Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos

Transcripción

1 Artículos originales Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos Colombian consensus document for the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia Leonardo Enciso 1, Myriam Rodríguez 2, Juana del Socorro García 2, Joaquín Rosales 2,10, Jorge Enrique Duque 3, Virginia Abello 4,11, Marco Grajales 1, Mario Gómez 5, Claudia Sossa 6, Claudia Casas 4, Juan Felipe Combariza 1, Guillermo Quintero 2, Andrés Felipe Cardona 7, Martha Daza 8, Álvaro Camacho 9, María Victoria Herrera 10 y demás miembros del Consenso Colombiano de Hematología Oncológica 1 Departamento de Hematología Universidad Nacional de Colombia, Bogota, D.C., Colombia 2 Grupo Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogota, D.C., Colombia 3 Departamento Hematología y Oncología Clínica, Centro Medico Imbanaco, Cali, Colombia 4 Departamento Hematología, Hospital de San José, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogota, D.C., Colombia 5 Departamento de Hematología, Clínica del Country, Bogota, D.C., Colombia 6 Centro de Cáncer y Enfermedades Hematológicas, Clínica Carlos Ardila Lulle, Bucaramanga, Colombia 7 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogota, D.C., Colombia 8 Departamento Hematología, Centro de Cáncer de la Clínica Asunción, Barranquilla, Colombia 9 Departamento Hematología, Clínica Shaio, Bogotá, D.C., Colombia 10 Departamento de Hematología, Centro Javeriano de Oncología-Hospital San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia 11 Grupo de Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Clínica Marly, Bogotá, D.C., Colombia Andrés Ávila (Centro Oncológico Astorga, Medellín, Colombia), Magali Acevedo de los Ríos (Hospital Central de la Policía, Bogotá, D.C., Colombia), Sergio Cancelado (Clínica Fundadores, Bogotá, D.C., Colombia); Carlos Castro (Centro Javeriano de Oncología-Hospital San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia), Fulvia Durango (Tunja, Colombia), Rocio Fontalvo (Hospital de Cartagena, Cartagena, Colombia), Fabio Galeano (Manizales, Colombia), Alejandro Garrido (Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia), Manuel González (Montería, Colombia), Raymundo Moron (Centro Oncológico de Valledupar, Valledupar, Colombia), Benjamín Ospino (Hospital Militar Central, Bogotá, D.C., Colombia), Javier Pacheco (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), Enrique Pedraza (Clínica Marly, Bogotá, D.C., Colombia), Carlos Alberto Ramírez (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), José Ramón Roca (CEMED, Clínica General del Norte, Barranquilla, Colombia), Carmen Rosales (Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Clínica Marly, Bogotá D.C., Colombia), Manuel Rosales (Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia), Domingo Saavedra (Clínica Saludcoop, Medellín, Colombia), Luis Guillermo Saldarriaga (Hospital Militar Central, Bogotá, D.C., Colombia), María Helena Solano (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), Rafael Tejada (Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D.C., Colombia), José Luis Timana (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), José Domingo Torres (Hospital San Viciente de Paúl, Medellín, Colombia), Marcela Urrego (Fundación Valle de Lilly, Cali, Colombia), Roberto Vargas (Clínica General del Norte, Barranquilla, Colombia), Alirio Zuluaga (Fundación Cardio Infantil, Bogotá D.C., Colombia), Carlos Alberto Saavedra (Fundación Santa fe de Bogotá, Bogotá, D.C., Colombia), Fabián Neira (Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia), Diego Lopera (Hospital Militar Central, Bogotá, D.C., Colombia), Mónica Duarte (Fundación Santa fe de Bogotá, Bogotá, D.C., Colombia) Revisores internacionales Arturo Martí (Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela), Fernando Cabanillas (The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, EU.), José Tomás Posada (Centro Oncológico M.D. Anderson Internacional España, Madrid, España) Correspondencia: Myriam Rodríguez, Grupo de Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia Calle 1ª No. 9-85, piso 3, edificio de consulta - Teléfonos: , (650) Correo electrónico: mlrodriguezn@cancer.gov.co, consensoshem@yahoo.com Recibido: 9/11/05; aceptado: 12/11/05

2 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos Resumen Introducción: El Consenso Colombiano de Hematología Oncológica (CCHO) es un proyecto apoyado por el Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E y por la Sociedad Colombiana de Hematología y Oncología. Su propósito es mejorar los resultados de las intervenciones realizadas en los pacientes con cáncer, ayudando a los profesionales en salud a suministrar la mejor evidencia disponible; a fin de optimizar las decisiones clínicas y promover el uso racional de los recursos. La actividad del CCHO permite desarrollar pautas para la práctica clínica, siguiendo la metodología del grupo nominal; los informes resultantes representan la síntesis de las recomendaciones extraídas de la información recolectada por medio de búsquedas sistemáticas de la literatura médica. La aprobación de las recomendaciones por parte de los miembros del CCHO no significa necesariamente que deba ser adoptada como política; depende del lector. Métodos: Se revisaron las bases Medline ( ), Cochrane Library (Issue 2, 2005), Embase ( ), Biosis ( ), Lilacs ( ) y otras bases de datos relevantes. Los artículos publicados fueron seleccionados y revisados por el comité central del CCHO. Este documento ha sido revisado y aprobada por todos los miembros del Consenso, que incluyó: hematólogos, oncólogos, epidemiólogos, hematopatólogos, un especialista en políticas de salud y un miembro de la comunidad. Tres hematólogos internacionales, de manera independiente, hicieron la revisión externa del documento de resumen. El documento final del consenso requirió un proceso formal de estandarización. Será obligatoria la revisión periódica y continua de la literatura científica y, cuando se considere apropiado, se integrará la nueva información relevante al consenso original. Población: El ámbito del consenso son los pacientes adultos con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Recomendaciones Los pacientes con LLA deben ser estratificados en diferentes grupos pronósticos basados en las características biológicas y clínicas de la enfermedad al momento de la presentación (Recomendación I, nivel de evidencia A). Se debe realizar análisis citogenético en medula ósea mediante cariotipo por técnica convencional con cultivo celular, a todos los pacientes con LLA, debido a que las anormalidades citogenéticas al momento del diagnóstico representan la característica principal para definir los grupos y sus diferentes pronósticos e implicaciones terapéuticas (Recomendación I, nivel de evidencia A). A los pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda y cariotipo normal por citogenética convencional, se les debe realizar análisis por FISH para la detección de anormalidades de alto riesgo y técnicas moleculares como el RT-PCR para determinar la fusión del bcr/abl (Recomendación IIA, nivel de evidencia B). Todos los pacientes con características de alto riesgo al diagnóstico o refractarios a la primera línea de tratamiento deben ser estudiados en busca de un donante HLA idéntico (por técnicas de biología molecular). Todos aquellos con donante HLA idéntico deben ser incluidos en un programa de trasplante alogénico (Recomendación IIA, Nivel de evidencia B). En los pacientes con riesgo estándar al momento del diagnóstico, se debe realizar monitorización de la enfermedad mínima residual (EMR) por citometría de flujo o por técnicas moleculares, dado que aquellos con persistencia de enfermedad, a las 4 y 8 semanas, deben recibir regimenes intensificados, idealmente trasplante alogénico, para modificar la evolución y el curso de la enfermedad (Recomendación IIB, Nivel de evidencia C). Los pacientes de 16 a 21 años con LLA se benefician de tratamiento con esquemas diseñados para poblaciones pediátricas que incluyan una fase de inducción y de consolidación, seguidas de un mantenimiento intermedio y de una fase de intensificación retardada utilizando medicamentos análogos a los administrados en la inducción con dosis acumuladas mayores; además, el mantenimiento debe hacerse por dos años (Recomendación I, nivel de evidencia B). El tratamiento interdisciplinario entre los grupos de hematólogos pediatras y hematólogos de adultos es recomendable, así como el mayor cumplimiento en cuanto a las dosis y agenda de administración de los esquemas de tratamiento. (Recomendación IIB, nivel de evidencia B). En pacientes ancianos con diagnóstico de LLA la selección del tipo de tratamiento debe basarse en el estado funcional, y en las preferencias del paciente y de sus familiares, dado el reconocimiento de una alta morbimortalidad relacionada con la inducción y la mínima repercusión de la intervención sobre las tasas de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global (Recomendación I, nivel de evidencia B). En los pacientes con un mal estado funcional, con múltiples estados comorbidos, el objetivo del tratamiento debe ser garantizar la calidad de vida. En este contexto se recomienda la utilización de dosis intermitentes de vincristina, corticoesteroides y antimetabolitos (Recomendación I, nivel de evidencia B).

