GN extracapilar. Pedro Jesús Labrador Hospital San Pedro de Alcántara Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres

Transcripción

1 GN extracapilar Pedro Jesús Labrador Hospital San Pedro de Alcántara Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres

2 Términos Término Definición Patogénesis GN extracapilar GN rápidamente progresiva GN que cursa con la aparición de semilunas (AP) GN que cursa con un rápido deterioro de la función renal (Clínico) Varias causas Muchas causas Síndrome renopulmonar Fallo renal y pulmonar Muchas causas Síndrome de Goodpasture GNRP y hemorragia alveolar Varias causas Enfermedad por anti-mbg Enfermedad de Goodpasture Enfermedad por anti-mbg en postrasplante de S. de Alport Enfermedad asociada con Ac específicos para componentes de la MBG Enfermedad asociada con Ac anti-mbg GN asociada con el desarrollo de Ac anti-mbg tras trasplante renal en pacientes con S. de Alport Enfermedad de Goodpasture y enfermedad por anti-mbg postrasplante de S. de Alport Autoinmunidad frente a α3(iv)nc1 Inmunidad frente a cadena IV de colágeno del donante en pacientes con S. de Alport

3 GN extracapilar (semiluna) Proliferación celular que ocupa el espacio de Bowman, total o parcialmente, compuesta de elementos celulares en los que predominan las células epiteliales parietales, junto con podocitos, macrófagos, fibroblastos y PMN. El estímulo para su formación se debe a la salida de fibrina desde la luz de los capilares e indica ruptura de la membrana basal. Quiroga B, Luño J. Glomerulonefritis Rápidamente Progresivas. Lorenzo V, López Gómez JM (Eds) Nefrología al Día. 01/2019

4 Breve recuerdo histórico En 1914, Volhard y Fahr describen la presencia de semilunas (GN extracapilar) En 1919, Goodpasture describe la enfermedad de Goodpasture. En 1937, Wegener describe otro síndrome renopulmonar. En 1942, Ellis las denominó GNRP. En 1958, Stanton y Tange acuñan el término Síndrome de Goodpasture. En 1964, se demuestra la presencia de depósitos lineales de IgG en la enfermedad de Goodpasture. En , Davies y Woude describen por primera vez los ANCA en la enfermedad de Wegener. En 1989, se establecen los patrones perinuclear y citoplasmático (p-anca y c-anca) En 1988 y 1989 se descubren los antígenos MPO y PR3 En 1994, primera clasificación del consenso de Chapel-Hill.

5 Componentes de las semilunas Ø Células epiteliales parietales Ø Podocitos parietales / células progenitoras (CD 133, CD24)* Ø Monocitos / Macrófagos / Células gigantes Ø Leucocitos polimorfonucleares Ø Linfocitos T Ø Fibrinógeno / Fibrina Ø Fibroblastos / Fibras colágenas *New insights into the pathogenesis of cellullar crescent. Singh SK S et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 20: , *Podocytes contribute to the formation of glomerular crescent. Thorner PS et al. J Am Soc Nephrol 19, , 2008.

6 Clasificación GN extracapilar (o GNRP) Tipo I: Depósitos lineales de IgG con presencia de Ac anti-mbg. Tipo II: Depósitos granulares de Ig y C en pared capilar y mesangio. Tipo III (pauciinmune): ausencia de depósitos o débil positividad con presencia de ANCA.

7 GN extracapilar tipo I, enfermedad de Goodpasture o nefritis por Ac anti-mbg

8 Enfermedad de Goodpasture Predominio en hombres, aunque ha disminuido la diferencia. Incidencia 1.5:10 6. Presentación clínica (síndrome renopulmonar): GNRP. Hematuria, proteinuria variable y FRA. Hemorragia alveolar frecuente y puede preceder o ser concomitante. Pródromos frecuentes unas semanas antes, malestar general, astenia, pérdida de peso y febrícula. AP: semilunas glomerulares, frecuentemente masiva, afectando al %, en misma fase. IF lineal con depósito de IgG anti-mbg. Nephrol Dial Transplant (2018) en prensa

9 Enfermedad de Goodpasture

10 Enfermedad de Goodpasture Variantes atípicas y subgrupos Enfermedad pulmonar aislada e IgG4 anti-mbg Superposición de síndrome nefrótico y nefropatía membranosa Superposición de vasculitis y doble positividad para ANCA/anti-MBG Enfermedad por anti-mbg postrasplante

