ANDALUZ. Boletín Terapéutico. Nuevas insulinas EN ESTE NÚMERO

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1 ño 2006, Volumen 22 nº 5 Depósito Legal: GR SSN ño XX, n.º 157 Septiembre-Octubre 2006, Franqueo Concertado 18/30 Redacción: CDME Escuela ndaluza de Salud Pública. Cuesta del Observatorio, n.º 4 ptdo Granada. España. Tfno , Fax cadime.easp@juntadeandalucia.es NDLUZ Boletín Terapéutico El Boletín Terapéutico ndaluz (BT) es una publicación bimestral, que de forma gratuita se destina a los sanitarios de ndalucía con el fin de informar y contribuir a promover el uso racional de los medicamentos. Este boletín es miembro de la Sociedad nternacional de Boletines ndependientes de Medicamentos (.S.D.B.). EN ESTE NÚMERO 1 Utilización de medicamentos Nuevas insulinas Los nuevos análogos de insulina, por sus características farmacocinéticas, pueden suponer una alternativa para aquellos pacientes que no consiguen controlar adecuadamente su glucemia con las insulinas humanas. 2 Tribuna terapéutica Uso de la asociación amoxicilina-ácido clavulánico y riesgo de hepatotoxicidad Los pacientes tratados con la asociación amoxicilina/ácido clavulánico pueden presentar manifestaciones de hepatotoxicidad, considerándose como factores de riesgo para su aparición, la edad superior a 60 años y la duración prolongada del tratamiento. 1 Utilización de medicamentos RESUMEN Nuevas insulinas Existen importantes evidencias clínicas que muestran la eficacia de un control glucémico estricto en la reducción del riesgo de complicaciones de la diabetes mellitus a largo plazo. Los análogos de insulina, por sus características farmacocinéticas, pueden considerarse una alternativa en aquellos pacientes que no consiguen mantener un control glucémico adecuado con insulina humana. En los casos en que sea necesario sustituir una insulina humana por un análogo debe tenerse en cuenta que no existe equivalencia terapéutica, siendo imprescindible un ajuste de dosis y/o modificación en la pauta de administración. En nuestro país durante el presente año se ha producido el cese de comercialización de un importante número de insulinas. En un cuadro se presenta la disponibilidad de insulinas desde junio de NTRODUCCÓN En los últimos años han ido apareciendo importantes evidencias clínicas, fundamentalmente el estudio Diabetes Control and Complications Trial (1) y United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (2,3), que demuestran la eficacia de un control estricto de la glucemia en la reducción substancial del riesgo de desarrollar complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus (DM), tales como: retinopatía, neuropatía, nefropatía (4,5), y alteraciones microvasculares, así como de enfermedades cardiovasculares asociadas (3,6). En estos ensayos clínicos se empleó un régimen de insulinoterapia intensiva, que intentaba imitar lo más fielmente posible la secreción fisiológica de insulina. Dicho régimen consiste en la administración de una insulina de acción rápida relacionada con las comidas (administración en bolos) destinada a evitar la hiperglucemia posprandial, junto a la administración de una insulina de acción lenta o intermedia una o dos veces al día, con la finalidad de mantener bajos, aunque constantes, los niveles de insulina durante los periodos entre comidas (administración basal) (7,8). En los últimos tiempos los ejes principales del desarrollo terapéutico de las insulinas han sido sobre todo de carácter galénico, con el objetivo de mejorar la farmacocinética de las insulinas (inicio y duración de la acción farmacológica) y de su vía de administración (inhalatoria, bombas de insulina, etc.) con la finalidad de mejorar el cumplimiento del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes (9). Los parámetros que definen la cinética de las insulinas son: el tiempo que tarda en iniciarse la acción, el momento en que se alcanza el efecto máximo, y la duración del efecto (tabla 1, figura 1). Es importante conocer la farmacocinética de la insulinas ya que su utilización en la práctica clínica estará en función de que se trate de una insulina de acción rápida, intermedia o lenta (7). ctualmente, las insulinas disponibles en terapéutica son análogos de la insulina humana, obtenidos por técnicas de recombinación genética, con los que se pretende mejorar las características farmacocinéticas de las insulinas convencionales y superar así las limitaciones que éstas presentan para mantener un control glucémico adecuado (7,8). De modo que, mientras la insulina regular humana y la insulina isofánica o NPH se

