemplo, ciclofosfamida para efectuar una supresión suficiente de la reacción inmune, con el fin de impedir un rechazo de trasplante e inducir un quimerismo completo del tipo donante. 1 2 3 4 0 6 4
7 ES 2 8 43 T3 8 REIVINDICACIONES 1. Uso de treosulfan para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de acondicionamiento, estando la composición prevista para la administración durante un periodo de 2 a 7 días de una dosis total de por lo menos g/m 2 de superficie corporal antes de un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre hemopoyéticas. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis total es de a g/m 2 de superficie corporal. 3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis total es de g/m 2 de superficie corporal. 4. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis total es de 42 a 48 g/m 2 de superficie corporal.. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la terapia de acondicionamiento se prosigue durante un periodo de 3, ó 7 días. 6. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la terapia de acondicionamiento se realiza en forma de una infusión permanente. 7. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la terapia de acondicionamiento se realiza en forma de dosis individuales diarias. 8. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la composición farmaceútica se ha formulado de tal forma que es apta para la infusión de treosulfan 1 2 durante un periodo de 2 a 7 días en cada caso diariamente durante un periodo de 0, a 24 horas. 9. Uso según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el treosulfan se utiliza junto con por lo menos otro agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen una reacción inmune.. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque la composición farmaceútica es un preparado combinado. 11. Uso según la reivindicación, caracterizado porque el agente quimioterapéutico es un citostático. 12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque el citostático se ha seleccionado del grupo constituido por ciclofosfamida, tiotepa, melfalan, carboplatino o fludarabina. 13. Uso según las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque los agentes que suprimen la reacción inmune son anticuerpos que suprimen la reacción inmune. 14. Uso según las reivindicaciones 9 a 12 para la terapia de acondicionamiento con radiación adicional de todo el cuerpo del paciente. 1. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el citostático es ciclofosfamida y la composición farmacéutica se formula de tal manera que es apta para la administración en cada caso de 14 a 16 g de treosulfan/m 2 de superficie corporal en 3 días seguidos y en cada caso de a 0 mg de ciclofosfamida/kg de peso corporal en los 2 días siguientes. 3 4 0 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.