CÁNCER DE CÉRVIX. ACTUALIZACIÓN EN PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA: APLICACIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA.

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1 CÁNCER DE CÉRVIX. ACTUALIZACIÓN EN PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA: APLICACIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA. Pérez Emilia, Calderón Rodriguez Mª Angeles, Sánchez Gila Mª del Mar. EVALUACIÓN DE CONOCIMIENTOS SOBRE PREVENCION DEL CÁNCER DE CERVIX: RESOLUCIÓN DEL CUESTIONARIO Y RESUMEN DE LA EVIDENCIA. 1. Cuáles de los siguientes factores intervienen en la carcinogénesis cervical? a. Nuliparidad b. Obesidad c. Hábito tabáquico d. Circuncisión masculina e. Ser portadora de DIU En la infección por VPH y el consiguiente proceso de carcinogénesis asociado influyen una serie de factores y cofactores, algunos de los cuales favorecen la regresión de la enfermedad mientras que otros modulan la progresión de la misma. Los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de adquirir e infectarse por VPH son una edad temprana en el inicio de las primeras relaciones sexuales y el número de parejas sexuales a lo largo de la vida. El uso sistemático del condón y la circuncisión masculina se han identificado como factores que lo disminuyen 1. Aunque la infección por VPH es muy frecuente en la población, la mayoría la aclaran y no progresan a cáncer de cérvix. Por lo tanto, es necesario que otros cofactores intervengan en el proceso de carcinogénesis cervical una vez establecida la infección. Entre los cofactores

2 medioambientales se encuentran el uso prolongado de anticonceptivos hormonales, hábito tabáquico, alta paridad y coinfección con otras enfermedades de transmisión sexual Las razones que justifican la utilización clínica de los test de HPV son: a. En la práctica clínica no hay cánceres VPH-AR negativos. b. Es necesaria la persistencia del VPH-AR para el desarrollo y mantenimiento de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) y su progresión a cáncer invasor c. La CIN 2/3 VPH-AR + es el precursor del cáncer cervical. d. Todas son correctas e. La opción a es falsa. La infección persistente por VPHs de alto riesgo es responsable del 99,8% de los cánceres de cuello de útero, así como de fracciones variables de los cánceres de vagina, vulva, ano, pene, cavidad oral y orofaringe. La infección persistente por genotipos de alto riesgo es un paso necesario en la carcinogénesis cervical. La persistencia de infección cervical por VPH de AR durante un año multiplica por tres el riesgo relativo de desarrollar una lesión de alto grado 3. Biológicamente las lesiones de CIN-2 y 3 son lesiones pre-neoplásicas con un alto riesgo de progresar a carcinoma invasor y por tanto, tributarias de tratamiento. Por el contrario, las lesiones de CIN-1 con mucha frecuencia constituyen la expresión de una infección transitoria producida por el VPH con una tasa de regresión espontánea del 60-80%. 3. En mujeres que han sido tratadas por neoplasia del tracto genital inferior a. La vacuna VPH está contraindicada. b. En estas mujeres la vacuna tetravalente ha demostrado prevenir eficazmente la recidiva y/o segunda lesión.

3 c. No sería necesario vacunar a este grupo de mujeres puesto que tienen inmunidad natural al VPH. d. Ninguna es correcta Gardasil presenta un 47% de eficacia en evitar recurrencias o segundas lesiones por cualquier tipo de VPH en mujeres con antecedente de tratamiento de CIN 1+ y del 79% con antecedente de tratamiento de VIN, VaIN o verrugas genitales por tipos vacunales Una mujer con citología y prueba del VPH negativas puede ser controlada con seguridad: a. Cada año b. Cada tres años c. Cada cinco años d. Cada año durante dos años y si ambas negativas cada tres años. La utilización conjunta de la prueba de VPH y la citología en el cribado tiene su justificación en el elevado valor predictivo negativo. Las mujeres negativas para ambas tienen un riesgo inferior a 1 entre de estar afectadas de un CIN 2+ no detectado. El coste que significa añadir la prueba de VPH a un programa de cribado se compensa mediante el incremento del intervalo de cribado que puede espaciarse con seguridad entre los casos negativos a 5 años Respecto a las vacunas del VPH es falso que: a. Su perfil de seguridad es similar al de otras vacunas de uso rutinario b. La pauta vacunal es de tres dosis c. Pueden administrarse en personas previamente expuestas al VPH. d. Deparan una respuesta inmune similar a la infección natural. e. No se ha establecido, por el momento, la potencial necesidad de dosis de recuerdo