2 CRCTERSTCS FRMCOCNÉTCS DE LS NSULNS DSPONBLES utilizan tanto para la administración relacionada con las comidas (prandial) como basal, los análogos de insulina de acción rápida pueden utilizarse específicamente como insulina relacionada con las comidas; mientras que los de acción lenta se utilizan como insulina basal (7). NSULNS DE CCÓN RÁPD Comienzo de cción Efecto máximo Duración acción nsulinas Humanas Regular humana min 2-3 h 6-10 h NPH 2-4 h 4-10 h h nálogos de insulina Lispro / glulisina 5-15 min min 4-6 h spart 5-15 min min 4-6 h Glargina 2-4 h 4-20 h (sin pico) h Detemir 6-12 h (sin pico) h Tabla 1. Modificada de 7. PERFLES FRMCOCNÉTCOS PROXMDOS DE L NSULN HUMN Y NÁLOGOS Nivel plasmático relativo de insulina spart, lispro (4-6 horas) Regular (6-10 horas) NPH (12-20 horas) Figura 1. Tomada de 7. Zinc prolongada Horas Glargina (20-24 horas) Las insulinas neutras de acción rápida se presentan en hexámeros que deben disociarse a monómeros en el tejido subcutáneo para poder ejercer su acción. El tiempo de disociación condiciona el comienzo de la acción de las diferentes insulinas de acción rápida ordinarias. Los análogos de la insulina de acción rápida lispro, aspart y glulisina debido a ciertas modificaciones en los aminoácidos de su molécula, presentan un comienzo de acción más rápido (9), siendo necesario asegurarse que el paciente entiende que estas nuevas insulinas deben administrarse justo antes de las comidas, y no media hora antes (10). nsulina lispro e insulina aspart son los análogos de insulina de acción rápida disponibles actualmente (11). Comienzan su acción a los 5-15 minutos tras su administración subcutánea, por lo que pueden utilizarse en bolos posprandiales administrados inmediatamente antes, o incluso después de las comidas, lo que permite flexibilizar los horarios con respecto a la utilización de la insulina regular humana que debe administrase una media hora antes de la comida. Según la evidencia disponible, frente a la insulina regular humana, estos análogos muestran eficacia en cuanto al control de la glucemia discretamente superior en pacientes con DM1, y similar en pacientes con DM2 (7,12,13), si bien con estos análogos se observa una menor incidencia de hipoglucemias graves (7,14,15). Próximamente se dispondrá de un tercer análogo de acción rápida, la insulina glulisina, que ha sido autorizado por la gencia Europea de Medicamentos para su comercialización en la Unión Europea (16). Sus características farmacocinéticas son semejantes a las de insulina lispro. Las escasas evidencias comparativas disponibles frente a la insulina lispro, un solo ensayo de carácter no ciego, muestran que la insulina glulisina presenta en DM1 y DM2 una eficacia similar a la observada con la utilización de la insulina regular humana, y ninguna ventaja significativa frente a insulina lispro (17). NSULNS LENTS O BSLES Las modificaciones realizadas en la molécula estabilizan los hexámeros de insulina permitiendo retrasar el comienzo y prolongar la duración de la acción de estos análogos (9). La insulina glargina e insulina detemir son los análogos de insulina de acción prolongada disponibles en la actualidad, obtenidos por modificación de la insulina humana. La insulina glargina, totalmente soluble al ph ácido de la solución inyectable, es neutralizada tras su inyección subcutánea induciendo la formación de microprecipitados, a partir de los que se libera lentamente (9,18). En la insulina detemir además de modificarse la secuencia de aminoácidos, se ha introducido una cadena de ácido mirístico, lo que le confiere una mayor afinidad por el tejido celular subcutáneo y la albúmina