TRATAMIENTO ALTERNATIVO AL USO CRÓNICO DE ESTEROIDES E INMUNOSUPRESORES EN PSORIASIS MEDIANTE POLIFENOLES AISLADOS DEL ACEITE DEL OLIVA

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1 REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS CENTRO DE INVESTIGACIONES ENDOCRINO METABÓLICAS DR. FÉLIX GÓMEZ TRATAMIENTO ALTERNATIVO AL USO CRÓNICO DE ESTEROIDES E INMUNOSUPRESORES EN PSORIASIS MEDIANTE POLIFENOLES AISLADOS DEL ACEITE DEL OLIVA Mayerlim Thais Medina Reyes, Médica Cirujana* C.I. Nº Tesis Doctoral introducida ante la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, para optar al Grado de DOCTOR EN CIENCIAS MÉDICAS. Maracaibo, Febrero de Tutores Académicos: Dr. Clímaco Cano Ponce C.I. N Profesor Titular, Doctor en Farmacia Dr. Valmore Bermúdez C.I. N Profesor Asociado, Doctor en Ciencias Médicas * Dirección: Urb. Cuatricentenario, Sector 1, Vereda 21, Casa 03, 1ra Etapa, Maracaibo, Venezuela. Teléfonos: Hab. (0261) ; Cel: (0412) ; Of. (0261) mayerlim@hotmail.com

2 AGRADECIMIENTOS Al Doctor Clímaco Cano Ponce, ejemplo de constancia, dedicación y sacrificio, modelo a seguir, admirable su pasión por la ciencia, profesor de profesores, científico brillante. A nuestros pacientes, quienes confiaron en nuestra Alma Máter. Al Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas Dr. Félix Gómez y a su personal científico, especialmente al Dr. Valmore Bermúdez, al personal técnico, administrativo y obrero quienes de una u otra forma colaboraron con la realización de este proyecto. iii

3 ÍNDICE GENERAL Página VEREDICTO... ii AGRADECIMIENTO... iii ÍNDICE GENERAL... iv ÍNDICE DE TABLAS... v ÍNDICE DE FIGURAS... vi RESUMEN... vii ABSTRACT... viii INTRODUCCIÓN... 1 MATERIALES Y MÉTODOS... 9 RESULTADOS TABLAS FIGURAS DISCUSIÓN CONCLUSIONES RECOMENDACIONES REFERENCIAS CITADAS ANEXOS iv

4 ÍNDICE DE TABLAS 1. TABLA 1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS DE LOS PACIENTES TABLA 2. RESPUESTA CLÍNICA EN LAS SEMANAS 8, 12 Y v

5 INDICE DE FIGURAS 1. FIGURA 1. SELECCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON PSORIASIS DE SEVERA A MODERADA INTENSIDAD FIGURA 2. RESPUESTA CLÍNICA AL TRATAMIENTO CON EXTRACTOS POLIFENÓLICOS DETERMINADO POR EL PSORIASIS AREA AND SEVERITY INDEX (PASI 75) EN LAS SEMANAS 8, 12 Y 16 POSTERIORES FIGURA 3. RESPUESTA CLÍNICA AL TRATAMIENTO CON EXTRACTOS POLIFENÓLICOS DETERMINADO POR EL PSORIASIS AREA AND SEVERITY INDEX (PASI 90) EN LAS SEMANAS 8, 12 Y 16 POSTERIORES FIGURA 4. RESPUESTA CLÍNICA AL TRATAMIENTO CON EXTRACTOS POLIFENÓLICOS DETERMINADO POR EL PSORIASIS AREA AND SEVERITY INDEX (PASI 50) EN LAS SEMANAS 8, 12 Y 16 POSTERIORES FIGURA 5. RESPUESTA CLÍNICA AL TRATAMIENTO CON EXTRACTOS POLIFENÓLICOS DETERMINADO POR EL DERMATOLOGY LIFE QUALITY INDEX (DLQI) EN LAS SEMANAS 8, 12 Y 16 POSTERIORES vi

6 RESUMEN Medina, Mayerlim. Tratamiento alternativo al uso crónico de esteroides e inmunosupresores en psoriasis mediante polifenoles aislados del aceite de oliva. Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas Dr. Félix Gómez. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, h: viii; p: 49; tab: 2; fig: 5. Para evaluar la efectividad de los polifenoles aislados del aceite de oliva extravirgen en el tratamiento de la psoriasis, fueron seleccionados 58 pacientes voluntarios, adultos, de ambos géneros, que asistieron al Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas Dr. Félix Gómez, de la Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, los cuales fueron divididos en dos grupos. El grupo 1 quedó conformado por 24 pacientes con diagnóstico de psoriasis por clínica y biopsia, sin cumplir tratamiento al menos por un año continuo. El grupo 2 quedó con conformado por 34 pacientes con psoriasis recibiendo tratamiento por al menos por 6 meses con esteroides y/u otro inmunosupresor. Ambos grupos recibieron durante 16 semanas los extractos polifenólicos vehiculizados en cremas, aplicados dos veces al día. Los pacientes del grupo 2 debieron continuar durante el estudio con el tratamiento inmunosupresor. Para evaluar la eficacia del medicamento se determinó el porcentaje de mejoría de psoriasis utilizando el índice de área y severidad de psoriasis (PASI) y el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI). Durante la semana 12 del estudio el 75% de los pacientes del grupo 1 alcanzó el PASI 75 comparado con el 13% de los pacientes del grupo 2 (p< 0,001), y durante la semana 16 del estudio el 100% de los pacientes del grupo 1 y el 19% de los pacientes del grupo 2 alcanzaron el PASI 75 (p< 0,001). Además en la semana 16, el 59% de los pacientes del grupo 2 alcanzó el PASI 50 siendo también considerado clínicamente significativo. Con relación al DLQI, el 100% pacientes del grupo 1 fueron clasificados como respondedores en las semanas 12 y 16 comparado con el 59% y 65%, respectivamente, de los pacientes del grupo 2. Este estudio muestra que los polifenólicos aislados y purificados del aceite de oliva son eficaces y bien tolerados en el tratamiento de pacientes con psoriasis. Palabras Clave: Psoriasis, Polifenoles, Aceite de Oliva Extra Virgen, PASI, DLQI, Calidad De Vida. vii