3 En los pacientes en los que se decida realizar una intervención terapéutica con intención curativa, es aconsejable la utilización de esquemas de tratamiento de menor intensidad que los utilizados en pacientes jóvenes, ya que tienen resultados similares en términos de supervivencia global y libre de enfermedad (Recomendación IIB, nivel de evidencia B). Los esquemas de inducción de pacientes adultos que utilizan vincristina, prednisona o dexametasona, y una antraciclina, han mostrado tasas de remisión mayores al 80% que llegan hasta el 97% en pacientes menores de 35 años con enfermedad de bajo riesgo. Aunque la adición de ciclofosfamida y L-asparaginasa, no ha mostrado resultados consistentes para aumentar las tasas de remisión completa, parecen beneficiar en algunos subgrupos la duración de la misma. Se recomienda la utilización de esquemas de tratamiento que incluyan, al menos, los tres primeros medicamentos mencionados, y la adición de ciclofosfamida y L-asparaginasa en subgrupos específicos, como las leucemias agudas de linaje T para el casos de la ciclofosfamida (Recomendación I, nivel de evidencia B). La inducción de remisión morfológica completa es el objetivo de la quimioterapia de inducción. La valoración de la misma a la cuarta semana de tratamiento ha mostrado tener implicaciones pronósticas en algunos grupos de tratamiento. No obstante, debe considerarse que la remisión morfológica no implica la eliminación de la enfermedad mínima residual, siendo la persistencia de la misma un factor independiente para recaída. Se recomienda incluir la valoración de enfermedad mínima residual a la semana 4 y la semana 8 posterior a la inducción. Los pacientes que no alcancen la remisión entre la semana 4 y 8, y aquellos con persistencia de enfermedad mínima residual detectada por técnicas sensibles como citometría de flujo o estudios moleculares, deben ser considerados de alto riesgo e incluidos en programas de trasplante de médula ósea (Recomendación IIA, nivel de evidencia C). La estrategia de consolidación debe considerar la adaptación de la terapia al riesgo. Algunos estudios han definido grupos de alto riesgo diferentes al cromosoma Philadelphia positivo. Los pacientes mayores de 35 años, con leucocitosis mayor a para el fenotipo T y para el B, así como pacientes con cariotipo de alto riesgo diferente al cromosoma Philadelphia, se incluyen en este grupo. Estos pacientes se benefician del trasplante alogénico una vez alcanzada la remisión. La persistencia de enfermedad mínima residual independientemente de otros factores, se debe establecer como una herramienta útil para determinar la respuesta a la terapia después de lograr la remisión. Los esquemas de tratamiento actuales muestran una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo entre el 35% y el 40%, por lo que no es posible recomendar un esquema particular de tratamiento en especial para el grupo de pacientes con riesgo estándar (Recomendación II, nivel de evidencia B). Los pacientes deben tener estudios de HLA para búsqueda de un donante idéntico desde el momento en que se identifique la anormalidad citogenética cromosoma Philadelphia, o cuando se confirme la positividad molecular para el bcr/abl. Los pacientes con donante HLA idéntico deben tratarse con trasplante alogénico en primera remisión (Recomendación I, nivel de evidencia B). Los pacientes con LLA que no alcanzan la remisión con la quimioterapia de inducción representan un grupo de muy mal pronóstico, con una mediana de supervivencia a 5 años menor al 5%. Se han descrito esquemas de quimioterapia similares a los utilizados en los pacientes en recaída, con tasas de remisión variables y con corta duración. Por esta razón, estas modalidades terapéuticas, requieren de consolidación con trasplante alogénico. Los pacientes candidatos a trasplante son aquellos que logren la remisión completa con la quimioterapia de rescate y que tengan disponible un donante con HLA idéntico Con la evidencia disponible no es posible recomendar un esquema de rescate en particular (Recomendación II, nivel de evidencia C). Palabras clave: Leucemia Linfoblástica Aguda, Leucemia Linfocítica, Terapia, Quimioterapia, Colombia, Consenso Colombiano de Hematología Oncológica Abstract Introduction: The Colombian Oncology Hematology Consensus is a project supported by the Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E., and the Colombian Society of Hematology and Oncology. The purpose of the Consensus is to improve outcomes for cancer patients, to assist practioners in applying the best available research evidence to clinical decisions, and to promote the responsible use of healthcare resources. The core activity of the Consensus is the development of practice guidelines using the nominal group methodology. The resulting reports are convenient and up-to-date sources of the best available evidence on clinical topics developed through systematic reviews, evidence synthesis and input from a broad community of practitioners. They are intended to promote evidence-based practice. The whole group of the Colombian

4 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos Oncology Hematology Consensus whose membership includes hematologists, oncologists, hematopathologists, radiologists, other health providers and community representatives, has formally approved this report. Formal approval of a practice guideline by members of the Consensus does not necessarily mean that it has been adopted as a policy. The decision to adopt a practice guideline as a policy rests with each regional cancer network, which is expected to consult with relevant stakeholders. Methods: Medline ( ), the Cochrane Library (Issue 2, 2005), Embase ( ), Biosis ( ), Lilacs ( ) and other relevant databases were searched for evidence relevant to this report. Evidence was selected and reviewed by members of Central Committee of the Colombian Malignant Hematological Diseases Consensus Conference. This document has been reviewed and approved by all members of the Consensus. Three independent international hematologists did the external review of the original practice guideline report. Its generation follows a formal standardized process to ensure the accuracy of each report. It consists of periodic review and evaluation of the scientific literature, and when appropriates, its inclusion to the original document information. Target population: These recommendations apply to adult patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Recommendations: ALL patients must be stratified in prognostic groups of biologic and clinic features at time of diagnosis (I Recommendation, level of evidence A). Conventional bone marrow cytogenetic analysis with karyotype and cellular cultures are the main feature to define risk groups with definitive implications in prognosis and therapeutic decisions (I Recommendation, evidence level A). All ALL adult patients with normal karyotype by conventional cytogenetic studies, must have a FISH analysis and RT-PCR to identify bcr/abl fusion, looking for high risk abnormalities (IIA Recommendation, evidence level B). All ALL patients with high risk features at diagnosis or refractoriness or relapsed after first line of treatment must be studied looking for an identical HLA donor, by molecular biology techniques and all ALL patients with HLA identical donor must be included in a allogeneic bone marrow transplantation program (IIA Recommendation, level of evidence B). All standard risk patients with ALL after first induction treatment must be studied looking for minimal residual disease by immunocytometry or by molecular techniques. All patients with residual disease must be treated with allogeneic bone marrow transplantation (IIB Recommendation, level of evidence C). ALL patients between 16 and 21 years of age, will be treated with chemotherapy regimens for children, with induction and consolidation phases, followed by short maintenance and delayed intensification using medication analogs, as used at the induction phase and with more intensive doses. The final maintenance phase will last 2 years (I Recommendation, level of evidence B). Multidisciplinary treatment with pediatricians and adult hematologists is recommendable, and the strict adherence of protocols followed (IIB Recommendation, level of evidence B). In older patients with ALL, the treatment of choice is based in the patient s performance status and preferences because of the morbidity and mortality complications related with the induction phase, and the minimal repercussion on disease-free survival and overall survival (I Recommendation, level of evidence B). In patients with a poor performance status and concomitant diseases, the main aim of the treatment must focus on quality of life. We recommend the use of low and intermittent doses of vincristine, steroids and antimetabolites (I Recommendation, level of evidence B). For patients able to receive chemotherapy with curative intent, we recommend lower intensity regimens than those used in young patients, because they have shown similar results in disease-free and overall survival rates (IIB Recommendation, level of evidence B). Adult ALL chemotherapy regimens using vincristine, prednisone and anthracyclines have shown complete remission rates of 97 % in patients older than 35 years of age, with a low risk. The addition of cyclophosphamide and L-asparaginase, has not shown good enough results to improve the complete remission rate, but they seem to prolong the duration of the disease-free survival. We recommend the use chemotherapy regimens, which include the previous three medications and the addition of cyclophosphamide and L-asparaginase in some specific groups, as T-cell leukemias. (I Recommendation, level of evidence B). Consolidation therapy must be defined according to risk. High-risk patients must receive allogeneic bone marrow transplantation. Patients with minimal residual disease, by immunocytometry or molecular studies, should be offered allogeneic bone marrow transplantation. (II Recommendation, level of evidence B). 10

5 Because chemotherapy regimens outcomes in terms of disease-free survival are just %, it is not possible to recommended a specific regimen for patients with standard risk (II Recommendation, level of evidence B). Philadelphia positive ALL patients must have HLA studies by molecular biology at the same time of the diagnosis, and they must also receive allogeneic bone marrow transplantation as consolidation, in their first remission. (I Recommendation, level of evidence B). ALL patients who do not reach a complete remission with induction chemotherapy belong to a very poor prognosis group, with a 5-year overall survival lower than 5 %. With different intensive rescue chemotherapy regimens it is possible to get a short complete remission. For these reasons, all those Phi-positive patients who get a new complete remission must be consolidated with allogeneic bone marrow transplantation. There is not enough evidence to recommend a specific rescue chemotherapy regimen. (II Recommendation, level of evidence C). Key words: Adult Acute Lymphoblastic Leukemia, Lymphocytic Leucemia, Therapy, Drug Therapy, Colombia, Consenso Colombiano de Hematología Oncológica Introducción Durante las últimas décadas se ha producido una reducción en la mortalidad general en América Latina, acompañada de un comportamiento similar en las tasas de natalidad y un aumento en la esperanza de vida al nacer. En consecuencia, se encuentra un paulatino envejecimiento de la población que, asociado con el control de las enfermedades contagiosas, a la urbanización acelerada y a la modificación de los hábitos y costumbres que acompañan al desarrollo económico, conllevan un incremento progresivo de la prevalencia de las enfermedades crónicas y degenerativas (1-3). Las enfermedades neoplásicas malignas forman parte de este conjunto de entidades nosológicas que han presentado un aumento constante en su incidencia y mortalidad. En el ámbito mundial, en el año 2000, el número de casos nuevos de cáncer superó los 10 millones y se espera que esta cifra sea superior a los 18 millones para el 2020, de los cuales, el 60% ocurrirá en los países en vía de desarrollo (1). El conocimiento del comportamiento del cáncer en Colombia ha sido marginal. En 1960 los tumores malignos representaban la sexta causa de muerte, el 3,7% del total (2). Para la década de 1990 constituían la segunda causa de muerte, después de las ocurridas violentamente, y representaban el 12,7% del total de defunciones. De igual forma, significaron el 9% del total de años perdidos de vida potencial (AVPP) y el 6,1% de años perdidos de vida saludable (AVISA) (4). La incidencia estimada para el 2000 fue de casos y la mortalidad, de casos (2). El desarrollo de las enfermedades neoplásicas se encuentra relacionado con múltiples factores extrínsecos, vinculados con el comportamiento de las personas, sus estilos de vida y cambios en el entorno; estos factores hacen que el cáncer tenga una importante variación local, que se refleja en el curso de la enfermedad, en la diversidad de la respuesta a diferentes intervenciones terapéuticas y en la heterogeneidad de los desenlaces (5). El conocimiento de la distribución geográfica, tendencias y relación con algunas variables básicas se convierte en una estrategia fundamental para la prevención, la implementación y la promoción de los servicios para la atención de pacientes con enfermedades neoplásicas. La leucemia linfoide aguda (LLA) constituye aproximadamente el 11% de las leucemias, de las que el 60% ocurren en niños. Existe una leve preponderancia de los hombres sobre las mujeres y se calcula que en el año 2006 se diagnosticarán casos nuevos de LLA en adultos (2.150 hombres y mujeres) de los Estados Unidos; de forma similar, la enfermedad causará cerca de muertes (900 hombres y 590 mujeres) en este país. El tratamiento inicial que consiste habitualmente en un régimen que incluye la combinación de vincristina, prednisona y antraciclina, con o sin asparaginasa, da como resultado una tasa de remisión completa de hasta 80%, con una mediana de duración de la remisión de aproximadamente de 15 meses (6-8). La creación de un consenso sobre el tratamiento de la LLA a partir del CCHO representa un esfuerzo para elaborar un instrumento para disminuir la variabilidad de las intervenciones 11