plasmática, que ralentiza la liberación y prolonga su acción (19). Las diferencias en la farmacocinética de estos análogos frente a NPH parecen traducirse en la consecución de unos niveles plasmáticos más homogéneos y una acción más prolongada, posibilitando una pauta de administración de una o dos dosis diaria en un alto porcentaje de pacientes. Existen más datos acerca de insulina glargina que sobre insulina detemir, no obstante, ambas han mostrado una eficacia, y un perfil de seguridad comparables a insulina NPH; si bien, con éstos análogos se ha observado una menor incidencia de hipoglucemias, especialmente las nocturnas (7,18,19). Por otra parte, parece que la utilización de insulina glargina produciría mayor incidencia de reacciones en el punto de inyección que la insulina NPH (18). dicionalmente, el empleo de insulina detemir parece asociarse a un menor variación en el peso del paciente, con respecto al observado con NPH (19). NSULNS DE CCÓN BFÁSC Las llamadas insulinas de acción bifásica consisten en suspensiones compuestas de mezclas de un análogo rápido con su correspondiente asociación protamínica de acción intermedia semejante a la de insulina NPH (14). En nuestro país se encuentran disponibles insulinas bifásicas que contienen análogos rápidos: aspart y lispro (ver tabla 2) (11). Estas mezclas han mostrado efectos similares a las mezclas de insulinas convencionales o humanas en cuanto al control de la glucemia y la incidencia de episodios de hipoglucémia, si bien, producen una mayor reducción en la glucemia posprandial (14). BOMBS DE NSULN La administración de insulina vía subcutánea mediante bombas externar para infusión continua es una técnica prometedora en pleno desarrollo. Con ellas se pretende imitar el funciona- 18 Bol Ter NDL 2006; 22 (5)

3 PRESENTCONES DSPONBLES DE NSULNS (*) NSULNS HUMNS NLOGOS DE NSULN R P D N T E R M E D nsulina Regular Humana nsulina NPH VLES Plumas desechables Plumas desechables VLES Tipo Lilly Novo Lilly Novo Sanofi Sistema Sistema Sistema Sistema Sistema Sistema Pen nnolet Flexpen Pen Flexpen Optiset Humulina Humalog Humalog Lispro Regular Pen vial vial ctrapid ctrapid Novorapid spart vial nnolet Flexpen Humulina Humulina Humalog Lispro NPH NPH NPL vial Pen Pen nsulatard nsulatard nsulatard vial nnolet Flexpen Bol Ter NDL 2006; 22 (5) 18/ B F Á S C L E N T S (*) Desde junio de Tabla 2. Modificada de 29. Humulina Humulina 30:70 30:70Pen Humalog Mix 25 Mixtard Mixtard 30 Novomix 30 spart 30 nnolet Flexpen Humalog Mix 50 Levemir Flexpen Lispro Lispro Detemir Lantus Lantus Glargina Optiset vial

4 miento normal del páncreas, liberando insulina de modo continuo durante las 24 horas, además de bolos relacionados con las comidas para evitar las hiperglucemicas postprandiales. Su utilización puede estar indicada en pacientes que presentan hipoglucemias frecuentes y/o graves, especialmente las nocturnas. Utilizan insulinas de acción rápida, disponiéndose de algunas evidencias en las que los análogos lispro y aspart han mostrado una eficacia similar, y menor frecuencia de hipoglucemias, que con la infusión de insulina regular humana (7,9). NSULN NHLD En enero del presente año la gencia Europea del Medicamento autorizó la comercialización en toda la Unión Europea de la primera insulina disponible por vía inhalatoria (Exubera ) (20). Se trata de una análogo de la insulina humana de acción rápida, que se presenta en forma de polvo para su administración en forma de aerosol con cámara de inhalación, generándose pequeñas partículas que liberan la insulina en los alvéolos pulmonares a través de los cuales se absorbe. Los ensayos comparativos realizados frente a distintos regímenes de insulina subcutánea de acción rápida, han mostrado eficacia comparable de Exubera en pacientes con DM1 y DM2 en cuanto a sus efectos sobre el control de los niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada y de las glucemia posprandial, cuando se utiliza en combinación con insulinas parenterales de acción prolongada; también se ha observado un mayor grado de satisfacción de los pacientes a corto plazo. Con relación a las