7 ABSTRACT Medina, Mayerlim. Alternative treatment for chronic steroid and immunosuppressor use in psoriasis with isolated polyphenols from olive oil. Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas Dr. Félix Gómez. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, h: viii; p: 49; tab: 2; fig: 5. In order to evaluate the effect of polyphenolic compounds present in extra virgin olive oil in psoriasis treatment, 58 adults, volunteer psoriatic patients from the Endocrine and Metabolic Research Center, from the University of Zulia, Venezuela were studied. They were divided into two groups: Group 1, twenty four patients who had not received any prior local or systemic treatment within one year; Group 2, thirty four patients who had received local or systemic corticosteroids, immunosuppressants and/or biological treatment for at least six months. Patients from both groups received polyphenol extracts in lipophylic and hydrophylic creams twice a day, beside; patients in group 2 did not discontinue immunosuppressor treatment along the study period. To assess the efficacy and safety of the polyphenol extracts, psoriasis area severity index (PASI) and dermatology life quality index (DLQI) were estimated at baseline and weeks 8, 12 and 16. At week 12, 75% of group 1 and 13% of group 2 achieved 75% improvement in the PASI score (p<0.001). During week 16, 100% of group 1 and 19% of group 2 achieved 75% improvement in the PASI score (p<0.001). However, at week 16, 59% of group 2 achieved 50% improvement in PASI score, which is considered a clinically meaningful improvement in psoriasis. Quality of life improved throughout the trial in both groups; with a 100% improvement in DLQI score at weeks 12 and 16 in group 1 compared with 59% and 65% at weeks 12 and 16, respectively, in group 2. We concluded that isolated and purified polyphenols from olive oil are effective and well tolerated in the psoriasis treatment. Keywords: Psoriasis, Polyphenols, Extra Virgin Olive Oil, PASI, DLQI, Quality of Life. viii

8 INTRODUCCION La psoriasis es una enfermedad común de la piel caracterizada por la presencia de múltiples pápulas que confluyen formando una placa eritemato-escamosa con descamación estratificada, de morfología, distribución, severidad y curso variable. Las lesiones papulo-escamosas afectan codos, cuero cabelludo, área lumbosacra, rodillas, pliegues del cuerpo y uñas, y se presentan como placas eritematosas circulares, de bordes bien definidos, o como placas recubiertas de escamas de aspecto seco y de color blanco plata, ocasionalmente puede involucrar la mucosa oral y la lengua. Si la psoriasis es descontrolada puede progresar hasta convertirse en un eritroderma exfoliativo generalizado y puede afectar a las articulaciones (1). La psoriasis afecta del 1 al 2% de la población mundial y aproximadamente el 2% de la población en Estados Unidos aunque hay regiones donde la prevalencia puede ser mayor o menor. Su prevalencia entre los japoneses es baja y puede estar ausente en aborígenes australianos e indios suramericanos (1-3). En Venezuela, no existen datos estadísticos recientes acerca de su incidencia y prevalencia, pero un estudio realizado por Kerdel Vegas acerca de las dermatosis más frecuentes en Venezuela, indica que la incidencia de psoriasis en nuestro medio es alrededor del 2% (4), similar a la encontrada en Estados Unidos. Puede presentarse a cualquier edad y afecta notoriamente la calidad de vida de los individuos siendo la intención de suicidio de un 5% entre las personas afectadas (5). 1

9 La artritis psoriática fue definida inicialmente por Moll y Wright como una artritis inflamatoria seronegativa que ocurre en presencia de psoriasis (6), que involucra estructuras periarticulares tales como tendones, bursas con neoformación periosteal (7). Aunque se han descrito 5 tipos de artritis psoriática, la clásica consiste en oligoartritis que involucra las articulaciones interfalángicas distales, dactilitis y entesitis calcánea (8). Recientes datos indican que su prevalencia ha sido muy subestimada, pudiendo llegar a ser mayor de 25% en pacientes con psoriasis (9). En casi el 10% de pacientes con psoriasis la artritis aparece antes de las manifestaciones de la piel (10). Aunque no se conoce la causa exacta de la psoriasis, se ha determinado que es una enfermedad de tipo inflamatoria atribuida a alteraciones de tipo inmunológico especialmente a nivel de linfocitos T en los que predomina el llamado tipo 1 (Th1) que se caracteriza por excesiva producción de interleucina-2 (IL-2), interferón gamma (IFN-gamma) y factor de necrosis tumoral-alfa (alfa-tnf) (11); y baja actividad de los linfocitos T tipo 2 (Th2) con baja producción de la interleucina-10 (IL-10), que tiene propiedades antiinflamatorias y antiproliferativas de los queratinocitos en el caso de la psoriasis, por lo que es probable que el tratamiento de estas enfermedades, produzca una disminución de la IL-2, IFN-gamma y alfa- TNF e incrementen la IL-10, es decir cambie el patrón Th1 a Th2 (12-15). Todas estas citocinas pueden ser medidas por métodos altamente sensibles y específicos. Como la respuesta inflamatoria está significativamente incrementada en el paciente con inflamación crónica por estados autoinmune, el tratamiento de la 2

10 psoriasis se ha caracterizado por la utilización de diversos medicamentos de uso tópico, siendo los corticosteroides los más usados desde su disponibilidad en la farmacología y la terapéutica. Los esteroides van desde cremas al 1% de hidrocortisona a esteroides super-potentes como el clobetasol, propionato de halobetasol, dipropionato de betametasona y diacetato de difluorasona. Tradicionalmente, también se han utilizados por vía tópica la vitamina D y sus análogos como el calcipotrieno, el ácido salicílico, el alquitrán de hulla y el tazaroteno (16). Además de la terapia tópica es significativo el uso de medicamentos por vía sistémica tales como el metotrexato, los retinoides y la ciclosporina, todos ellos dirigidos al control de la proliferación de los queratinocitos (17). La fototerapia representada por la UVB, la climatoterapia, la radiación UVB de banda estrecha, de PUVA y rayos láser, también han demostrado ser útiles en el tratamiento de la psoriasis (16,17). Existe otro grupo de recursos terapéuticos clasificados como terapias no convencionales representadas por los ésteres del ácido fumárico, la hidroxiurea, el micofenolato de mofetil y 6-tioguanina, el tacrolimus y sirolimus, entre otros (16,17). Todas las herramientas terapéuticas disponibles en la actualidad para el tratamiento de la psoriasis, son de tipo supresivo. El tratamiento de esta enfermedad requiere el uso de fármacos por largos períodos (meses a años), por lo que la cronicidad de su uso conduce a efectos secundarios altamente tóxicos, como es el caso del metotrexato, los agentes inmunosupresores y en especial los esteroides cuyo uso indiscriminado tanto por vía tópica como por vía oral por 3