6 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos diagnósticas y terapéuticas en Colombia. La elaboración de las recomendaciones, a partir de la mejor evidencia, está justificada por la cantidad de publicaciones disponibles con desigual calidad, la heterogeneidad en los criterios de actuación entre los diferentes profesionales implicados en su manejo, la prevalencia de las enfermedades seleccionadas, el elevado consumo de recursos que supone actualmente su tratamiento, la ausencia de instrumentos ajustados a la realidad colombiana y latinoamericana, y la falta de estudios integrativos publicados en español. Metodología Para llevar a cabo el CCHO, se conformó un grupo constituido por hematólogos, oncólogos, internistas, pacientes, especialistas en bioética, economía de la salud y asesores metodológicos. La información fue extraída a partir de búsquedas estructuradas de la literatura médica hechas en las bases de datos Medline, en el Registro de Estudios Clínicos de la Librería Cochrane (actualización de mayo de 2005), en Biosis y en Embase desde 1966, 1992, 1994 y 1974, respectivamente, hasta el 1 de febrero de 2005, usando la plataforma Ovid y múltiples palabras clave. Se diseñaron estrategias adicionales para las bases de datos Lilacs, Best Evidence (desde 1989 hasta 1998) y Cinhal, usando criterios similares. Además, se efectuaron búsquedas en los registros de ensayos clínicos en curso y se examinaron los datos obtenidos del motor general Google, con énfasis en artículos publicados en español, en Colombia y resto de Latinoamérica. Se encontraron más de 400 referencias potencialmente útiles, los artículos relevantes fueron seleccionados por un subgrupo de miembros del Comité Central del Consenso (CCC). Los textos completos se evaluaron mediante diversas escalas de calidad (Consort Statement, Quorum Statement, formulario Moose, Stard, etc.). Los niveles de evidencia y el grado de recomendación de las diferentes intervenciones evaluadas se establecieron mediante la metodología propuesta por el Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Oxford, adaptada por el Centro Cochrane Iberoamericano. Una vez realizadas las reuniones del CCC y diseñadas las recomendaciones, los resultados se sometieron a la revisión y la crítica de un grupo seleccionado de profesionales en hematología y áreas afines siguiendo el modelo de grupo nominal. En la elaboración del documento de resumen se tuvieron en cuenta los elementos contemplados en los criterios del instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines, Research and Evaluation), definidos internacionalmente como estándares para la realización de estudios integrativos a partir de consensos. Para mayor información respecto de la metodología utilizada en la elaboración de éste y otros documentos desarrollados a partir del Consenso Colombiano de Hematología Oncológica, se sugiere revisar el artículo Aspectos metodológicos del Consenso Colombiano de Hematología Oncológica (Rev Colomb Cancerol 2005;9(4): ). Relevancia terapéutica Las características biológicas y citogenéticas de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda tienen repercusión en las tasas de supervivencia libre de enfermedad y global? El desarrollo de nuevas tecnologías y la aplicación cada vez más amplia de técnicas de biología molecular, citogenética e inmunofenotipificación, ha permitido identificar que la leucemia linfoide aguda en los adultos es una enfermedad heterogénea. Se han descrito diferentes variables, tanto en la presentación clínica como en las características biológicas de la enfermedad que permiten estratificar los pacientes en grupos de riesgo distintos, con diferencias en la supervivencia total y libre de enfermedad. No obstante, el grupo de pacientes en la categoría de riesgo estándar, presenta una alta tasa de recaída. La utilización de técnicas de monitorización de enfermedad mínima residual a lo largo del tratamiento, identifica de manera precisa grupos de pacientes con una presentación clínica similar pero un pronóstico distinto, y surgen como un factor de riesgo independiente. Con la introducción de esquemas de tratamiento intensivo, algunos de los factores pronósticos que se identificaron tempranamente han perdido validez, surgiendo las anormalidades citogenéticas detectadas por cariotipo convencional y por FISH (Hibridización por fluorescencia in situ), y las consecuencias moleculares de estas alteraciones, 12

7 como las anormalidades que mejor permiten definir el riesgo al momento del diagnóstico (9). La importancia de la estratificación en grupos de riesgo, reside en la posibilidad de aplicar una estrategia de tratamiento adaptada al mismo. Las características clínicas al momento de la presentación y la citogenética son útiles para adaptar terapia a riesgo, en los casos que presentan anormalidades asociadas con un pobre pronóstico. El monitoreo de enfermedad mínima residual después de la inducción, se establece la variable que predice con mayor certeza la duración de la misma (9). Edad como factor de riesgo La leucemia linfoblástica aguda es el tipo más común de leucemia en la infancia con un pico de presentación entre los 2 y los 5 años. Se ha descrito sin embargo un comportamiento bimodal con un segundo pico, mucho menor hacia los 70 años (10,11). Los datos de diferentes registros demuestran que la incidencia de LLA se incrementa de 0,39 por millón en adultos de 35 a 39 años a 2,1 por millón en pacientes mayores de 85 años. Entre el 16% y el 31% de los pacientes adultos con LLA tiene más de 60 años (12). Diferentes estudios multicéntricos demuestran que la edad es un factor de riesgo independiente. Cuando se incluye en el análisis multivariado como una variable continua, el incremento de la edad predice un peor pronóstico, lo cual hace difícil definir un punto de corte que separe los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo (13,14). Por este motivo, se encuentran definiciones variables de lo que se considera edad avanzada pero, para la mayoría de los grupos, los pacientes mayores de 30 años son considerados mayores y de alto riesgo (13). Los pacientes mayores de 60 años representan un grupo diferente de pacientes con un pronóstico particularmente pobre. Las tasas de mortalidad durante la inducción han sido reportadas entre el 7% y el 42% y la mediana supervivencia oscila entre 3 y 14 meses. La asociación de un pobre estado funcional al momento del diagnóstico, una mayor incidencia de anormalidades citogenéticas de alto riesgo, particularmente la presencia de cromosoma Philadelphia, y la existencia de comorbilidad cardiaca o pulmonar, se relacionan con una alta tasa de mortalidad durante la inducción y una menor supervivencia total. Papel de la citogenética en la estratificación del riesgo Desde el descubrimiento del cromosoma Philadelphia en los pacientes con leucemia mieloide crónica en 1960, surgió una gran expectativa respecto a la búsqueda de anormalidades citogenéticas recurrentes en los pacientes con LLA que tuvieran importancia pronostica y terapéutica. Los resultados iniciales de la investigación de las anormalidades citogenéticas fueron infructuosos en relación con las dificultades técnicas para el cultivo celular que presentan las células tumorales in vitro, y que aún actualmente, limitan el análisis en algunos pacientes. Por este motivo, el beneficio del análisis citogenético fue cuestionado (15). El campo de la citogenética cambió dramáticamente en 1970 cuando las técnicas de bandeo de cromosomas fue perfeccionada y el interés en el estudio citogenético resurgió con la descripción de la presencia de cromosoma Philadelphia en pacientes con LLA, así como el reconocimiento de que el mismo era causado por la t (9; 22)(q34;q11) (15,16) y que la presencia de esta anormalidad citogenética estaba relacionada con una supervivencia global corta y una alta tasa de recaída. Diferentes grupos describieron cada vez un mayor número de anormalidades citogenéticas en pacientes con leucemia linfoide aguda y que las mismas al parecer, estaban relacionadas con un comportamiento clínico distinto y un pronóstico variable. El resultado de estas observaciones, fue la creación del Internacional Workshop on Chromosomes in Leukemia, que en 1980 centró su discusión en Leucemia Linfoblástica Aguda (17). Los resultados principales derivados de este grupo de trabajo, fueron la identificación de varios patrones citogenéticos característicos de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda como la t(4;11)(q21;q23), la t(9;22)(q34;q11) y la existencia de un grupo de pacientes con ganancia de cromosomas y cariotipo hiperdiploide (17). 13