manifestaciones de hipoglucemia, aunque en los estudios clínicos la incidencia fue ligeramente menor con la insulina inhalada, la diferencia no alcanzó significación estadística. Por otra parte, los niveles de anticuerpos anti-insulina fueron significativamente mayores con la insulina inhalada, si bien este hecho no tuvo consecuencias clínicas significativas durante un período de estudio de 2 años (9,21). No obstante, la introducción en terapéutica de Exubera no supone necesariamente la supresión del tratamiento con insulina parenteral, puesto que para cubrir adecuadamente el conjunto de las necesidades diarias los pacientes con DM precisan además de la administración de insulina lenta por vía parenteral (9,21). Por otra parte, parece importante señalar que la biodisponibilidad de la insulina inhalada es tan sólo del 8-13% con respecto a la insulina para administración subcutánea. Los principales efectos adversos asociados a su uso han sido: hipoglucemia, tos, disnea, dolores faríngeos y boca seca (21). Quedan por establecerse sus efectos sobre la función pulmonar, disponiéndose en la actualidad de algunos datos acerca de una disminución en el flujo espiratorio máximo asociado a su utilización continuada, sin que existan pruebas de la reversibilidad de este efecto tras la supresión del tratamiento (22). PPEL EN TERPÉUTC DE LOS NÁLOGOS DE NSULN La falta de datos sobre la seguridad a largo plazo de los tratamientos con análogos de insulina no aconseja su utilización en aquellos pacientes en los que se consigue un adecuado control de la glucemia con la utilización de las insulinas tradicionales, ni en aquellos inicien el tratamiento con insulina (14). Podrían representar una alternativa para el tratamiento de los pacientes con DM1 y DM2 que no alcanzan un control adecuado de la glucemia con las insulinas tradicionales, como es el caso de los que presentan hipoglucemias frecuentes o graves (23,24). unque por motivos éticos no se dispone de ensayos realizados en mujeres embarazadas, se han realizado algunos análisis retrospectivos en los que no se observaron diferencias entre insulina lispro e insulina regular humana en cuanto a los efectos sobre la madre y el feto. No se dispone de este tipo de datos para otros análogos de insulina, sin embargo la distinta afinidad de insulina glargina por el factor de crecimiento análogo a la insulina (GF-1), lo que puede traducirse en un aumento de la actividad mitogénica, por lo que algunos autores no recomiendan su utilización durante el embarazo (7). DSPONBLDD COMERCL DE NSULNS Durante el presente año 2006 se ha producido el cese de la comercialización de un importante número de insulinas (12 humanas y 1 análogo). sí, el laboratorio Novo Nordisk, desde enero, cesa la comercialización de (25): Todas las insulinas que se presentaban en el dispositivo de administración denominado Novolet (todas humanas): Bifásicas humanas en distintas proporciones (Mixtard Novolet ). nsulina NPH (nsulatard Novolet ). nsulinas humanas de acción lenta: Monotard y Ultratard, no quedando en el mercado ninguna insulina humana de acción lenta. Por su parte, en junio de 2006, el laboratorio Lilly interrumpió la comercialización de: nsulina bifásica humana Humulina 20:80 vial, Todas las presentaciones en los sistemas de inyección denominados Humaplus y Humaject : Humaplus Regular, Humaplus NPH, Humaplus 30:70. Humalog Humaject, único análogo retirado del mercado. l no existir una equivalencia terapéutica entre la insulina humana y los análogos pertenecientes al mismo grupo (26), la sustitución de las insulinas retiradas por algunas de las nuevas insulinas, obliga siempre a realizar una vigilancia exhaustiva de la glucemia que puede realizar el mismo paciente midiendo su glucemia varias veces al día y, en función de sus resultados ajustar la dosis, aumentándola o disminuyéndola, e incluso, modificando la pauta de administración según sea necesario para alcanzar los niveles glucémicos adecuados (1,8,27). En los pacientes que cambian de NPH en dos dosis diarias como insulina basal a insulina glargina administrada una vez al día, se recomienda