11 tiempo prolongado, induce la aparición de efectos secundarios tales como obesidad, diabetes mellitus y sus complicaciones, síndrome de Cushing, osteoporosis, hipertensión arterial, cataratas, glaucoma, retraso del crecimiento en niños, atrofia de la piel, problemas en la cicatrización de heridas, hipertricosis, ulcera gástrica, depresión y estados psicóticos (18). Debido a los efectos potencialmente tóxicos de estos inmunosupresores, nuevos agentes biológicos para el tratamiento de la psoriasis están siendo investigados en pruebas clínicas y algunos de ellos ya han sido aprobados para su utilización, entre los que tenemos los inhibidores del alfa-tnf (infliximab, adalimumab, etanercept), inhibidores de la producción de IL1, IL6, IL15, IL12 e IL18; anticuerpos monoclonales anti CD-20 (Rituximab), inhibidores de coestimuladores de células T y B (19,20) y recientemente un inhibidor de las IL12 e IL23 (21,22). La disponibilidad de fármacos antiinflamatorios que inhiben la respuesta del alfa- TNF, aunque ofrecen una respuesta rápida, la cronicidad de su uso se hace insostenible, no solo por sus efectos secundarios sino por el elevado costo del mismo. Las pruebas clínicas para psoriasis representan un gran reto para la medición de la actividad y severidad de la psoriasis. Determinaciones objetivas son necesarias para que sean confiables, validas y consistentes de investigador a investigador. Aunque las lesiones de psoriasis son muy visibles y por tanto relativamente fáciles de medir, una simple cuantificación de la lesión no constituye una evaluación completa de la severidad, así como tampoco el impacto que las lesiones provocan en cada uno de los pacientes. Actualmente, hay herramientas para determinar las 4

12 características y extensión de las lesiones psoriática y hay otras determinaciones para evaluar el efecto de la psoriasis sobre la calidad de vida de los pacientes. La evaluación Gold Standart para psoriasis ha sido el Índice de Severidad y Área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en ingles Psoriasis Area and Severity Index). El PASI es una determinación del promedio de eritema, engrosamiento y descamación de las lesiones que va en una escala del 0 al 4. Aunque el PASI ha sido usado ampliamente, tiene un número de limitaciones, uno de los cuales es su pobre sensibilidad a cambios en áreas muy pequeñas (23). Otra determinación clave usada en las pruebas clínicas de psoriasis es la Evaluación Global Médica (PGA, por sus siglas en ingles Physician Global Assessment). Cuando se va a realizar una prueba clínica para evaluar el tratamiento para psoriasis, se requiere una determinación previa, sobre el cual la eficacia de la droga será evaluada (24). El objetivo es demostrar que la mayoría de los pacientes logran una mejoría clínicamente significativa con la droga experimental que con el placebo. La mejoría clínicamente significativa es algo problemática en psoriasis, y en pacientes con psoriasis severa, típicamente los médicos deben conseguir al menos un 75% de mejoría para considerarlo como mejoría clínicamente significativa, sin embargo, es claro que pacientes con una mejoría menor de 75% en el PASI score, también tienen mejoría clínicamente significativa en su enfermedad. Medidas de calidad de vida sirven de ayuda para demostrar que los cambios en la severidad de las lesiones de la piel corresponden con la mejoría en la calidad de vida de los pacientes. Una ventaja del PASI es que se ha establecido que 75% de mejoría (PASI 75) es clínicamente significativo para 5

13 trabajos clínicos, además se ha demostrado que 50% de mejoría en PASI (PASI 50) constituye también una mejoría clínicamente significativa (25). Una gran limitación del PASI es que no es aplicado como rutina por los clínicos por lo que es pobremente entendido por ellos y sus pacientes. Otras dos pruebas cuantitativas de evaluación de psoriasis son la biopsia y la fotografía (23). La biopsia es importante porque es objetiva, sin embargo su principal limitación es que la resolución de la psoriasis no es uniforme, y por lo tanto la biopsia puede no proveer una muestra representativa de las lesiones. Sin embargo, cambios histológicos, disminución del grosor de la epidermis, y pérdida de K16 en biopsias tomadas después de 30 días de tratamiento predecirá los resultados semanas a meses después (26). Las pruebas histológicas pueden ser objetivas y útiles para evaluar los biomarcadores de mejoría así como el seguimiento farmacodinámico. En teoría, la fotografía podría ser útil para confirmar, en tiempo real, la severidad de la enfermedad. No está claro sin embargo, si el grosor, la induración y aún la descamación de las lesiones pueden ser evaluadas con certeza usando la fotografía. Dado que, las fotografías provocan un fuerte impacto en la educación médica y son por tanto comúnmente incorporadas dentro de los ensayos clínicos (23). Uno de los principales componentes de la evaluación de psoriasis es la determinación de la calidad de vida del paciente, que mide directamente el impacto de la enfermedad y la capacidad del tratamiento sobre ella, lo que realmente constituye el propósito principal del tratamiento (27). Algunos pacientes tienen muchas lesiones pero parece no importarles, y otros pacientes tienen muy 6

14 pocas lesiones pero están fuertemente afectados por ellas. Los tratamientos que mejoran las lesiones pero no mejoran la calidad de vida, no proveen beneficios clínicamente significativos. En general, hay correlación entre los cambios en la calidad de vida y las determinaciones mas objetivas como PASI y PGA. Una prueba de evaluación de calidad de vida es el Índice de calidad de vida en Dermatología (DLQI, del inglés Dermatology Life Quality Index) (28), que consiste en un cuestionario con 10 preguntas que abarcan seis áreas (síntomas y sentimientos, actividad diaria, actividad de recreo, actividad de trabajo, actividad de escuela, relaciones interpersonales y malestar o molestias con el cumplimiento del tratamiento). Las opciones de las respuestas van desde 0 donde no hay afectación, hasta 3 con muchísima afectación. Esto da un rango máximo de 30 puntos donde la puntuación más baja indica mejor calidad de vida. Una evaluación detallada de algunas de éstas pruebas, han demostrado que aún en aquellos pacientes quienes lograron sólo un 50% de mejoría en el PASI y no el 75%, tienen mejoría significativa en el DLQI, lo que quiere decir que aún en esos niveles (50%), hubo mejoría clínicamente significativa en su calidad de vida (25). Datos no publicados provenientes de un estudio piloto realizado en nuestro laboratorio, demostraron que extractos polifenólicos provenientes del aceite de oliva extra virgen y otras fuentes naturales, tienen la capacidad de controlar las crisis de psoriasis, por largos períodos y sin efectos adversos que afectasen la calidad de vida de los pacientes, especialmente en aquellos que no habían recibido tratamiento con esteroides. 7