8 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos Así mismo, se describió que la incidencia de cromosoma Philadelphia y cariotipo hiperdiploide variaban en relación con la edad, y que existía una asociación entre ciertas translocaciones y ciertos subtipos clínicos. El punto más crítico que definió este grupo de trabajo fue que el cariotipo era un factor pronóstico independiente. Posterior a la publicación de la información obtenida por este grupo, se han publicado los datos derivados de otras series que confirman la importancia de la citogenética en la definición de riesgo. Las publicaciones mas recientes, resaltan la importancia de la integración entre el análisis citogenético convencional y los estudios de biología molecular en casos con cariotipo aparentemente normal o fallido, dado que existe un porcentaje de pacientes con anormalidades de alto riesgo detectadas por técnicas moleculares, cuyo cariotipo es normal (18). Por estas razones, el análisis citogenético convencional, complementado por técnicas de hibridización y fluorescencia in situ (FISH), y técnicas de reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa reversa (RT-PCR), son obligatorias para la estratificación del riesgo en los pacientes con diagnóstico de Leucemia linfoblástica aguda (19-21). Grupos de riesgo citogenético En la última década se han publicado varias series que analizan el impacto pronóstico de las anormalidades citogenéticas en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (22-27). Una de las series mas recientes fue el análisis del protocolo GIMEMA 0496 que analizó las características citogenéticas y moleculares de 378 pacientes y realizo un análisis integrado de estas dos características. Los pacientes incluidos en el análisis fueron tratados de acuerdo al protocolo ALL0496 e incluyo pacientes de 16 a 60 años. Las características de este protocolo han sido revisadas recientemente (28,29). Grupo de alto riesgo La traslocación (9:22), es la anormalidad citogenética más frecuente en adultos y cuya frecuencia aumenta con la edad como se describió anteriormente. El producto de la fusión anormal, la proteína bcr/abl puede ser detectada por técnicas de biología molecular, específicamente por RT-PCR. La serie del Third Internacional Workshop (17), mostró que 36 pacientes tenían traslocaciones típicas y tres pacientes traslocaciones variantes. El estudio del CALGB mostró, que en aproximadamente el 50% a 70% de los pacientes presentaban una anormalidad adicional a la presencia del cromosoma Philadephia. En el estudio del protocolo GIMEMA 0496 (18), la t(9;22) fue la anormalidad citogenética estructural más frecuente y se presentó en el 16,9% de los pacientes. En esta serie, el 55% de los casos presenta anormalidades citogenéticas adicionales. Los pacientes con esta anormalidad presentaron una leucemia linfoblástica aguda con linaje B, expresión de antígeno CD34 y CD10 en el 90% de los casos, un recuento de leucocitos de más de en el 60% de los casos y una edad mayor de 70 años en el 78% de los casos. Las características de los pacientes en esta serie, fueron similares a las informadas por otras series publicadas (18). El pronóstico de los pacientes con esta anormalidad es pobre, siendo el grupo de peor riesgo citogenético. Aunque más del 60% de los pacientes alcanzan la remisión completa, la mayoría de los mismos recae y la supervivencia a 5 años oscila entre el 10% y el 20% (22,10,24). La utilización de esquemas de tratamiento más intensivo como el hyper-cvad no ha demostrado tampoco una mejoría en la supervivencia (20). Estos pacientes deben considerarse candidatos a estrategias de tratamiento más intensivas, particularmente trasplante alogénico en primera remisión completa. Las otras anormalidades citogenéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable son las t(4;11) y la t(1;19). Para el caso de la t(4;11), se ha reportado en el 5% a 7% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda y los hallazgos típicos en estos pacientes son una tasa de remisión de aproximadamente el 75% pero con una supervivencia libre de evento de aproximadamente 7 meses en adultos. En la serie del GIMEMA 0496 (18), los pacientes con esta traslocación tuvieron entre 31 y 50 años en el 58% de los casos y el 100% presento un fenotipo B. La t(1;19) es la otra anormalidad relacionada con un mal pronóstico. El 30% de los pacientes con esta anormalidad, presentan un inmunofenotipo compatible con un origen en células pre-b, que característicamente expresan 14

9 cadenas mu-citoplasmáticas. Esta anormalidad es más frecuente en niños que en adultos y su significado pronóstico es aun debatido por algunos grupos. La anormalidad molecular derivada de esta translocación es la formación de la proteína de fusión E2a/ Pbx1, que se ha implicado en la leucemogénesis, sin que se hayan dilucidado por completo los mecanismos que le confieren esta propiedad. La presencia de esta anormalidad se ha relacionado con una falla temprana del tratamiento y un pobre pronóstico. En la serie del GIMEMA 0496 (18), esta anormalidad se presento en el 4% de los casos, presentando el 86% de los pacientes una edad inferior a 30 años y el 14% restante entre 51 y 60 años, y siendo el 100% de los casos de fenotipo B. El análisis de la supervivencia global y de la supervivencia libre de enfermedad demuestra que los pacientes que presentan estas anormalidades citogenéticas representan un grupo de alto riesgo con una supervivencia libre de enfermedad de 0,62 años (18). Grupo de riesgo estándar Los pacientes con cariotipo normal muestran un comportamiento clínico más favorable que los pacientes con cariotipo anormal. La supervivencia libre de enfermedad ha sido reportada más alta en este grupo de pacientes. La frecuencia informada de cariotipo normal se encuentra entre el 16% a 34% en pacientes adultos, y las características clínicas asociadas con este subgrupo incluyen un rango de edad de 30 a 44 años, un recuento de leucocitos de a y un fenotipo T en el 18% al 38% de los casos (24,23,25). Adicionalmente a los pacientes con un cariotipo normal, el grupo de riesgo estándar incluye pacientes con deleciones del brazo corto del cromosoma 9, que incluyen deleciones de p15 y p16. Algunas series informan asociaciones de las alteraciones del 9p con t(9:22) y se ha considerado como una anormalidad secundaria (30). Otras series (18), informan que este cambio se puede presentar como una anormalidad aislada y que cuando presenta estas características, no confiere un riesgo elevado de recaída. La utilización de RT-PCR para detección de BCR/ABL y la realización de FISH, debe considerarse en estos pacientes, dado que con la utilización de esta técnica adicional al análisis convencional del cariotipo, el porcentaje de pacientes con citogenética fallida disminuye del 25% al 16%, y el de pacientes con cariotipo normal de 29,5% a 22% (31). Grupo de riesgo intermedio La categoría pronóstica de riesgo intermedio incluye pacientes con deleción 6q, del(6q)), casos con cariotipo diploide, y un grupo misceláneo de otros cambios estructurales que no se encuentran en los otros dos grupo de riesgo, y que son demasiado infrecuentes para representar un grupo pronostico independiente. Las deleciones parciales del cromosoma 6 han sido informadas principalmente en niños con LLA de fenotipo T con una frecuencia de 6% al 10% y un pronóstico favorable (32) La infrecuencia de esta anormalidad en adultos ha impedido llegar a conclusiones definitivas respecto a su significado pronóstico. Algunos grupos han informado su asociación con inmunofenotipo T, lo cual ha sido corroborado por las series más recientes. Así mismo, se ha informado que el pronóstico puede no ser tan favorable, con una mediana de supervivencia libre de enfermedad de 19 meses (17,18). El significado pronóstico del cariotipo hiperdiploide ha sido controvertido. Se describen dos grupos de pacientes con cariotipo hiperdiploide, un grupo con 1 a 4 cromosomas extra con un valor total de 47 a 50 cromosomas, y otro grupo mas común que usualmente tiene entre 51 y 60 cromosomas, pero que puede llegar a tener hasta 65 cromosomas, llamado el grupo de hiperdiploidia alta. El cromosoma 21 es el cromosoma ganado con mayor frecuencia (97% a 100% de los casos), y es común encontrar múltiples copias del mismo. Los pacientes con cariotipo hiperdiploide han sido considerados un grupo de buen pronóstico. Particularmente aquellos con mas de 50 cromosomas, típicamente presentan una edad entre 1 y 9 años, con un recuento leucocitario bajo y un inmunofenotipo favorable, generalmente pre B o pre B temprano. Los estudios han sugerido que sin embargo, no se trata de un grupo de pacientes con pronóstico homogéneo y algunas series de pacientes han informado una menor supervivencia libre evento a 5 años entre los pacientes con 51 cromosomas y aquellos con 55 cromosomas de 72% contra 86%. Las características adversas a la presentación de este grupo de pacientes son una mayor frecuencia de isocromosoma 17 y un recuento de leucocitos mayor a /mm 3. En los pacientes mayores de 30 años hay una mayor frecuencia de presentación con leucocitosis mayor de /mm 3, con medianas de supervivencia libre de enfermedad de 19 meses 15

10 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos lo cual difiere significativamente de lo informado en niños. (18,31,25). Otras anormalidades con implicaciones pronósticas Aparte de las anormalidades citogenéticas y la edad, un recuento de leucocitos mayor a /mm 3 para los casos con lineja B y mayor a /mm 3 para los casos con linaje T, la presencia de compromiso del sistema nervioso central y un mal estado funcional al momento del diagnóstico, han sido informados como factores pronósticos adversos en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Adicionalmente, la respuesta al tratamiento, representada por lograr la remisión completa en las primeras 4 semanas, ha mostrado tener implicaciones pronósticas en los pacientes adultos, tanto en los esquemas de tratamiento tradicionales como en los programas de tratamiento de dosis intensificadas como el Hyper-CVAD (17, 33). Los pacientes que requieren más de 4 semanas para obtener la remisión completa tienen aproximadamente el doble de riesgo de recaída. Un estudio mostró que la supervivencia libre de enfermedad a 5 años de los pacientes que no lograron la remisión completa en las primeras 6 semanas de inducción, fue de 0% contra 46% para el resto del grupo de pacientes (34). Este estudio, sin embargo, utilizo el mismo esquema terapéutico usado en la inducción en aquellos pacientes que no había logrado la remisión a la semana 4, eliminando el beneficio de un esquema alterno con otros medicamentos. Esta característica como un factor pronóstico adverso ha sido informada por otros autores y se ha considerado que este grupo de pacientes podría ser candidato a tratamientos más intensivos como quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante alogénico (35-37). No obstante, los trabajos de otros grupos de tratamiento, han sugerido que el pronóstico puede no depender del tiempo en el que se alcanza la remisión, sino en la calidad de la misma, y algunos grupos no han encontrado diferencia en la supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes que alcanzaron la remisión a las 4 y 8 semanas. Debe considerarse, que la remisión morfológica no garantiza la eliminación de la enfermedad mínima residual, la persistencia de la cual ha demostrado afectar independientemente el pronóstico. La presencia de blastos en un momento temprano del tratamiento, especialmente en el día siete, ha sido considerado una característica con implicaciones pronósticas en la población pediátrica, en donde es considerada como indicativa de resistencia de la enfermedad a los corticoesteroides, y la persistencia de los mismos por encima del día 21, como un reflejo de resistencia a la quimioterapia (38,39). Síntesis: Los factores de riesgo que confieren un pronóstico adverso, a los pacientes con leucemia linfoblástica aguda, en términos de supervivencia libre de enfermedad y total, son la edad mayor de 35 años, el recuento de leucocitos mayores de para las leucemias de linaje B y de superiores a para las leucemias con linaje T y las alteraciones citogenéticas. Los pacientes con alguna de estas características clínicas al momento del diagnóstico y aquellos con t(9;22), t(1;19) y t(4;11) o cariotipos complejos, deben ser incluidos en el grupo de alto riesgo. Los pacientes que no presenten estas características clínicas y con cariotipo normal o anormalidades aisladas del 9p, deben ser incluidos en el grupo de riesgo estándar. Los pacientes de este grupo, se benefician de la determinación de la enfermedad mínima residual luego de la inducción, dado que la supervivencia libre de enfermedad para pacientes con persistencia de enfermedad es inferior a la de los pacientes con enfermedad no detectable. El valor del inmunofenotipo es controvertido para determinar pronóstico, excepto en las neoplasias B maduras, y en las leucemias linfoblásticas agudas de células T en las que confiere un factor pronóstico favorable. Recomendación Los pacientes con LLA deben ser estratificados en diferentes grupos pronósticos basados en las características biológicas y clínicas de la enfermedad al momento de la presentación (Recomendación I, nivel de evidencia A). Se debe realizar análisis citogenético en médula ósea mediante cariotipo por técnica convencional con cultivo celular, a todos los pacientes con LLA, debido a que las anormalidades citogenéticas al momento del diagnóstico representan la característica principal para definir los grupos y sus diferentes pronósticos e implicaciones terapéuticas (Recomendación I, nivel de evidencia A). A los pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda y cariotipo normal por citogenética 16