una reducción de la dosis de un 20/30% con respecto a la utilizada de NPH, además, durante las primeras semanas esta disminución debe compensarse con un aumento de la dosis de insulina rápida utilizada con las comidas (9,18). Por último, recordar que el cambio de insulina a un paciente es competencia del médico prescriptor, no pudiendo sustituirse en el acto de la dispensación (26,28). CONCLUSONES Conseguir un estricto control glucémico reduce el riesgo de desarrollar complicaciones de la DM largo plazo. Los resultados de los estudios DCCT y UKPDS han hecho evolucionar considerablemente el tratamiento de la DM1 y DM2, en particular en cuanto al empleo de nuevos esquemas terapéuticos que tienden a asemejarse al máximo a la fisiología de la secreción de la insulina. La disponibilidad en terapéutica de los nuevos análogos de la insulina humana obtenidos por técnicas de recombinación genética, tiene como objetivo mejorar las características farmacocinéticas de las insulinas convencionales y superar así las limitaciones que éstas presentan para mantener un control glucémico adecuado. Por lo que podrían representar una alternativa en aquellos pacientes que presenten hipoglucemias que no se corrigen ajustando las dosis de insulinas humana. Sin embargo, la falta de datos sobre la seguridad a largo plazo de los nuevos análogos, no recomiendan su utilización en pacientes en los que se consigue un adecuado control de la glucemia con las insulinas tradicionales, ni en aquellos inician el tratamiento con insulina. Las diferencias farmacocinéticas existentes entre las insulinas humanas y los análogos del mismo tipo hacen que no exista equivalencia terapéutica entre ellos, por tanto en los casos en que sea necesario cambiar el tratamiento pasando de insulina humana a un análogo, se hace imprescindible un ajuste de dosis o incluso modificar la pauta de administración. BBLOGRFÍ 1- Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: diabetes control and complications trial. J Pediatr 1994; 125(2): Turner RC et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352(9131): Turner RC et al. ntensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352(9131): / Bol Ter NDL 2006; 22 (5)

5 4- The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes nterventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 2000; 342(6): The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329(14): Nathan DM et al. ntensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353(25): Hirsch B. nsulin analogues. N Engl J Med 2005; 352(2): Hernáez Rodríguez R et al. Control glucémico y nuevas perspectivas en la insulinoterapia en la diabetes mellitus de tipo 1. Rev Clin Esp 2005; 205(6): Ousset S et al. nsulines: utilisation practique. Dossier CNHM 2006; XXV(3): nálogos de insulina. BullGroc 2006; 19(3): BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2006 marzo. 12- Siebenhofer et al. nálogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corriente en pacientes con diabetes mellitus En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: Plank J et al. Systematic review and metaanalysis of short-acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus. rch ntern Med 2005; 165(12): Update on insulin analogues. Drug Ther Bull 2004; 24(10): Oiknine R et al. critical appraisal of the role of insulin analogues in the management of diabetes mellitus. Drugs 2005; 65(3): Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). nforme Público Europeo de Evaluación (EPR). pidra. DC: nsulina glulisina. CPMP/1218/ nsuline glulisine (pidra ). Me too: 3e analogue d action ultrarapide de l insuline, sans plus. Rev Prescr 2006; 26(272): 328-1/4. Disponible en URL: prescrire. Org [consultado el ] 18- Ficha técnica de Lantus. Laboratorio ventis Pharma. (Junio 2000). 19- Chapman TM et al. nsulin detemir: a review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2004; 64(22): Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). nforme Público Europeo de Evaluación (EPR). Exubera. DC: nsulina glulisina. EME H/C/588; nhaled insulin (Exubera ) for type 1 and type 2 diabetes. Horiz Future Med 2005; (1). 