15 Aunque el principio activo del FG03-PPQ es de origen natural, ya que procede del aceite de oliva extra virgen, no puede ser considerado como un medicamento natural, ya que la concentración de los polifenoles presentes en las fracciones, demostrado mediante cromatografía de capa fina, se han incrementado decenas de veces por encima de la encontrada en la naturaleza, habiendo superado ampliamente las pruebas de toxicidad crónica en ratas, en las que no se observaron cambios histopatológicos, hematológicos, ni bioquímicos, después de su administración en dosis 40 veces superior a las utilizadas en seres humanos. Mientras que la aplicación de FG03-S5 y FG03-H2 vehiculizados en cremas, no produjeron ningún tipo de efecto irritante en la piel de ratas Sprague-Dawley (Datos no publicados). El propósito del presente estudio fue evaluar la eficacia, los efectos secundarios y la calidad de vida de los extractos polifenólicos aislados del aceite de oliva (FG03- S5 y FG03-H2) administrados por vía tópica, en individuos adultos con psoriasis moderada a severa. 8

16 PACIENTES Y MÉTODOS Selección de los Pacientes. Para el desarrollo del presente estudio fueron seleccionados 58 pacientes de ambos géneros, con edades comprendidas entre 18 y 80 años, con diagnóstico de psoriasis por clínica y por biopsia, con una evolución clínica de al menos tres meses, con placas psoriáticas que abarcan el 10% o más de superficie corporal afectada y un índice de área y severidad de psoriasis (PASI) 12. Fueron excluidos aquellos pacientes con otra lesión activa en piel que interfiriera con la evaluación así como pacientes que recibieron inmunoterapia, fototerapia UVA y UVB un mes previo al inicio del estudio. Todos los pacientes consignaron por escrito su consentimiento para participar voluntariamente en la investigación (Anexo 1). Diseño del estudio. Los pacientes con psoriasis fueron distribuidos en dos grupos: Grupo 1. Veinticuatro pacientes con psoriasis sin tratamiento previo o pacientes sin tratamiento esteroideo tópico, oral o parenteral por al menos un año. Grupo 2. Treinta y cuatro pacientes con psoriasis, con tratamiento esteroideo tópico y/o con tratamiento sistémico biológico o no biológico por más de un mes ininterrumpido. 9

17 Medicamentos en estudio Crema FG03-H2: Se trata de un medicamento de uso tópico en forma de crema hidrófila, que contiene una mezcla de polifenoles en diferentes proporciones, obtenidos por fraccionamiento enzimático, químico y posterior destilación al vacío del aceite de oliva extra virgen. Crema FG03-S5: Se trata de un medicamento de uso tópico en forma de crema lipófila, que contiene una mezcla de polifenoles en diferentes proporciones, obtenidos por fraccionamiento enzimático, químico y posterior destilación al vacío del aceite de oliva extra virgen, que lleva como coadyuvante ácido salicílico al 5%. Tratamientos concomitantes El tratamiento concomitante permitido fue esteroides orales y tópicos como la prednisona, dexametasona, clobetasol, betametasona al 0,1% sola o combinado con ácido salicílico. También se permitió el uso de metotrexate por vía oral y tratamiento biológico con etanercept. Protocolo de administración Los pacientes de los grupos 1 y 2, se aplicaron sobre las lesiones la crema hidrófila FGO3-H2 durante el día por un período de 16 semanas, previa limpieza 10

18 de las áreas afectadas con la misma crema, además durante la noche y por el mismo período de tiempo se aplicaron sobre las lesiones la crema lipófila FG03- S5, igualmente previa limpieza de las zonas afectadas con la crema FGO3-H2. Concomitantemente, los pacientes del grupo 2 continuaron recibiendo el tratamiento esteroideo y/o inmunosupresor que recibían antes de ser incluidos dentro del estudio (Figura 1). Evaluación de la eficacia del tratamiento A todos los pacientes se les determinó el PASI y el DLQI antes de iniciar el tratamiento y en las semanas 8, 12 y 16 después de iniciado el tratamiento con las cremas FG03-H2 y FG03-S5. A todos los pacientes se les realizó pruebas de laboratorio como hematología completa, glicemia, urea, creatinina, transaminasas, VSG, PCR, y a los que recibieron tratamiento concomitante con esteroides les fueron determinadas las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol. Determinación de Pruebas Clínicas de Psoriasis Determinación de PASI (Psoriasis Area and Severity Index) El PASI constituye un índice que evalúa la severidad de las tres principales características de las placas psoriáticas (eritema, descamación y engrosamiento) tomando en cuenta las cuatro principales áreas del cuerpo como son cabeza, tronco, extremidades superiores e inferiores (23). Para determinar el PASI hay que seguir los siguientes pasos: 11

19 1. Dividir el cuerpo en 4 áreas: cabeza, miembros superiores, tronco hasta la pelvis y miembros inferiores incluyendo los glúteos. 2. Asignar una puntuación a cada una de las áreas del ítem 1, tomando en cuenta el eritema, el grosor y la descamación de la siguiente forma: 0 = sin lesiones 1 = lesiones muy leves 2 = lesiones leves 3 = lesiones moderadas 4 = lesiones severas 3. En cada área, sumar las puntuaciones de eritema, el grosor y la descamación asignadas 4. Asignar un porcentaje de la piel de cada zona afectada con psoriasis y transformarlo en una escala de 0 a 6. 0 = 0% 1 = 10% 2 = 10-30% 3 = 30-50% 4 = 50-70% 5 = 70-90% 6 = % 12

20 5. Multiplicar la puntuación obtenida en el ítem 3 con la escala asignada en el ítem 4 en cada área y luego multiplicar por 0,1; 0,2; 0,3; y 0,4 para la cabeza, miembros superiores, tronco y miembros inferiores respectivamente 6. Sumar las puntuaciones obtenidas en el ítem 5 en todas las áreas para obtener el PASI (ANEXO 2). La puntuación más alta que se puede obtener con el PASI es 72 y la más baja 0, considerándose un PASI leve menos de 20, moderado de 21 a 50 y severo de 51 a 72. La mejoría clínicamente significativa observada en pruebas clínicas para psoriasis, es usualmente reportada como PASI-50 o PASI-75, los cuales representan una mejoría de al menos 50% y 75% respectivamente, comparada con la puntuación obtenida antes de ser administrado el tratamiento que se desea evaluar. Determinación de DLQI (Dermatology Life Quality Index) El índice de calidad de vida en dermatología es un cuestionario diseñado para su uso en personas con psoriasis por encima de 16 años de edad. Es muy sencillo, de forma que puede ser respondido por los pacientes sin necesitar explicaciones adicionales. Usualmente es completado en 1 o 2 minutos (ANEXO 3). Según el DLQI, la calidad de vida puede ser analizado bajo 6 áreas como se describe: Síntomas Preguntas 1 y 2 Puntuación máxima 6 13