11 Enfermedad de Goodpasture Fisiopatología Nephrol Dial Transplant (2018) en prensa

12 Corticoides Enfermedad de Goodpasture Tratamiento Ciclofosfamida y otros inmunosupresores MMF y AZA (datos escasos y poco efectivos) RTX (más eficiente para frenar producción de Ac) Recambio plasmático Diarios hasta desaparición de Ac (7-14 sesiones)

13 RTX en la enfermedad de Goodpasture

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15 Enfermedad de Goodpasture Pronóstico Supervivencia al año 80-90% Supervivencia renal 26% Factores de mal pronóstico: Edad Función renal al diagnóstico (Cr sérica > 5.6 mg/dl) Presencia de oliguria-anuria

16 GN extracapilar tipo III, vasculitis asociadas a ANCA

17 Vasculitis asociadas a ANCA Clasificación Jennette JC, et al. Arthritis Rheum 65:1-11,2013

18 Patogénesis vasculitis ANCA Clin J Am Soc Nephrol 12:

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21 Diagnóstico Hallazgos serológicos: presencia de ANCA. Hallazgos histológicos: GN extracapilar necrotizante pauciinmune. Necrosis de la pared vascular (necrosis fibrinoide)

22 Papel de los ANCA en el diagnóstico de la VAA La presencia de PR3 o MPO-ANCA se asocia en un 95% con VAA en pacientes con sospecha clínica. Pero los ANCA, sobre todo MPO, pueden aparecer en otros procesos inflamatorios. Pueden existir falsos positivos y verdaderos positivos asociados a vasculitis secundarias. Niveles en el punto de corte se pueden ver en hipergammaglobulinemia, mieloma, (el punto de corte es arbitrario y depende de la prueba utilizada). Menos del 10% de los pacientes con elementos clínicos e histológicos de MPA, GPA, RLV y EGPA con GN necrotizanteson ANCA negativos usandolos análisis clínicos actuales. MPO-ANCA puede causar falsos positivos de ANA. Los Ac anti-dsdna puede causar falsos positivos de MPO-ANCA. JayneD. NDT (2017) 32:

23 Incidencia de VAA en biopsias renales

24 Datos en España años >65 años Registro GN de la SEN 2018.

25 Clasificación histológica y valor pronóstico

26 Se podría evitar la biopsia renal? JayneD. NDT (2017) 32:

27 Tratamiento VAA INDUCCIÓN Alcanzar la remisión Reducir los efectos adversos de la medicación MANTENIMIENTO Evitar las recaídas Evitar la progresión de ERC

28 Tratamiento de inducción convencional Corticoides a dosis altas Ciclofosfamida CS: Efectos adversos (hiperglucemia, osteoporosis, ulcus gástrico y eventos cardiovasculares) CyP: vía de administración. CyP vs RTX.

29 Cuestiones por resolver

30 Dosis de corticoides (LoVAS) Ensayo clínico en marcha 140 pacientes VAA Inducción y mantenimiento con RTX Objetivo: Tasa de remisión a 6m. Objetivos secundarios: Recaídas y seguridad a dos años. Furuta S, et al. BMJ Open 2017;7:e

31 CyP iv. vs po. Estudio retrospectivo (114 pacientes con VAA entre tratados con CyP) con un seguimiento medio de 4,8 años. CyP po y iv son igual de eficaces. CyP oral se asoció con más efectos adversos, sobre todo neutropenia y, aunque no significativo, mayor mortalidad e ingresos por patología infecciosa. Clinical Rheumatology (2018) 37:

32 RTX en primera línea En inducción: Aprobado como primera línea (RAVE y RITUXVAS), igual que CyP y mejor en anti-pr3 y tras recaídas. N Engl J Med 2010;363: N Engl J Med 2010;363:

33 Clin J Am Soc Nephrol 12:

34 MEPEX (2007) Plasmaféresis en la VAA Meta-análisis Walsh (2011) PEXIVAS (2019?) The primary endpoint, a composite of allcause mortality or development of ESRD, occurred in 28% of patients on PEX and 31% of those who did not undergo PEX. I think this trial (PEXIVAS) will have an impact on care. Based on these findings, physicians should strongly reconsider the utility of plasma exchange as a treatment for AAV patients and should now consider using lower cumulative doses of glucocorticoids for the treatment of severe AAV, Dr. Peter A. Merkel J Am Soc Nephrol 18: , Am J Kidney Dis. 2011;57(4):