22- U.S. Food and Drug dministration División of pulmonary and allergy products. Briefing package review. ND ugust National nstitute for Clinical Excellence. Quick Reference Guide. Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in adults. Clinical Guideline 15; July National Health Service. Guidance on the place of insulin glargine and insulin detemir in the management of diabetes; October Disponible en URL: Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano. gencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Comunicación sobre cese de comercialización de insulinas. Nota nformativa de 17 de enero de Posible confusión en el cambio de una insulina rápida humana (ctrapid, Humulina, Humaplus ) por un análogo de insulina rápida (Novorapid, Humalog ). Nota nformativa de la gencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios 2005; 2005/03 (3 de febrero). 27- DeWitt DE et al. utpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Cientific previeuw.jm 2003; 289(17): Real Decreto 1348/2003, de 31 de octubre, por el que se adapta la clasificación anatómica de medicamentos al sistema de clasificación TC. BOE 2003; noviembre 4 (264). 29- ctualización de insulinas comercializadas. Sendagaiak 2006; 19(1): 4-6. En la revisión de este artículo ha participado como consultora externa la Dra. D.ª sabel Fernández Fernández, Médico de Familia, Directora del Plan ntegral de Diabetes, Servicios Centrales del SS, Sevilla. 2 Tribuna Terapéutica RESUMEN Uso de la asociación amoxicilina-ácido clavulánico y riesgo de hepatotoxicidad La asociación amoxicilina/ácido clavulánico (C) mantiene el efecto bactericida de la amoxicilina a la vez que aumenta la resistencia a la acción de las betalactamasas de algunas especies bacterianas. Debido a su amplio espectro y a su eficacia clínica, es ampliamente utilizada en el tratamiento de las infecciones más comunes de origen bacteriano. Tras conocerse los resultados de dos estudios recientes sobre hepatotoxicidad de los medicamentos evaluados por el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, la gencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios difundió una hoja informativa que incluye recomendaciones para los profesionales sanitarios sobre la utilización de C y el riesgo asociado de hepatotoxicidad. unque se trata de una reacción adversa en principio considerada infrecuente, dado que el uso de C se ha generalizado en la práctica clínica, se ha convertido en un problema de salud pública. Tras conocerse los resultados de dos estudios recientes sobre hepatotoxicidad de los medicamentos (1,2), el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) de la gencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (EMPS) evaluó el riesgo de hepatotoxicidad relacionado con el uso de la asociación amoxicilina/ácido clavulánico (C); recomendando a la EMPS que informara a los profesionales sanitarios de las conclusiones de su evaluación. sí, el pasado mes de marzo, la EMPS difundió una hoja informativa sobre este tema en la que se incluyen una serie de recomendaciones (3). La amoxicilina es un antibiótico beta-lactámico del grupo de las aminopenicilinas con acción bactericida que actúa inhibiendo la síntesis y reparación de la pared bacteriana. Presenta un amplio espectro, siendo activa frente a: la mayoría de los cocos aeróbicos, Grampositivos y Gram-negativos (excepto cepas productoras de penicilinasas); algunas especies de bacilos Gram-positivos aeróbicos y anaeróbicos, y algunas espiroquetas; así como frente a un buen número de bacilos Gram-negativos, aeróbicos y anaeróbicos. La asociación del ácido clavulánico a la amoxicilina mantiene su efecto bactericida y proporciona una mayor resistencia a la acción degradativa de las beta-lactamasas de algunas especies bacterianas, especialmente las Gram-negativas (4). El empleo de C en el tratamiento de las infecciones de origen bacteriano está ampliamente extendido en la práctica clínica, debido a su amplio espectro bacteriano y a su conocida eficacia clínica (5). sí, en nuestro medio, en el año 2004, se dispensaron a cargo del