21 Actividades diarias Preguntas 3 y 4 Puntuación máxima 6 Tiempo de recreación Preguntas 5 y 6 Puntuación máxima 6 Trabajo y Escuela Pregunta 7 Puntuación máxima 3 Relaciones personales Preguntas 8 y 9 Puntuación máxima 6 Tratamiento Pregunta 10 Puntuación máxima 3 La puntuación para cada una de estas áreas puede ser expresada como un porcentaje basado en 6 o 3 puntos. La puntuación para cada pregunta es: Muchísimo = 3 Mucho = 2 Un poco = 1 Nada en absoluto = 0 No pertinente = 0 Pregunta sin responder = 0 En la pregunta 7: Impedido para trabajar o estudiar = 3 El DLQI es calculado por la sumatoria de la puntuación de cada pregunta obteniendo un máximo de 30 puntos y un mínimo de 0 punto. La más alta puntuación significa una mayor afectación de la calidad de vida. El DLQI puede ser 14

22 también, expresado como un porcentaje siendo 100% la máxima puntuación posible que es 30 puntos. La puntuación de cada respuesta no es colocada en el cuestionario para evitar sesgos. Significado de la Puntuación del DLQI obtenida 0-1 = No afecta en absoluto la calidad de vida del paciente 2-5 = Leve afectación de la calidad de vida del paciente 6-10 = Moderada afectación de la calidad de vida del paciente = Afectación muy grande de la calidad de vida del paciente = Afectación Extrema de la calidad de vida del paciente Interpretación de cuestionarios completados de forma incorrecta: Hay una muy alta tasa de éxito en la realización exacta del DLQI. Sin embargo, a veces los pacientes cometen errores (28). Si una pregunta deja de ser respondida la puntuación será 0 y el resultado se expresa como siempre, con un máximo de 30. Si dos o más preguntas no son respondidas el cuestionario será anulado. Si la pregunta 7 es respondida con la opción si tendrá una puntuación de 3 puntos, pero si es seleccionada la opción no o no pertinente pero es seleccionada las opciones muy poco o nada en absoluto entonces serán calificados con 2 y 1 punto respectivamente. 15

23 Si dos o más opciones son seleccionadas en la misma pregunta, la respuesta con la opción de más alta puntuación será seleccionada. Si hay una respuesta entre dos casillas de verificación, la menor de las dos opciones de puntuación debe ser registrada. El DLQI puede ser analizado calculando la puntuación de sus seis áreas. Cuando se usan las sub-áreas, sí una respuesta a una pregunta no es registrada, entonces la sub-área será descartada. Los respondedores al DLQI fueron definidos como aquellos pacientes quienes mejoraron su score a partir del obtenido al inicio, por al menos 5 puntos o aquellos pacientes que alcanzaron un score de cero puntos. Análisis estadístico Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS versión 17.0 para Windows. Para comparar los resultados obtenidos entre los diferentes grupos de pacientes con psoriasis antes de iniciar el tratamiento y luego de 8, 12 y 16 semanas de tratamiento se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. Para comparar los resultados obtenidos en cada grupo entre sí, antes de tratamiento y luego 8, 12 y 16 semanas de tratamiento se utilizó el modelo general lineal de medidas repetidas. El Test exacto de Fisher fue usado para comparar la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento. Los datos fueron expresados como promedio ± EE. Se consideraron diferencias significativas cuando la p < 0,05. 16

24 RESULTADOS Características de los pacientes De un total de 106 pacientes que asistieron durante el período de enero de 2008 a julio de 2009 a la consulta del Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas Dr. Félix Gómez de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, fueron seleccionados 58 pacientes; el resto de los pacientes no cumplieron con los criterios ya que presentaron edad inferior a 18 años (7 pacientes) y PASI < 12 (41 pacientes). Las características demográficas y clínicas de los individuos en estudio están descritas en la tabla 1. Los pacientes seleccionados fueron asignados en dos grupos; el grupo 1 estuvo conformado por 24 pacientes con diagnóstico clínico y por biopsia de psoriasis, con una edad promedio de 45,2 ± 3,1 años, siendo el 45,8 % hombres. El tiempo promedio de evolución de la psoriasis en este grupo fue de 10,1 ± 1,6 años, presentaron un área de superficie corporal afectada de 34,2 %, un score de PASI de 44,2 ± 3,3 y que no recibieron nunca o por al menos durante un año continuo, algún tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador para la psoriasis. El grupo 2 quedó conformado por 34 pacientes igualmente con diagnóstico clínico y por biopsia de psoriasis; presentaron una edad promedio de 45,2 ± 3,1 años y el porcentaje de hombres fue de 44,1 %. El tiempo promedio de evolución de psoriasis fue de 11,7 ± 1,5 años, con un área de superficie corporal afectada de 32,1 %, un score de PASI de 36,4 ± 2,7 y que estaban recibiendo durante al 17

25 menos un año continuo algún tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador para la psoriasis tanto por vía tópica, oral o parenteral. El promedio de puntaje de DLQI al inicio del tratamiento fue de 17,6 ± 2,5 y 11,2 ± 1,5 para los grupos 1 y 2, respectivamente. EFICACIA Semanas 0 a 8. Al evaluar los pacientes durante la 8va semana de tratamiento, un total de 42% de los pacientes del grupo 1 que fueron tratados con FG03 como monoterapia, presentó una mejoría del 75% (PASI 75) siendo estadísticamente significativo al compararlo con los pacientes del grupo 2 que recibieron FG03 + esteroides y/o inmunosupresores donde solo el 3% alcanzó el PASI 75 (p< 0,0001) (Tabla 2, Figura 2). Un 90% de mejoría en el PASI (PASI 90) fue observado en el 25% de los pacientes que recibieron FG03 como monoterapia (grupo 1). Ninguno de los pacientes que recibieron FG03 + esteroides y/o inmunosupresores alcanzó un PASI 90 en la 8va semana de tratamiento (p< 0,003) (Figura 3). Un 75% de los pacientes del grupo 1 logró una mejoría del 50% (PASI 50) y fue estadísticamente significativo al compararlo con los pacientes del grupo 2, donde solo el 9% de los pacientes logró el PASI 50 (p< 0,0001) (Figura 4). En la semana 8, el promedio de puntaje de DLQI fue de 10,3 ± 2,7 y 6,4 ± 1,8 para los grupos 1 y 2, respectivamente. El 71% de los pacientes del grupo 1 y el 56% de los pacientes del grupo 2 fueron clasificados como pacientes 18