11 convencional, se les debe realizar análisis por FISH para la detección de anormalidades de alto riesgo, y técnicas moleculares como el RT-PCR para determinar la fusión del bcr/abl (Recomendación IIA, nivel de evidencia B). Todos los pacientes con características de alto riesgo al diagnóstico o refractarios a la primera línea de tratamiento deben ser estudiados en busca de un donante HLA idéntico (por técnicas de biología molecular). Todos aquellos con donante HLA idéntico deben ser incluidos en un programa de trasplante alogénico (Recomendación IIA, Nivel de evidencia B). Los pacientes con riesgo estándar al momento del diagnóstico, se debe realizar monitorización de la enfermedad mínima residual (EMR) por citometría de flujo o por técnicas moleculares, dado que aquellos con persistencia de enfermedad, a las 4 y 8 semanas, deben recibir regimenes intensificados, idealmente trasplante alogénico, para modificar la evolución y el curso de la enfermedad (Recomendación IIB, Nivel de evidencia C). Recomendación La estrategia de consolidación debe considerar la adaptación de la terapia al riesgo. Algunos estudios han definido grupos de alto riesgo diferentes al cromosoma Philadelphia positivo. Los pacientes mayores de 35 años, con leucocitosis mayor a para el fenotipo T y para el B, así como pacientes con cariotipo de alto riesgo diferente al cromosoma Philadelphia, se incluyen en este grupo. Estos pacientes se benefician del trasplante alogénico una vez alcanzada la remisión. La persistencia de enfermedad mínima residual independientemente de otros factores, se debe establecer como una herramienta útil para determinar la respuesta a la terapia después de lograr la remisión. Los esquemas de tratamiento actuales muestran una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo entre el 35% y el 40%, por lo que no es posible recomendar un esquema particular de tratamiento en especial para el grupo de pacientes con riesgo estándar (Recomendación II, nivel de evidencia B). Existen estrategias de tratamiento para el grupo de pacientes con diagnostico de LLA entre los 16 y 21 que permitan mejorar las tasas de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global? Los pacientes de 16 a 21 años de edad, representan el grupo de pacientes adolescentes o adultos jóvenes. Este grupo de edad presenta algunas características únicas con respecto a su tratamiento, debido principalmente a que el mismo puede estar liderado por hematólogos de adultos o por hematólogos pedíatras (40). Se ha informado diferencias significativas en el pronóstico de los pacientes de este grupo de edad, que no corresponden ni a características biológicas, ni a una mayor incidencia de anormalidades citogenéticas. Ha surgido entonces la pregunta de si el tipo de tratamiento en si, modifica el pronóstico de los pacientes de este grupo. La revisión de la evidencia presentada por diferentes grupos de tratamiento ha demostrado que existe una ventaja en términos de supervivencia total y libre de enfermedad cuando se han utilizado esquemas de tratamiento similares a los empleados en la población pediátrica (41-43). Características biológicas y clínicas de la leucemia linfoblástica aguda en los pacientes de 16 a 21 años Una de las primeras consideraciones que plantea el hecho de que pacientes que reciben una misma estrategia de tratamiento tengan desenlaces distintos, es que la enfermedad presente diferencias que sean responsables de este comportamiento. En los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de este grupo de edad, se han realizado observaciones por parte de diferentes grupos, buscando en la variabilidad biológica y las anormalidades citogenéticas una explicación para la variación en el pronóstico. Los principales resultados de estas observaciones han sido los siguientes: La incidencia de cromosoma Philadelphia se incrementa con la edad. Los informes de algunas series han demostrado que en la población de 1 a 9 años, la incidencia de t(9;22) es de aproximadamente 1,3%, la cual aumenta a 3,4% en el grupo de pacientes de 10 a 19 años, diferencia que no alcanza significancia estadística (44). En una serie de pacientes esta anormalidad estuvo presente en 17

12 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos el 7,5% de los pacientes de 16 a 21 años, analizados como un grupo independiente (44). La presencia de anormalidades citogenéticas asociadas con buen pronóstico en niños t(12;21) y el cariotipo hiperdiploide, son informadas con una menor frecuencia en los pacientes mayores de 10 años. Sin embargo, la diferencia significativa en la presentación de este tipo de anormalidades citogenéticas se presenta al analizar los pacientes de 1 a 9 años contra los pacientes mayores de 21 años (43). El estudio del Cancer Children Group, realizado entre el año 1996 y el año 2002 por Nachman y colaboradores (40), analizó las características de presentación de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda clasificando los pacientes por grupos de edad. La incidencia de inmunofenotipo T fue de 12,8% en el grupo de pacientes de 1 a 9 años, 24,2% en el grupo de pacientes de 10 a 15 años y 23,2% en el grupo de pacientes de más de 16 años. No hubo diferencias significativas en el recuento de leucocitos al momento de la presentación entre los diferentes grupos de edad, ni tampoco entre los pacientes con inmunofenotipo B o T, siendo un menor valor en la hemoglobina la única diferencia informada (41). Estos datos son indicativos de que no hay un comportamiento clínico diferente al momento de la presentación, ni tampoco una característica biológica distintiva en el grupo de pacientes de 16 a 21 años, que pueda explicar las diferencias observadas en la supervivencia total y libre de enfermedad con diferentes estrategias de tratamiento. Diferencias entre los esquemas de tratamiento Basado en lo presentado en la sección anterior, se debe considerar que, la observación de diferencias en el pronóstico de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de este grupo de edad, puede ser consecuencia de diferencias en los esquemas de tratamiento. Es además claro, que con la introducción de esquemas de dosis intensiva como el Hyper-CVAD (45), se ha modificado la estrategia global de tratamiento de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Las principales diferencias que existen entre los tratamientos utilizados en niños y en adultos son las siguientes: La mayor parte de los protocolos diseñados para el tratamiento de la población pediátrica, representan modificaciones del esquema BFM (Berlin, Frankfurt, Muenster), cuyas características principales son la utilización de una fase de inducción y una de consolidación, seguidas de un mantenimiento intermedio, el cual es seguido de una o dos fases de intensificación retardada que incluyen la reinducción y la reconsolidación, seguidas de un periodo de mantenimiento (46). La mayoría de los protocolos utilizan L-Asparaginasa como parte de los medicamentos de inducción y basan la reinducción en los principios de Norton y Simon que indican que la utilización de medicamentos análogos a los utilizados en la inducción, son esenciales en esta fase del tratamiento para producir la eliminación de las células tumorales resistentes a los medicamentos administrados de forma inicial (47). Los protocolos de tratamiento de pacientes pediátricos entonces se caracterizan por una dosis intensiva de medicamentos no mielosupresivos como vincristina, L asparaginasa y corticoesteroides (prednisona o dexametasona), utilizando medicamentos análogos a los utilizados en la fase de inducción en una fase de intensificación retardada, con un mantenimiento continuo con antimetabolitos (1). El prototipo de los protocolos de dosis intensiva en adultos esta representado por el protocolo hyper-cvad, y otros esquemas similares (40,48). Las características globales de este tipo de esquemas de tratamiento son la utilización de dosis altas de medicamentos mielosupresores, que incluyen antraciclicos, dosis altas de metotrexato, dosis altas de citarabina y etoposido, administrados de manera cíclica, eliminando las fases de intensificación retardada y de mantenimiento intermedio, con un menor tiempo de administración. Aparte de las diferencias en la estructura de los esquemas de tratamiento, existen informes de que 18