Sistema Nacional de Salud más de 5,6 millones de cursos de tratamiento con C en adultos y 1,6 millones en niños, representando el 51% del consumo extrahospitalario de todos los antibióticos beta-lactámicos y el 34% de todos los antibióticos en general. En ndalucía, el consumo anual de C con cargo al Servicio ndaluz de Salud, en el periodo comprendido entre los años 2001 y 2004, fue de: 33.8, 42.0, 57.6 y 67.8 respectivamente, expresados en forma de Dosis Diaria Definida (DDD)/1000 habitantes/día (1). POSBLES RESGOS PR L SLUD Se dispone de un estudio de casos y controles publicado en 2004 en el que se pone de manifiesto que en la población general es infrecuente la aparición de lesiones hepáticas agudas de etiología farmacológica de carácter idiopático, con relevancia clínica. Estimándose una incidencia de hepatotoxicidad en adultos de 1 caso por cada Bol Ter NDL 2006; 22 (5) 19

6 cursos de tratamiento (2); si bien, en la población pediátrica (<16 años), la incidencia podría ser inferior, aunque se carece de información para este segmento de edad (3). Por su parte, en un segundo estudio publicado en el 2005 realizado en ndalucía, analizaban durante un periodo de 10 años los casos de lesión hepática por medicamentos remitidos a las unidades clínicas participantes. De un total de 570 casos relacionados con 505 fármacos, 461 casos estarían relacionados con daño hepático inducido por fármacos; siendo la ictericia la manifestación más frecuente cuando se identificaba el caso por primera vez (71%), mientras que el resto presentaba aumento de los niveles plasmáticos de las enzimas hepáticas. El 53% de los pacientes que presentaron R hepáticas fueron hospitalizados, mientras que el 5% (N=24) presentaron un desenlace final de muerte, un 10% (N=46) desarrollaron una hepatopatía crónica y en un 2% (N=8) se realizó un transplante hepático. simismo, el 11.7% de los pacientes que presentaron ictericia hepatocelular inducida por fármacos progresó hasta la muerte o precisó de un trasplante (1). La incidencia de reacciones adversas asociada a la utilización de C se ha estimado en un 4-14%, siendo en el 90% de los casos de carácter leve o moderado. Las R más frecuentes de C corresponden a episodios de diarreas, sensación de náuseas o vómitos y reacciones cutáneas. La hepatotoxicidad se presenta de forma infrecuente (5,6); señalándose dicho riesgo en la ficha técnica de todos los productos comercializados en España que contienen esta asociación (3). El patrón funcional del daño hepático por C puede ser variable, aunque hasta la fecha se han descrito fundamentalmente- lesiones colestásicas y mixtas (3,7). La edad de los pacientes es el factor que en mayor medida determina el patrón funcional de la hepatotoxicidad por C. sí, en personas jóvenes son más frecuentes las lesiones citolíticas, en tratamientos de corta duración; mientras que en personas de mayor edad son más frecuentes las de tipo colestásico/mixto, en tratamientos de larga duración (8). El mecanismo fisiopatológico de desarrollo de la toxicidad es desconocido, en una proporción relevante de pacientes aparecen signos concomitantes de hipersensibilidad (3). En principio todos los pacientes en tratamiento con C podrían presentar manifestaciones de hepatotoxicidad; si bien, la edad superior a 60 años, y una duración prolongada del tratamiento, se consideran factores de riesgo para su aparición. La lesión hepática aguda puede aparecer durante el tratamiento y hasta varias semanas después de finalizado el mismo; no habiéndose demostrado que la monitorización de la función hepática pueda ser de utilidad para prevenir o detectar precozmente su desarrollo (3). De acuerdo con los datos del registro realizado en España por el Grupo Español para el Estudio de la Enfermedad Hepática inducida por Medicamentos, la hepatotoxicidad aguda inducida por C sería la primera causa de ingreso hospitalario por hepatotoxicidad medicamentosa en la población adulta (1). Probablemente, esto sea consecuencia del frecuente uso que se realiza de este medicamento en nuestro medio, que convierte una R que en principio se manifiesta