26 respondedores al DLQI, siendo estadísticamente significativo al compararlos con el puntaje obtenido al inicio del tratamiento (p<0,0002 y p< 0,03, respectivamente) (Tabla 2, Figura 5). Semanas 9 a 12. Durante la semana 12, un total del 75% de los pacientes que recibieron FG03 como monoterapia (grupo 1), presentó 75% de mejoría de las lesiones (PASI 75) y al compararlo con el grupo que recibió FG03 + esteroides y/o inmunosupresores (grupo 2) donde sólo el 13% alcanzó el PASI 75, se encontró una diferencia significativa (p<0,001) (Tabla 2, Figura 2). Solo el 3% de los pacientes del grupo 2 alcanzó el PASI 90 siendo significativamente inferior al porcentaje de pacientes del grupo 1 que fue del 54% (p<0,0001) (Figura 3). Todos los pacientes del grupo 1 alcanzaron el PASI 50 y fue significativamente superior (p< 0,0001) al grupo 2 que fue del 31% (Figura 4). En la semana 12, el promedio de puntaje de DLQI fue de 4,3 ± 1,4 y 5,9 ± 2,0 para los grupos 1 y 2, respectivamente. El 100% de los pacientes del grupo 1 y el 59% de los pacientes del grupo 2 fueron clasificados como pacientes respondedores al DLQI, siendo estadísticamente significativo al compararlos con el puntaje obtenido al inicio del tratamiento (p<0,0005 y p< 0,01, respectivamente) (Tabla 2, Figura 5). Semanas 13 al 16. Durante la semana 16, el 100% de los pacientes del grupo 1 alcanzó el PASI 75 y fue significativamente superior (p< 0,0001) al porcentaje de 19

27 pacientes que conforman el grupo 2 que fue del 19% (Tabla 2, Figura 2). Igualmente hubo diferencia significativa (p< 0,0001) cuando se comparó el PASI 90 en ambos grupos, 83% en el grupo 1 y sólo el 3% en el grupo 2 (Figura 3). Todos los pacientes del grupo 1 alcanzaron el PASI 50 y fue significativamente superior (p< 0,0001) a los pacientes del grupo 2 que fue del 59% (Figura 4). En la semana 16, el promedio de puntaje de DLQI fue de 2,8 ± 0,9 y 6,9 ± 1,9 para los grupos 1 y 2, respectivamente. El 100% de los pacientes del grupo 1 y el 65% de los pacientes del grupo 2 fueron clasificados como pacientes respondedores al DLQI, siendo estadísticamente significativo al compararlos con el puntaje obtenido al inicio del tratamiento (p<0,0002 y p< 0,01, respectivamente) (Tabla 2, Figura 5). 20

28 Tabla 1. Características Demográficas y Clínicas de los pacientes. Características Grupo 1 n= 24 Grupo 2 n= 34 p Edad (años) * 45,2 ± 3,1 45,0 ± 2,6 NS Sexo masculino (%) 45,8 44,1 NS Duración de la psoriasis (años) * 10,1 ± 1,6 11,7 ± 1,5 NS Superficie corporal afectada (%) * 34,2 ± 2,9 32,1 ± 3,2 NS PASI * 44,2 ± 3,3 36,4 ± 2,7 NS DLQI * 17,6 ± 2,5 11,2 ± 1,5 NS Tratamiento concomitante Esteroide tópico - n (%) 0 (0) 31 (91) Esteroide oral - n (%) 0 (0) 4 (12) Agente sistémico convencional - n (%) 0 (0) 5 (15) Agente Biológico - n (%) 0 (0) 3 (9) Otros - n (%) 0 (0) 0 (0) * Los valores son expresados como promedio ± error estándar Grupo 1 tratados con extractos polifenólicos como monoterapia. Grupo 2 tratados con extractos polifenólicos combinados con inmunosupresores. NS: No significativo. n: número de pacientes PASI: índice de severidad y área de psoriasis, cuyo rango va de 0 a 72, donde el 0 indica ausencia de lesiones y 72 indica máximo grado de severidad. DLQI: Índice de calidad de vida en dermatología, cuyo rango va de 0 a 30, donde 0 indica ninguna afectación de la calidad de vida y 30 indica máxima alteración de la calidad de vida debido a patología dermatológica. Agente sistémico convencional: incluye el metotrexate Agente Biológico: incluye el etanercept 21

29 Tabla 2. Respuesta Clínica en las semanas 8, 12 y 16. Variable Semana 8 Semana 12 Semana 16 Grupo 1 n= 24 Grupo 2 n= 34 Grupo 1 n= 24 Grupo 2 n= 34 Grupo 1 n= 24 Grupo 2 n= 34 Promedio PASI score ± EE 13,5 ± 3,3 27,5 ± 2,4 4,4 ± 0,8 20,7 ± 2,1 2,0 ± 0,5 18,6 ± 2,3 % Mejoría en el PASI ± EE 70,1 ± 4,7 25,0 ± 3,2 89,0 ± 2,1 44,0 ± 3,8 94,9 ± 1,2 53,7 ± 4,0 PASI 50 n (% mejoría) 18 (75) 3 (9) 24 (100) 12 (31) 24 (100) 20 (59) Valor de p < 0,001 < 0,0001 < 0,0001 PASI 75 n (% mejoría) 10 (42) 1 (3) 18 (75) 4 (13) 24 (100) 8 (19) Valor de p < 0,001 < 0,001 < 0,0001 PASI 90 n (% mejoría) 6 (25) 0 (0) 13 (54) 1 (3) 20 (83) 1 (3) Valor de p < 0,003 < 0,0001 < 0,0001 Promedio DLQI ± EE 10,3 ± 2,7 6,4 ± 1,8 4,3 ± 1,4 5,9 ± 2,0 2,8 ± 0,9 6,9 ± 1,9 n (% respondedores) 17 (71) 19 (56) 24 (100) 20 (59) 24 (100) 22 (65) Valor de p 0,0002 0,03 0,0005 0,01 0,0002 0,01 Valor de p obtenido al comparar el % de mejoría de PASI entre ambos grupos en las semanas 8, 12 y 16. Valor de p obtenido al comparar el % de pacientes respondedores al DLQI con su basal. 22