35 Tratamiento CyP + RTX + Cs (CycLowVas) Trat. Citotóxico Agente - Día 0 y semana 2 RTX 1g CyP iv Dosis - Semanas 4,6,8 y 10 CyP iv 500 mg x 4 Trat. corticosteroideo 10 mg/kg (max 750 mg) - Semana 1 Prednisolona oral 1 mg/kg/día (max 60 mg) - Semana 2 25% reducción 45 mg - Semana 3 33% reducción 30 mg - Semana 4 33% reducción 20 - Semana 6 25% reducción 15 - Semana 12 Mínimo 12,5 mg - Semana mg Trat. Mantenimiento - Desde semana 12 AZA MMF (si intolerancia) 1-2 mg/kg/día (ajustado para niveles TPMT) 1-2 g/día (para niveles de 1,2-2,4 mg/l) McAdoo SP. NDT (2019) 34: 63 73

36 Tratamiento CyP + RTX + Cs (CycLowVas) 66 pacientes (50% MPO, 50% PR3) 4 (6%) progresaron a ESRD, 9 (14%) fallecieron Criterios de exclusión: scr > 5,65 mg/dl o TRS Hemorragia alveolar difusa Vasculitis cerebral Necesidad de PEX Seguimiento <1año McAdoo SP. NDT (2019) 34: 63 73

37 McAdoo SP. NDT (2019) 34: 63 73

38 Tratamiento de mantenimiento Deberían todos los pacientes recibir el mismo tratamiento de mantenimiento o se debería personalizar de acuerdo a factores predictores? Qué papel tiene la especificidad ANCA y/o su título para predecir las recaídas? Durante cuánto tiempo hay que tratar a los pacientes? Si usamos RTX en el mantenimiento, es mejor la infusión a intervalos fijos o a demanda en función de parámetros biológicos. Cuál es el valor de la especificidad ANCA o el aumento del título para predecir los brotes de la enfermedad?

39 RTX en mantenimiento a dosis fijas mostró menor riesgo de recaídas (MAINRITSAN1) RTX (500 mg on days 0 and 14, and at months 6, 12 and 18 postinclusion) or AZA (dose: 2 mg/kg/day for 12 m; 1.5 mg/kg/day for 6 m; then 1 mg/kg/day for 4 m). (HR for AZA-group patients vs RTX recipients was 2.51; p=0.003 Terrier B, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:1151 7

40 Es RTX superior a AZA para evitar las recaídas en pacientes con enfermedad recidivante tras inducir la remisión con RTX (RITAZAREM) Rituximab arm Induction phase: RTX 375 mg/m2/week 4 doses. Maintenance phase: 1000 mg of RTX repeated every 4 months for a total of five courses Control arm Induction phase: RTX 375 mg/m2/week 4 doses. Maintenance phase: orally administered AZA with a target dose of 2 mg/kg/day (maximum 200 mg/day) for 24 months. After 24 months, the dose will be reduced by 50% and it will be completely withdrawn at month 27. Gopaluni et al. Trials (2017) 18:112

41 Cuál es la duración óptima del tratamiento de mantenimiento? El uso continuado de AZA redujo las recaídas (REMAIN) AZA 24 m vs. AZA 48 m 63% in the withdrawal group vs 22 % in the continuation group experienced a relapse Karras A, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:

42 Pero tampoco está tan claro De Joode AAE, et al. Rheumatology 2017;56:

43 Factores de riesgo de recaídas De Joode AAE, et al. Rheumatology 2017;56:

44 Importancia de la negativización de los ANCA en el momento de iniciar el tratamiento de mantenimiento IMPROVE trial (MMF vs AZA) Morgan et al. Arthritis Research & Therapy (2017) 19:129

45 Factores asociados con riesgo de recaída Morgan et al. Arthritis Research & Therapy (2017) 19:129

46 ENSAYOS EN MARCHA MAINRITSAN3, estudia la superioridad del mantenimiento a largo plazo (46 m) con RTX frente al mantenimiento convencional (18 m). En MAINRITSAN2, compara el tratamiento de mantenimiento con RTX a dosis fijas (500 mg/semestral) durante 18 m frente a RTX en función del aumento del título ANCA o reaparición de cél circulantes CD19+.