13 existen diferencias en la forma en que se administran los mismos, en cuanto a cumplimiento de la dosis y de la agenda de administración entre los hematólogos pediatras y los hematólogos de adultos, con un mayor cumplimiento en el grupo de hematólogos pediatras. No se ha demostrado que estas diferencias afecten de manera independiente el pronóstico (49). Diferencias en el pronóstico de los pacientes de 16 a 21 años tratados con esquemas pediátricos o de adultos En los últimos 5 años, diferentes grupos han comparado el pronóstico de los pacientes de 16 a 21 años tratados de acuerdo a protocolos pediátricos y protocolos de adultos. No se ha realizado sin embargo un ensayo clínico aleatorizado que compare de manera prospectiva las dos estrategias de tratamiento. Sin embargo, la evidencia existente muestra diferencias tan significativas que ha justificado el cambio de la práctica clínica en algunos grupos de tratamiento (47). Las principales series informadas han sido las siguientes: Reporte del Cancer and Leukemia Group B(CALGB) y el Cancer Children Group (CCG): Este estudio comparó los resultados de los pacientes de 16 a 21 años tratados por el CCG entre 1988 y 1998, y los pacientes tratados por el CALGB entre 1989 y 1995 (50). Los pacientes tratados en los estudios de la CALGB recibieron tratamiento con un protocolo de quimioterapia que sigue los principios de los esquemas de adultos, en tanto que los pacientes tratados por la CCG, recibieron tratamiento con una modificación del esquema BFM (39). Los pacientes de los grupos pediátricos que presentaban una respuesta lenta, definida como un porcentaje mayor al 25% de blastos en la médula ósea en el día 7 de tratamiento, recibieron el esquema BFM aumentado, el cual tuvo como característica, la utilización de dos fases de intensificación retardada en vez de una. Los pacientes tuvieron unas características clínicas similares, con un inmunofenotipo similar y un porcentaje equivalente de pacientes con citogenética desfavorable en ambos grupos. Los resultados de la inducción mostraron que ambos esquemas de tratamiento eran efectivos en inducir la remisión la cual se logró en el 93% de los pacientes tratados por la CALGB y el 96% de los pacientes tratados por el CCG. La supervivencia libre de enfermedad a 6 años fue de 64% para los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos pediátricos y de 38% para los pacientes tratados con esquemas de adultos. La comparación de los estudios franceses FRALLE-93 y LALA-94, informa los resultados obtenidos en 77 pacientes de 16 a 21 años de edad tratados de acuerdo al estudio FRALLE-93, con un protocolo diseñado bajo los principios de los protocolos pediátricos, contra los resultados obtenidos en 107 pacientes del mismo rango de edad, incluidos en el estudio LALA-94 (3). Las características de los pacientes a la presentación fueron similares en ambos grupos de tratamiento. El 6% de los pacientes tratados en el FRALLE-93 tuvieron una anormalidad citogenética de alto riesgo, lo cual se presento en el 5% de los pacientes tratados en el LALA-94.No hubo tampoco diferencias significativas en el fenotipo, el recuento de leucocitos y las características antropométricas de los pacientes. Ambos esquemas fueron efectivos en inducir la remisión completa, la cual se logró en el 94% de los pacientes en el grupo del FRALLE-93 y el 93% de los pacientes en el LALA-94. La supervivencia libre de evento (falla de la inducción, recaída o muerte), a 5 años fue de 67% para los pacientes tratados de acuerdo al protocolo pediátrico y de 41% para los pacientes tratados de acuerdo al protocolo de adultos. El estudio del grupo italiano demuestra diferencias en el pronóstico de adolescentes con leucemia linfoblástica aguda incluidos en protocolos pediátricos (AEIOP), o de adultos (GIMEMA). Este estudio comparó los resultados obtenidos en 150 pacientes incluidos en los protocolos del AIEOP contra 95 pacientes incluidos en los protocolos del GIMEMA. Los esquemas de tratamiento del AIEOP fueron basados en el BFM. Los protocolos del GIMEMA incluyeron inducción con dosis altas de antraciclicos y consolidación con dosis altas de citarabina (51). Ambos esquemas mostraron ser efectivos en inducir la remisión, la cual se logró en el 94% de los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos pediátricos y en el 89% de los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos de adultos. La tasa de recaída a 5 años fue de 17% en los el grupo de pacientes tratado de acuerdo a los protocolos pediátricos contra 45% en los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos de adultos. 19

14 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos Estudio del grupo holandés. Diferencias en el pronóstico de adolescentes con leucemia linfoblástica aguda tratados de acuerdo a protocolos pediátricos contra protocolos de adultos en Holanda. En Holanda los pacientes adolescentes con LLA pueden ser tratados de acuerdo a los protocolos para pacientes pediátricos de los diferentes estudios DCOG, o, de acuerdo a los protocolos para pacientes adultos de los estudios HOVON (46). Los esquemas de tratamiento siguen los principios planteados para esquemas pediátricos y de adultos presentadas con anterioridad. Este estudio comparó los resultados obtenidos por los dos grupos de tratamiento en diferentes protocolos publicados previamente. Ambos esquemas de tratamiento fueron efectivos en inducir la remisión completa, la cual fue lograda en el 98% de los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos pediátricos y en el 90% de los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos de adultos. A 5 años, la supervivencia global fue de 79% para los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos pediátricos y de 38% a 45% para los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos de adultos. La supervivencia libre de evento fue de 69% para los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos pediátricos y de 34% para los pacientes tratados de acuerdo a los protocolos de adultos. Los autores concluyen que aunque es difícil definir cual de las variaciones entre los dos tratamientos tuvo la mayor influencia en la diferencia observada en la supervivencia de este grupo de adolescentes, una ventaja en la misma del 35% a 5 años con el tratamiento con protocolos pediátricos, obliga a considerar que los mismos deberían ser adoptados. En múltiples comparaciones de pacientes de este grupo de edad, tratados de acuerdo a protocolos pediátricos o de adultos, se encuentra una diferencia consistente y significativa tanto en la supervivencia global como en la supervivencia libre de evento, favoreciendo la utilización de protocolos pediátricos con una ventaja en la supervivencia libre de evento del 20% a 30%. Los protocolos pediátricos utilizan mas esteroides, vincristina y L Asparaginasa comparado con los protocolos de adultos que utilizan mas alquilantes, dosis altas de citarabina y antraciclinas. La mayoría de los protocolos pediátricos utilizan un modelo basado en el BFM en el cual la fase de inducción y consolidación es seguida de mantenimiento intermedio y 1 o 2 cursos de intensificación retardada. Ninguno de los protocolos de adultos utiliza este tipo de intensificaciones. Además, el cumplimiento de los protocolos en cuanto a dosis y agenda de administración es superior en los grupos de tratamiento pediátrico a los grupos de tratamiento de adultos (52). Síntesis Los regimenes de quimioterapia diseñados para la población pediátrica ofrecen mejores tasas de supervivencia total y libre de enfermedad para los pacientes con leucemia linfoblástica aguda entre 16 y 21 años. Recomendación Los pacientes de 16 a 21 años con LLA se benefician de tratamiento con esquemas diseñados para poblaciones pediátricas que incluyan una fase de inducción y de consolidación, seguidas de un mantenimiento intermedio y de una fase de intensificación retardada utilizando medicamentos análogos a los administrados en la inducción con dosis acumuladas mayores; además, el mantenimiento debe hacerse por dos años (Recomendación I, nivel de evidencia B). El tratamiento interdisciplinario entre los grupos de hematólogos pediatras y hematólogos de adultos es recomendable, así como el mayor cumplimiento en cuanto a las dosis y agenda de administración de los esquemas de tratamiento. (Recomendación IIB, nivel de evidencia B). Existen diferencias entre las estrategias de tratamiento para los pacientes ancianos con LLA en términos de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global? La prevalencia de leucemia linfoblástica aguda en pacientes mayores de 60 años ha sido reportada entre el 16% y el 31% de todos los casos en adultos (53). En los Estado Unidos, para 1997, aproximadamente una tercera parte de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda fueron mayores de 65 años (54). El pronóstico de los pacientes ancianos con Leucemia linfoblástica aguda es pobre, cuando se considera en términos de lograr la remisión completa y de supervivencia global. Una parte de este comportamiento es derivado de una mayor mortalidad durante la quimioterapia de inducción, 20

15 habiéndose reportado entre el 7% y el 42% (55). Así mismo, las características biológicas de la enfermedad son distintas, con una mayor incidencia de anormalidades citogenéticas asociadas con un mal pronóstico, es particular, la presencia de cromosoma Philadelphia, cuya incidencia aumenta con la edad (26). La definición de una estrategia de tratamiento debe tener en cuenta los aspectos particulares de la enfermedad en este grupo de edad, reconociendo particularmente, que la toxicidad de los esquemas de tratamiento convencionales, es mayor en este grupo de pacientes (57). Características biológicas de la leucemia linfoblástica aguda en los ancianos Las observaciones de diferentes grupos han mostrado que la leucemia linfoblástica aguda en los ancianos, es una enfermedad biológicamente distinta a la de los jóvenes. Desde el punto de vista del inmunofenotipo, los datos diferentes series muestran una incidencia de fenotipo pre-b o de tipo común, similar a la observada en la población mas joven (58). Aunque se ha descrito una mayor expresión de marcadores mieloides CD13 y CD33, no es claro el significado pronóstico de estas anormalidades. Como se presento en apartados anteriores de este documento, las anormalidades en el cariotipo clasifican los pacientes en grupos de riesgo y ha demostrado ser el principal factor pronóstico. Particularmente la presencia de cromosoma Philadelphia t(9;22) y su consecuencia molecular la fusión bcr/abl, ha demostrado ser una variable que de manera independiente predice una menor supervivencia total y una alta tasa de recaída. En una serie de 320 pacientes, se reportó la presencia de cromosoma Philadelphia en 96 pacientes, equivalente al 30% (59). Cuando las técnicas moleculares para detectar la fusión bcr/abl son integradas al análisis citogenético convencional, el número de pacientes portadores de esta anormalidad se incrementa del 20% al 40% en algunas series (60). Estas características de los pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda, son uno de los factores implicados en el mal pronóstico de la misma. Además de las anormalidades citogenéticas, existen otras características de los pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda que tienen implicaciones pronosticas. Al analizar los pacientes por subgrupos de edad, los pacientes mayores de 70 años presentan una mayor tasa de muerte durante la inducción, y una menor frecuencia de remisión completa, comparados con los pacientes de 60 a 70 años (38% de muerte durante la inducción en mayores de 70 años contra 4% en el grupo de 60 a 70 años) (61). Otras características de este grupo de pacientes es el presentar una menor funcionalidad al momento del diagnóstico y la existencia de estados de comorbilidad que disminuyen la tolerancia al tratamiento intensivo con quimioterapia e incrementa el riesgo de complicaciones. Modalidades de tratamiento de los pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda No existe una aproximación terapéutica que haya demostrado resultados satisfactorios en los pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda. Si no es tratada, la enfermedad es invariablemente fatal en días a semanas (62). Por este motivo se han propuesto dos formas de abordar el tratamiento de estos pacientes: un tratamiento con intención paliativa, en el cual el objetivo primordial es conservar la calidad de vida, y un tratamiento con intención curativa, utilizando esquemas terapéuticos similares a los utilizados en los pacientes más jóvenes. Ante la consideración de un pronóstico desfavorable, los pacientes ancianos han sido excluidos de los ensayos que investigan estrategias curativas y el tratamiento paliativo con pulsos intermitentes de vincristina, prednisona y antimetabolitos ha sido usado ampliamente en este grupo (63). En varios estudios publicados, la supervivencia media de los pacientes tratados de forma paliativa se encuentra en el rango de 1 a 14 meses (41). Las aproximaciones intensivas al tratamiento de los pacientes tienen como objetivo inicial lograr la remisión completa y restaurar la hematopoyesis normal. El análisis de 15 estudios publicados en pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda que fueron tratados de forma activa con una 21