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35 DISCUSIÓN Nuestro estudio demuestra que los extractos polifenólicos, FG03-S5 y FG03-H2, presentes en el aceite de oliva fueron altamente eficaces en el tratamiento de pacientes con psoriasis ya que produjo una disminución clínicamente significativa (PASI 75) en la semana 12 del estudio sin presentar ningún efecto indeseado en los pacientes. Durante la semana 12 del estudio el 75% de los pacientes con psoriasis moderada a severa tratados con extractos polifenólicos como monoterapia (grupo 1) alcanzaron el PASI 75 comparado con el 13% de los pacientes que recibieron los extractos polifenólicos combinados con esteroides mas metotrexate o etanercept (grupo 2), y durante la semana 16 del estudio el 100% de los pacientes del grupo 1 y el 19% de los pacientes del grupo 2 alcanzaron el PASI 75. Basado en las observaciones de Carlin CS y cols. (25), los resultados obtenidos en el grupo 2 en la semana 16, donde el 59% alcanzó el PASI 50, puede ser considerado clínicamente significativo, demostrando que aunque en menor grado, la combinación de los extractos polifenólicos con tratamientos inmunosupresores, puede ser efectiva e incluso puede constituir una herramienta útil en el tratamiento de los pacientes con psoriasis, ya que se disminuiría la intensidad del fenómeno de rebote que se observa durante la inevitable supresión o disminución gradual del inmunosupresor en caso de aparición de efectos secundarios por su uso continuo y prolongado. Los extractos polifenólicos presentes en el aceite de oliva demostraron también ser altamente seguros ya que ningún efecto adverso fue reportado durante el estudio. 28

36 Tanto el FG03-S5 como el FG03-H2 son preparados farmacéuticos en forma de cremas, que aplicados sobre las lesiones, resultaron muy bien tolerados, a diferencia de los esteroides tópicos que producen atrofia cutánea, formación de estrías y telangiectasias, así como supresión del eje hipotálamo hipófisis glándula suprarrenal, particularmente si se utilizan corticosteroides superpotentes como el clobetasol, de forma continua y sobre grandes áreas de superficie corporal, debido a que por su naturaleza química, son absorbidos ampliamente a través de las lesiones. Además, la característica que más genera problemas durante el uso de corticosteroides tópicos es el desarrollo de refractariedad, un fenómeno en el cual un medicamento es altamente efectivo inicialmente, pero luego se observa pérdida de esa eficacia con el uso prolongado (16). El 91% de los pacientes incluidos en el grupo 2 utilizaba de forma continua y por un período mayor de 6 meses clobetasol, encontrándose en la mayoría de ellos, atrofia severa de la piel y desarrollo de refractariedad. Estos pacientes presentaron un PASI menor que el observado en los pacientes que no recibían tratamiento previo (grupo 1), aunque sin diferencia significativa (p= 0,06), probablemente debido a que uno de los parámetros que evalúa el PASI es el engrosamiento de las lesiones. Nosotros creemos que la menor respuesta observada a los extractos polifenólicos, en estos pacientes, es debido a que los esteroides producen inmunosupresión de genes involucrados en la síntesis de citocinas pro-inflamatorias. En un estudio realizado por Kreuter A y cols. (29) en pacientes con psoriasis intertriginosa, demostraron una disminución significativa en el PASI modificado después de cuatro semanas de tratamiento con corticosteroides e inmunosupresores 29

37 tópicos (84,4% para betametasona al 0,1%, 62,4% para calcipotriol al 0,005% y 39,7% para pimecrolimus al 1%), sin embargo, ya que ninguno de estos medicamentos pueden ser utilizados por un período prolongado (debido a sus severos efectos secundarios), fueron suspendidos y se realizó seguimiento de los pacientes por un período de 6 semanas posteriores a la supresión del medicamento, observando un significativo incremento del PASI modificado, obteniendo solo al final del estudio un 56,3% de mejoría en el PASI modificado en los pacientes que recibieron betametasona al 0,1% y una mejoría del 30,3% en los pacientes que recibieron calcipotriol al 0,005% indicando que la tendencia es a la reaparición de las lesiones luego de su supresión. Griffiths C y cols. (30) compararon dos agentes biológicos utilizados para el tratamiento de la psoriasis como son el Ustekinumab, un inhibidor de las interleucinas 12 y 23 en dos diferentes dosis, y altas dosis de Etanercept, un inhibidor del α-tnf. Ellos observaron una eficacia superior en los pacientes tratados con Ustekinumab a dosis de 45 mg y 90 mg, al ser evaluados luego de 12 semanas de tratamiento. El 73,8% de los pacientes tratados con ustekinumab a dosis de 90 mg y el 56,8% de los pacientes tratados con altas dosis de etanercept alcanzaron el PASI 75, siendo estos resultados similares a los encontrados en nuestro estudio donde el 75% de los pacientes alcanzaron el PASI 75 pero sin presentar efectos adversos, a diferencia de los pacientes tratados con agentes biológicos donde el 69,2% presentaron uno o más efectos adversos como nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea, dolor en tórax posterior, reacciones en el sitio de 30

38 inyección, además el 7,2% de los pacientes tratados con ustekinumab presentaron efectos adversos serios. Debido a que la psoriasis está vinculada fuertemente al deterioro de la calidad de vida de los que la padecen, otro de los objetivos propuestos en el presente estudio fue evaluar el efecto del uso de los extractos polifenólicos de aceite de oliva sobre la calidad de vida utilizando el Dermatology Life Quality Index (DLQI), donde se observó una mejoría significativa en ambos grupos al compararlos con los valores obtenidos al inicio del estudio. Resultados preliminares no publicados sugieren que los polifenoles presentes en nuestra preparación farmacéutica actúan por inmunomodulación al incrementan la síntesis de citocinas antiinflamatorias como la IL-10, al contrario de los esteroides que actúan por inmunosupresión, en especial de los genes involucrados en la síntesis de citocinas proinflamatorias. Probablemente esta selectividad esté relacionada con la no observación de efectos adversos, lo que contrasta con los numerosos efectos indeseados que se observan con los esteroides, ya que son más de 20 genes silenciados por los mismos (31). También ha sido reportado que los polifenoles, además de tener una gran capacidad antioxidante, exhiben otras propiedades como regulación del óxido nítrico, aumento de la movilización de leucocitos, inducción de apoptosis, inhibición de la proliferación celular y la angiogénesis, así como actividad fitoestrogénicas (32,33). En conclusión, este estudio demuestra la alta eficacia que poseen los extractos polifenólicos presentes en el aceite de oliva en el tratamiento de la psoriasis, no solo 31