con baja frecuencia en un problema de salud pública (3). NDCCONES DE L MOX- CLN-ÁCDO CLVULÁNCO La asociación C sólo está indicada para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a amoxicilina debido a la producción de beta-lactamasas. En nuestro medio, el patrón epidemiológico de las infecciones susceptibles de ser tratadas con esta asociación no justifica un uso tan elevado. Debiendo recordarse en este sentido, que (3): La resistencia adquirida del neumococo (S. pneumoniae) no está mediada por beta-lactamasas, por lo que la asociación C no añade eficacia al uso de amoxicilina sola. Las infecciones del tracto respiratorio superior son frecuentemente virales y en general no requieren tratamiento antibiótico. Las infecciones causadas por S. pyogenes son susceptibles de ser tratadas con penicilina V o con amoxicilina sola, toda vez que el S. pyogenes no es productor de betalactamasas, por lo que la asociación C no añade eficacia a los antibióticos antes citados, desaconsejándose su uso. Dado que la asociación C es muy eficaz para las infecciones causadas por bacterias habitualmente sensibles a amoxicilina, que pueden adquirir resistencia a la misma debido a la producción de beta lactamasas, el uso de C debería reservarse para este fin; siendo muy favorable la relación beneficio-riesgo de este tratamiento cuando se utiliza bajo prescripción médica en las indicaciones apropiadas. CONCLUSÓN La aparición de manifestaciones de hepatotoxicidad asociadas a la utilización de C resulta una R conocida que se presenta de forma infrecuente. Si bien, al estar ampliamente extendido el empleo de C en la práctica clínica debido a su amplio espectro bacteriano y a su eficacia clínica demostrada se convierte en un problema de salud pública un efecto adverso que en principio se manifestaba con una baja frecuencia. En la hoja informativa elaborada por este motivo por la EMPS se señala que esta asociación debería reservarse para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias habitualmente sensibles a amoxicilina que han desarrollado resistencia a la misma, debido a la producción de beta-lactamasas. BBLOGRFÍ 1- ndrade RJ et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129(2): de bajo FJ et al. cute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2004; 58(1): Subdirección General de Seguridad de Medicamentos. Seguridad de los medicamentos con fenilpropanolamina. Nota nformativa de la gencia Española del Medicamento 2006; 2006/01 (13 de marzo). 4- BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2006 marzo. 5- Gresser U. moxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects - review of the literature. Eur J Med Res 2001; 6: moxicillin/clavulanate potassium (Drug Evaluations). n: Klasko RK, editor. Drugdex System. Micromedex, Greenwood Village, Colorado (Vol Edition expires [09/2006]). 7- Ersoz G et al. Severe toxic hepatitis associated with amoxycillin and clavulanic acid. J Clin Pharm Ther 2001; 26(3): Lucena M et al. Determinants of the clinical expression of amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity: a prospective series from Spain. Hepatology 2006; 44(4): Centro ndaluz de nformación de Medicamentos. CDME Programa de la Consejería de Salud dirigido por la Escuela ndaluza de Salud Pública CONSEJO DE REDCCON REDCTOR JEFE: José M a Recalde Manrique. SECRET. REDCCON: ntonio Matas Hoces. Redacción CDME: Victoria Jiménez Espinola, María del Mar Láinez Sánchez, Estrella Martínez Sáez, ntonio Matas Hoces, María Teresa Nieto Rodríguez, José María Recalde Manrique. CONSEJO DE REDCCON: Víctor Bolívar Galiano, Juan R. Castillo Ferrando, José. Durán Quintana, Javier Galiana Martínez, Rafael Gálvez Mateos, Fernando Gamboa ntiñolo, Pablo García López, Gonzalo García Molina, M.ª sabel Lucena González, Miguel Marqués de Torres, M.ª Dolores Murillo Fernández, Julio Romero González, José Sánchez Morcillo, Javier Sepúlveda García de la Torre, Juan Tormo Molina, Concepción Verdú Camarasa. DSEÑO GRFCO: Pablo Gallego. Córdoba. FOTOCOMPOSCON: Portada, S.L. Granada. MPRESON: Copartgraf, S.Coop nd. Granada. 20 Bol Ter NDL 2006; 22 (5)