16 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos aproximación terapéutica con intención curativa mostró que el 22% de los pacientes murió durante la inducción con un rango entre 7% y 42%. La tasa de remisión completa fue variable y estuvo en un rango de 12% a 85%, con medianas de supervivencia total entre 3 y 14 (41). El tratamiento de pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda con vincristina, dexametasona y doxorubicina ha sido reportado por algunos grupos como un esquema que produce resultados similares a otros tratamientos con mayor toxicidad (47). En 52 pacientes tratados con este protocolo se logró la remisión completa en el 58% de los pacientes con una tasa de mortalidad en la inducción del 12%. La supervivencia a 3 años fue menor del 10%. Algunos grupos han reportado los resultados de esquemas de quimioterapia con reducción de las dosis de los medicamentos, considerándolos ajustados para la edad (64,66). Las tasas de remisión completa reportadas por estos grupos han sido hasta del 40% con una mediana de supervivencia de 14 meses. No obstante, el número de pacientes incluidos en estas series y la existencia de resultados conflictivos en pacientes tratados por un mismo grupo sugieren la posibilidad de un sesgo de selección. La utilización de quimioterapia posterior a la inducción es un punto fundamental del tratamiento de los pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda. Los estudios en pacientes ancianos con esquemas de quimioterapia rotacional con agentes similares a los utilizados en la inducción y con interferón, no han demostrado beneficio en la supervivencia libre de enfermedad o en la supervivencia total (67). Es claro que la supervivencia de los pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda es pobre y que una aproximación con intención paliativa puede conferir una supervivencia similar a una con mayor toxicidad, preservando la primera la calidad de vida. La tendencia de los diferentes grupos de tratamiento ha sido a utilizar las estrategias de mayor toxicidad en pacientes con una buena funcionalidad, que además no presentan comorbilidad significativa, manteniendo una adecuada comunicación con el paciente y sus familiares. Los pacientes con mala funcionalidad, que presentan estados de comorbilidad y que representan un alto riesgo de muerte durante la inducción son candidatos a tratamiento paliativo. Síntesis El pronóstico actual de los pacientes ancianos con leucemia linfoblástica aguda puede solo ser modificado mediante la investigación de la actividad de nuevos agentes y la incorporación de los pacientes en ensayos clínicos (45). La aparición de nuevas formulaciones de medicamentos citostáticos, particularmente formulaciones encapsuladas en liposomas de antracíclicos y vincristina, han hecho surgir el interés en evaluar la actividad y seguridad de estos medicamentos en este grupo de pacientes. Los estudios publicados hasta el momento son, en su mayoría, series de casos, a partir de las cuales no es posible hacer recomendaciones. El imatinib, inhibidor selectivo de la tirosina kinasa BCR/ABL, ha mostrado actividad antileucémica en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, tanto como monoterapia, como formando parte de un esquema combinada de tratamiento con quimioterapia. Un informe publicado a manera de resumen que comparó los resultados de la inducción con quimioterapia convencional y monoterapia con imatinib en pacientes con diagnóstico nuevo de leucemia linfoblástica aguda Philadelphia positivo, sugirió que este medicamento era efectivo y bien tolerado como monoterapia de inducción. No obstante el número de pacientes fue limitado y no se publicaron los resultados completos. Recomendación En pacientes ancianos con diagnóstico de LLA la selección del tipo de tratamiento debe basarse en el estado funcional, y en las preferencias del paciente y de sus familiares, dado el reconocimiento de una alta morbimortalidad relacionada con la inducción y la mínima repercusión de la intervención sobre las tasas de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global (Recomendación I, nivel de evidencia B). En los pacientes con un mal estado funcional, con múltiples estados de comorbilidad, el objetivo del tratamiento debe ser garantizar la calidad de vida. En este contexto se recomienda la utilización de dosis intermitentes de vincristina, corticoesteroides y antimetabolitos (Recomendación I, nivel de evidencia B). 22

17 En los pacientes en los que se decida realizar una intervención terapéutica con intención curativa, es aconsejable la utilización de esquemas de tratamiento de menor intensidad que los utilizados en pacientes jóvenes, ya que tienen resultados similares en términos de supervivencia global y libre de enfermedad (Recomendación IIB, nivel de evidencia B). Cuál es el tratamiento de inducción más efectivo en pacientes adultos con diagnóstico de LLA y edades entre 22 y 60 años? La leucemia linfoblástica aguda es una enfermedad heterogénea, con diferentes grupos biológicos y pronósticos. Como se ha descrito en secciones anteriores, la edad es un factor pronóstico que afecta de manera independiente la supervivencia total y libre de enfermedad, y la estrategia de tratamiento para pacientes adultos jóvenes y ancianos difiere de la de los pacientes adultos en el rango de edad de 20 a 60 años. Los esquemas de quimioterapia modernos han mejorado el pronóstico de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda con una tasas de remisión completa que están en general por encima del 80% y una tasa de supervivencia a largo plazo de 30% a 45%. Los fundamentos del tratamiento actual de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda son el lograr la rápida restauración de la función de la médula ósea utilizando múltiples medicamentos con una toxicidad aceptable durante la fase de inducción, con una adecuada profilaxis del sistema nervioso central, seguida de un tratamiento de consolidación pos remisión que tiene como objetivo eliminar la enfermedad mínima residual, el cual esta constituido por fases de intensificación o consolidación seguidas de una fase de mantenimiento. El reconocimiento de que los pacientes con leucemia linfoblástica aguda no son un grupo homogéneo y que las anormalidades citogenéticas, en especial la presencia de t(9:22) confiere un mal pronóstico ha derivado en la utilización de estrategias pos remisión adaptadas a riesgo. Han sido numerosas las publicaciones de diferentes grupos internacionales sobre los esquemas de inducción de remisión y mantenimiento en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda y es posible abordar la revisión de la información producida por los mismos de varias formas: valorada por partes específicas del tratamiento (inducción de la remisión y estrategias pos remisión, incluido intensificación, y mantenimiento) o valorando los resultados de cada uno de los grupos de tratamiento como un todo. Presentaremos inicialmente los resultados más significativos de los diferentes estudios en cada una de las fases del tratamiento, presentando posteriormente las características globales de los estudios más relevantes. Inducción de la remisión Como se describió en párrafos anteriores el objetivo primario del tratamiento de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda es la erradicación de todas las células leucémicas detectables en la médula ósea y en la sangre y la consecuente restauración de la hematopoyesis normal (73). El alcanzar la remisión completa es una condición para la supervivencia a largo plazo, la cual ha sido reportada en menos del 5% a 5 años en pacientes que no han logrado la misma (85). No es sorprendente por tanto, que diferentes estudios hayan explorado alternativas de tratamiento buscando lograr la mayor tasa de remisión completa en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Aunque los esquemas de tratamiento de los diferentes grupos utilizan variaciones en las dosis y el esquema de administración de los medicamentos, en general todos utilizan vincristina, asociada con un corticoesteroide y una antraciclina. La asociación de vincristina y prednisona produce una tasa de remisión de aproximadamente 50% con una mediana de duración de la remisión de tres a siete meses. La adición de una antraciclina incrementa la tasa de remisión completa a 70% a 85% y la mediana de duración de la remisión entre 17 y 18 meses (77,78). Estos resultados han derivado en que se recomiende que la terapia de inducción de remisión en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda incluya una antraciclina. Con el objetivo de destruir un mayor número de células leucémicas antes de que las mismas desarrollen resistencia selectiva a los medicamentos, se han propuesto esquemas de inducción de remisión más intensivos adicionando al régimen de inducción de tres medicamentos L-Asparaginasa o ciclofosfamida (79,81). La adición de dos semanas de asparaginasa 23

18 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos al régimen de inducción constituido por vincristina, prednisona y danorubicina en el protocolo 8001 del grupo de mostró prolongar la supervivencia libre de enfermedad, mientras la tasa de remisión completa se mantuvo en el 88% (79). La adición de una dosis única de ciclofosfamida no ha mostrado producir una mayor tasa de remisión completa de acuerdo a el estudio del grupo italiano GIMEMA protocolo 0288 que incluyo 778 pacientes tratados con un esquema de inducción consistente en vincristina, prednisona, danorubicina y asparaginasa al cual se adicionó una dosis única de ciclofosfamida lograndose la remisión completa en el 81% de los pacientes que recibieron el medicamento contra 83% en el grupo de pacientes que no lo recibió. Este efecto se mantuvo en la supervivencia libre de enfermedad a 8 años la cual fue de 20% para el grupo tratado con ciclofosfamida y 22% para el grupo que no recibió el tratamiento (82). El interés por la utilización de ciclofosfamida hiper-fraccionada surgió posterior al esquema desarrollado por Murphy para el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia/linfoma Burkitt el cual fue realizado en 29 pacientes (81). El 93% de los pacientes logró la remisión completa con el primer ciclo de esquema Hiper-CVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, doxorubicina, dexametasona y vincrisitina con profilaxis del sistema nervioso central con metotrexato y citarabina). Alternando con Hiper-CVAD los pacientes recibieron dosis altas de metotrexato y citarabina, de la cual la primera dosis fue de 400 mg/m2/12 horas con duplicación de la dosis de la misma en los ciclos subsecuentes hasta llegar a mg/m 2 cada 12 horas en el último ciclo. Para los pacientes en estadio III, la mediana de supervivencia libre de enfermedad estimada a 2 años fue de 81% (83). Aunque este esquema de tratamiento mostró una alta efectividad en inducir la remisión, se produjo un incremento significativo de la morbilidad y mortalidad por mielosupresión. La descripción del uso de factores estimulantes de colonias como una medida adyuvante a la quimioterapia de inducción con esquemas de dosis intensiva (83), derivó en el desarrollo de un esquema modificado del esquema original de tratamiento propuesto por Murphy. En este se aumentó la dosis de citarabina a mg/m 2 cada 12 horas en todos los ciclos de tratamiento par, con una profilaxis del sistema nervioso central adaptada al riesgo en el momento del diagnóstico y basada en quimioterapia intratecal sin radioterapia (Hiper-CVAD); también adicionando factores estimulantes de colonias en todos los ciclos de tratamiento (84). De un total de 204 pacientes tratados con este esquema, 185 pacientes correspondiente al 91% obtuvieron la remisión completa, de los cuales el 83% la alcanzó en el primer ciclo y el 17% restante, en el segundo. La tasa de mortalidad relacionada con la inducción fue del 5% para pacientes menores de 60 años y del 15% para los mayores de esta edad. La tasa de remisión completa para los pacientes menores de 30 años fue de 98% y para los pacientes mayores de 60 años fue de 78% debido a una mayor mortalidad relacionada con la inducción. El 91% de los pacientes con un recuento de leucocitos mayor a /mm 3 logró la remisión, así como el 91% de los pacientes positivos para el cromosoma Philadephia. En este grupo de pacientes, una pobre funcionalidad, la hipoalbuminemia y la hepatomegalia, se relacionaron con una menor tasa de remisión completa de 60% a 78% como consecuencia de una alta mortalidad relacionada con el tratamiento (80). En una actualización posterior con 63 meses de seguimiento y la inclusión de un total de 288 pacientes, se encontró que la tasa de remisión completa fue de 92% con una mortalidad relacionada con el tratamiento de menos del 2% en pacientes menores de 60 años, y de 15% en pacientes mayores, sin diferencias en los factores pronósticos para alcanzar la remisión reportados en el estudio inicial. El International ALL Study MRC UKALL XII/ ECOG, que fue diseñado para definir de manera prospectiva la terapia óptima para pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda, ha reclutado aproximadamente pacientes desde 1993 hasta el 2004, representando una de las cohortes más grandes de pacientes con leucemia linfoblástica aguda reportada hasta el momento. Aunque aún no se tienen los resultados finales de este estudio, los resultados de la respuesta a la quimioterapia de inducción en pacientes fueron publicados recientemente (84). Este protocolo incluyó pacientes con diagnóstico nuevo de leucemia linfoblástica aguda mayores de 15 años y menores de 60 años independientemente de las características de la enfermedad al momento del diagnóstico, incluyendo los pacientes positivos para el cromosoma Philadelphia. Todos los pacientes recibieron una terapia 24