39 como monoterapia, sino también en combinación con inmunosupresores, sin presentar efectos adversos, por lo que pueden ser utilizados de forma continua y por tiempo prolongado. Además, este estudio también contribuye al inicio de una industria farmacéutica que rompa los lazos de dependencia científico tecnológica, que en materia de medicamentos tienen nuestros países en desarrollo. 32

40 CONCLUSIONES 1. Los extractos polifenólicos presentes en el aceite de oliva fueron altamente eficaces en el tratamiento de la psoriasis. 2. Los extractos polifenólicos presentes en el aceite de oliva fueron bien tolerados por los pacientes con psoriasis. 3. La eficacia de los extractos polifenólicos del aceite de oliva usados como monoterapia fue superior a su uso combinado con esteroides y/o inmunosupresores en pacientes con psoriasis. 4. La ausencia de efectos adversos reportados en los pacientes con psoriasis tratados con extractos polifenólicos permite su uso de forma continua y por tiempo prolongado. 5. La calidad de vida de los pacientes tratados con extractos polifenólicos del aceite de oliva mejoró significativamente, aunque en menor grado cuando se utilizó combinado con esteroides y/o inmunosupresores en pacientes con psoriasis. 33

41 RECOMENDACIONES 1. Determinar concentraciones plasmáticas de las interleucinas involucradas en la patogénesis de la psoriasis para dilucidar el mecanismo de acción de los extractos polifenólicos. 2. Realizar comparaciones directas con otros tratamientos para la psoriasis, especialmente con las nuevas opciones en el tratamiento de la psoriasis como la terapia biológica. 34

42 REFERENCIAS CITADAS 1. Langley RG, Krueger GG, Griffiths CE. Psoriasis: Epidemiology, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis 64 (Suppl II): ii18-ii23; Green AC. Australian Aborigines and psoriasis. Australas J Dermatol 25: 18 24; Convit J. Investigation of the incidence of psoriasis amongst Latin American Indians. In: Proceedings of 13 th Congress on Dermatology. Amsterdam: Excerpta Medica 196; Kerdel-Vegas F, Castellano-Briceño J, Barrozo C. Dermatosis más frecuentes en Venezuela. Dermat Venez 6 (3 y 4): , Gupta MA, Schork NJ, Gupta AK. Suicidal ideation in psoriasis. Int J Dermatol 32:188 90; Moll JMH, Wright V. Psoriatic artritis. Semin Arthritis Rheum 3; 55 78, Solivetti FM, Andreoli GM, Bacaro D. Ultrasound and psoriatic arthritis Review of the literature and general considerations. Journal of Ultrasound 10 (2): 63-67; Helliwell PS, Taylor WJ. Classification and diagnostic criteria for psoriatic arthritis, Ann Rheum Dis 64: ii3 ii8; Zachariae H. Prevalence of joint disease in patients with psoriasis: implications for therapy. Am J Clin Dermatol 4: , Griffiths C, Barker J. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. The Lancet, 370(9583): , Krueger JG, Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis 64(SupplII): ii30-ii36; Gordon KB, Vaishnaw A, O Gorman J, Haney J, Menter A. Treatment of psoriasis with alefacept. Correlation of clinical improvement with reductions of memory T-cell counts. Arch Dermatol 139: , Gottlieb A, Matheson R, Lowe N, Krueger G, Kang S, Goffe B, Gaspari A, Ling M, Weinstein G, Nayak A, Gordon K, Zitnik R. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 139: ;

43 14. Asadullah K, Döcke W, Ebeling M, Friedrick M, Belbe G, Audring H, Volk H, Sterry W. Interleukin 10 treatment of psoriasis. Clinical results of a phase 2 trial. Arch Dermatol 135: ; de Groot M, de Rie MA, Bos JD. Dermatitis during efalizumab treatment in a patient with psoriasis vulgaris. Br J Dermatol. 153(4): ; Lebwohl M, Ting PT, Koo J. Psoriasis treatment: traditional therapy. Ann Rheum Dis 64(Suppl II): ii83-ii86; Greaves MW, Weinstein GD. Treatment of psoriasis. N Engl J Med 332 (9): ; Barnes PJ. Molecular Mechanisms and Cellular Effects of Glucocorticosteroids. Immunol Allergy Clin N Am 25: ; Savage C, St. Clair EW. New Therapeutics in Rheumatoid Arthritis. Rheum Dis Clin N Am 32: 57 74; Dooley MA, Ginzler EM. Newer Therapeutic Approaches for Systemic Lupus Erythematosus: Immunosuppressive Agents. Rheum Dis Clin N Am 32:91 102; Dorothea C. Torti, MD,a,b and Steven R. Feldman, MD, PhD. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: Current prospects. J Am Acad Dermatol 57: ; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, Li S, Dooley L, Gordon KB. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 371: ; Feldman SR, Krueger GG.Psoriasis assessment tools in clinical trials. Ann Rheum Dis 64 Suppl 2:ii65-8; discussion ii69-73, Feldman SR. The design of clinical trials in psoriasis: lessons for clinical practice. J Am Acad Dermatol 49: S62 S65, Carlin CS, Feldman SR, Krueger JG, Menter A, Krueger GG. A 50% reduction in the Psoriasis Area and Severity Score (PASI 50) is a clinically significant endpoint in the assessment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 50: ,

44 26. Krueger JG, Wolfe JT, Nabeya RT, Vallat VP, Gilleaudeau P, Heftler NS, et al. Successful ultraviolet B treatment of psoriasis is accompanied by a reversal of keratinocyte pathology and by selective depletion of intraepidermal T cells. J Exp Med 182: , Choi J, Koo JYM. Quality of life issues in psoriasis. J Am Acad Dermatol 49: S57 S61, Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI): A simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol 19: ; Kreuter A, Sommer A, Hyun J, Bräutigam M, Brockmeyer N, Altmeyer P, Gambichler T. 1% Pimecrolimus, 0.005% Calcipotriol, and 0.1% Betamethasone in the treatment of intertriginous psoriasis. Arch Dermatol 142: ; Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P, Ho V, Fidelus-Gort R, Yeilding N, Guzzo C, Xia Y, Zhou B, Li S, Dooley LT, Goldstein Neil H, Menter A. Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med 362: ; Barnes PJ. Corticosteroids: The drugs to beat. Eur J Pharmacol 533(1-3): 2 14; Higdon JV, Frei B. Tea catechins and polyphenols: health effects, metabolism, and antioxidant functions. Crit Rev Food Sci Nutr 43: ; Yang CS, Landau JM, Huang MT, Newmark HL. Inhibition of carcinogenesis by dietary polyphenolic compounds. Annu Rev Nutr 21: ;