19 de inducción idéntica independientemente de su grupo de riesgo, así como profilaxis o tratamiento de la enfermedad del sistema nervioso central, si la misma estuviere presente. El tratamiento de inducción consistió en dos fases, la primera administrada de la semana 1 a 4 y consistente en danorubicina, vincristina, prednisona y L asparaginasa, seguida de una segunda fase administrada de la semana 5 a la semana 8, consistente en ciclofosfamida, citarabina y 6-mercaptopurina; lo anterior con profilaxis intratecal con metotrexato, una dosis en la fase I y 4 dosis en la fase II en los pacientes sin enfermedad del sistema nervioso central al momento del diagnóstico y con metotrexato intratecal semanal hasta la desaparición de los blastos en la fase I. El tratamiento fue seguido con radioterapia 2400 cgy craneal y 1200 cgy espinales, administrados en la fase II, en los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central al momento del diagnóstico. Los pacientes fueron evaluados para remisión completa después del primer ciclo de inducción, pero todos los pacientes recibieron el segundo ciclo de inducción independientemente de si habían o no, alcanzado la remisión al primer ciclo. La tasa de remisión completa para el total de pacientes fue de 91%, siendo del 93% para los pacientes Philadelphia negativos y de 83% para los pacientes Philadelphia positivos. Para los pacientes menores de 35 años, Philadelphia negativos, con menos de leucocitos/mm3 al momento del diagnóstico para los de linaje B y menos de leucocitos/mm 3 al momento del diagnóstico para los de linaje T, que en este estudio fueron considerados el grupo de riesgo estándar, la tasa de remisión completa fue de 97%. Siendo de 90% para los pacientes Philadelphia negativos con alguna de las características mencionadas que fueron considerados el grupo de alto riesgo. La mortalidad relacionada con el tratamiento de inducción fue del 5% con un rango de 4,4% a 5,7%. La supervivencia a 5 años de los pacientes que alcanzaron la remisión con el primer ciclo de inducción fue similar a la de los pacientes que requirieron dos ciclos para lograr la misma, contrario a lo informado por otros grupos. No es posible, sin embargo, concluir si es el esquema de inducción o la estrategia de tratamiento posremisión lo que derivó en estos resultados. Tanto en este estudio, como en el estudio de Kantajian y cols. (80), algunos de los factores establecidos previamente como de mal pronóstico han sido menos significativos, lo cual coincide con observaciones en otros tipos de tumores en los cuales se ha encontrado que los factores pronósticos son dependientes del tipo de tratamiento y en los cuales, el incremento de la eficacia del tratamiento ha minimizado, modificado o eliminado el efecto de la variable previa al tratamiento (80). Síntesis: La inducción de la remisión completa es un aspecto fundamental del tratamiento de los pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda siendo de muy mal pronóstico para los pacientes en los que no se logra la misma. Algunos estudios sugieren que el no alcanzar la remisión en las primeras 4 semanas esta relacionado con una menor supervivencia libre de enfermedad y total, pero este efecto no ha sido reproducido por todos los estudios. Los esquemas de inducción de pacientes adultos que utilizan vincristina, prednisona o dexametasona y una antraciclina, sumados con L Asparaginasa o ciclofosfamida, se han traducido en tasas de remisión mayores al 80% y que llegan hasta el 97% en pacientes menores de 35 años y con características de bajo riesgo. Los pacientes mayores de 60 años aquellos con una mala funcionalidad con hepatomegalia e hipoalbuminemia, tienen una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento y una menor tasa de remisión completa. Los pacientes positivos para el cromosoma Phiadelphia tienen una menor tasa de remisión completa que los pacientes con otras anormalidades citogenéticas. Recomendación Los esquemas de inducción de pacientes adultos que utilizan vincristina, prednisona o dexametasona y una antraciclina, han mostrado tasas de remisión mayores al 80%, que llegan hasta el 97% en pacientes menores de 35 años con enfermedad de bajo riesgo. Aunque la adición de ciclofosfamida y L-asparaginasa, no ha mostrado resultados consistentes para aumentar las tasas de remisión completa, la duración de la misma parece beneficiar en algunos subgrupos. Se recomienda la utilización de esquemas de tratamiento que incluyan, al menos, los tres primeros medicamentos mencionados, y la adición de ciclofosfamida y L-asparaginasa en subgrupos específicos, como las leucemias agudas de linaje T para el caso de la ciclofosfamida (Recomendación I, nivel de evidencia B). 25

20 Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos La inducción de remisión morfológica completa es el objetivo de la quimioterapia de inducción. La valoración de la misma a la cuarta semana de tratamiento ha mostrado tener implicaciones pronósticas en algunos grupos de tratamiento. No obstante, debe considerarse que la remisión morfológica no implica la eliminación de la enfermedad mínima residual, siendo la persistencia de la misma, un factor independiente para recaída. Se recomienda incluir la valoración de enfermedad mínima residual a la semana 4 y la semana 8 posterior a la inducción. Los pacientes que no alcancen la remisión entre la semana 4 y 8, y aquellos con persistencia de enfermedad mínima residual detectada por técnicas sensibles como citometría de flujo o estudios moleculares, deben ser considerados de alto riesgo e incluidos en programas de trasplante de médula ósea (Recomendación IIA, nivel de evidencia C). Cuál es la estrategia de tratamiento más efectiva, posterior a la remisión, para pacientes adultos con LLA y edades entre 22 y 60 años? Los esquemas actuales de quimioterapia en los niños con leucemia linfoblástica aguda han derivado en una tasa de remisión completa de mas del 90% con una tasa de curación superior al 70%. Aunque los esquemas de tratamiento actuales de los pacientes adultos inducen tasas de remisión similares a las de los niños, las tasas de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo se han mantenido entre el 30% y el 40% en los últimos años (79,80,82,85,86). Con el objetivo de mejorar la supervivencia, se han intentado desarrollar estrategias adaptadas a riesgo, similares a las utilizadas en los grupos de tratamiento pediátrico en pacientes adultos (76). Los resultados de los esquemas de intensificación y mantenimiento propuestos por los diferentes grupos de tratamiento se presentan a continuación: En 1991 Linker y colaboradores informaron los resultados del tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda tratados con quimioterapia cíclica secuencial, con un esquema de inducción consistente en danorubicina, vincristina, prednisona y L Asparaginasa. El esquema de tratamiento de inducción fue administrado por 4 semanas y en aquellos que no alcanzaron remisión el mismo, se prolongo por 2 semanas más, definiendo como falla de tratamiento el no lograr la remisión y excluyendo dichos pacientes del estudio. Los pacientes en remisión completa recibieron quimioterapia de consolidación, consistente en: 8 ciclos de tratamiento con 4 ciclos impares consistentes en danorubicina, vincristina, prednisona y L asparaginasa, y cuatro ciclos pares consistentes en tenioposido y citarabina. Además, tuvieron un noveno ciclo de consolidación consistente en dosis moderadas de metotrexato con rescate con leucovorin. De los 109 pacientes tratados, 96 obtuvieron la remisión completa, lo que correspondió al 88%. Con una mediana de seguimiento de 77 meses, la remisión completa continua, proyectada por el método de Kaplan-Meir, fue del 42% de los pacientes. Para todos los 109 pacientes que entraron al estudio, la supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue del 35%. Todos los pacientes positivos para el cromosoma Philadelphia recayeron así como todos los pacientes que requirieron 6 semanas de inducción para alcanzar la remisión. Para los pacientes negativos para el cromosoma Philadelphia y que entraron en remisión en las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa proyectada de remisión completa continua a 5 años fue del 48%. Los autores concluyen que el seguimiento a largo plazo presentado, confirma las observaciones iniciales de que un esquema intensivo de quimioterapia puede producir una alta tasa de remisión en adultos con leucemia linfoblástica aguda y que más del 40% de estos pacientes que logran la remisión, tendrá una supervivencia libre de enfermedad prolongada (79). En 1995 Richard Larson y colaboradores del Cancer and Leukemia Group B (CALGB), informaron los resultados del tratamiento con un régimen de inducción de 5 drogas con consolidación intensiva en 197 pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda, que participaron en el estudio El objetivo de este estudio era evaluar un nuevo programa de quimioterapia intensiva para pacientes adultos y examinar de manera prospectiva el impacto de las características clínicas y biológicas en el pronóstico. El esquema de tratamiento consistió en un ciclo de inducción con ciclofosfamida, tres días consecutivos de danorubicina, vincristina semanal, L asparaginasa bisemanal y 3 semanas de prednisona. Los paciente que alcanzaron la 26