4 Los títulos de anticuerpos obtenidos por las dos vacunas disponibles permanecen muy por encima de los obtenidos en la infección natural durante al menos 20 años. En definitiva, la baja intensidad de la respuesta inmune ante la infección VPH explica que algunas mujeres no adquieran protección frente a nuevas infecciones. Incluso las mujeres con mejor respuesta (mayores títulos de anticuerpos), no presentan una protección natural total, aunque sí sustancial, frente a reinfecciones por los mismos tipos virales 6. El hecho de que la respuesta inmune a la infección natural no ofrezca protección de por vida tiene importantes implicaciones a la hora de recomendar la vacunación de las mujeres previamente expuestas al VPH, independientemente de su edad. 6. Cuándo se debe hacer un test de VPH en programas de cribado en las mujeres menores de 30 años? a. Anualmente en mujeres de riesgo b. Nunca c. Cada tres años d. Con citología negativa, cada 5 años e. Cuando se informe una citología de H-SIL Teniendo en cuenta la baja especificidad del test VPH para CIN2+ en las mujeres jóvenes, su empleo en cribado no debe hacerse antes de los 30 años. En cambio, a partir de los 35 años el test VPH se ha mostrado más específico que el cribado convencional, lo que permite disminuir el número de colposcopias y pruebas de seguimiento 7. Dentro del protocolo de cribado, el test de VPH se emplea también en la selección de conducta en citologías ASC-US a partir de 21 años y en la selección de citologías LSIL en la menopausia. En test de VPH no tiene indicación como estudio de selección en las citologías de ASC-H, HSIL, ACG ni AIS, pues todas ellas se deben remitir a colposcopia Es útil la serología para valorar la indicación de vacunación en mujeres que han estado en contacto con el virus? a. No está indicado/ no disponible

5 b. El beneficio es marginal c. Está indicada siempre d. Está indicada si la paciente estuvo en contacto con algún serotipo incluido en la vacuna Una reciente publicación detalla la eficacia vacunal de la vacuna VPH- 16/18 AS04 (estudio PATRICIA) entre las mujeres con contacto viral previo (seropositivas) y sin infección actual (ADN negativas). La eficacia vacunal en la prevención de CIN-1+ y CIN-2+ en este subgrupo, aunque discretamente más reducida que entre las mujeres seronegativas, sigue siendo superior al 87%. Este estudio también confirma que las mujeres ADN+ para un tipo vacunal mantienen toda la eficacia frente al otro tipo vacunal 9. La mayoría de mujeres aclara las infecciones y menos de la mitad presenta anticuerpos detectables. Además, no existen pruebas serológicas aplicables en la práctica clínica asistencial. 8. En pacientes con lesión cervical, en qué momento sería mejor administrar la vacuna? a. Al diagnosticarla b. Inmediatamente tras el tratamiento c. En el seguimiento (tras comprobar resolución) d. Cualquier momento es bueno, pues no interfiere en el diagnóstico, tratamiento ni seguimiento de las lesiones cervicales. Hay ciertas evidencias de que la vacunación en mujeres sometidas a tratamiento de lesiones cervicales reduce el riesgo de segundas lesiones. Las mujeres con lesiones cervicales tratadas constituyen un grupo especialmente susceptible de desarrollar nuevas lesiones e incluso cáncer cervical. En cuanto al momento idóneo de administración de la vacuna en mujeres diagnosticadas/tratadas de lesiones cervicales, no se dispone de datos específicos al respecto. Con criterio vacunológico parece recomendable administrar la vacuna lo antes posible. No hay indicios de que la vacunación precoz pueda perjudicar la eficacia y seguridad de la vacuna ni el resultado del tratamiento 10.

6 9. Para los resultados citológicos anormales en mujeres menores de 21 años se recomienda fundamentalmente a. Realizar una colposcopia b. Repetir la citología en 3 meses c. Repetir la citología en 12 meses d. Realizar test de VPH En menores de 21 años está indicado un seguimiento citológico en el caso de lesiones ASC-US y LSIL, a los 12 meses, ya que a esta edad la anomalía citológica es expresión de una infección VPH mayormente transitorias. Si ambas citologías son negativas, se devuelve a la mujer al programa de cribado. Otra citología con resultado ASC-US, LSIL o más avanzada obliga a remitir a la paciente a colposcopia Por el momento, la vacuna del VPH no debe ser empleada en: a. Personas con infección por el VIH b. Mujeres mayores de 26 años c. Mujeres tratadas anteriormente (conización) por lesiones CIN 2/3. d. Mujeres embarazadas No se dispone de datos suficientes para indicar la vacunación durante el embarazo, por lo que hoy en día se recomienda descartar el embarazo antes del inicio de la vacunación, y evitar el embarazo o utilizar métodos anticonceptivos hasta un mes después de la tercera dosis 12. CASOS CLÍNICOS Caso 1: CIN y embarazo Paciente de 35 años. Antecedentes familiares y personales sin interés. No fumadora ni bebedora. Inicio de las relaciones sexuales a los 21 años.

7 Nuligesta. Se hallaba gestante de 29 semanas cuando consultó en urgencias por dispareunia y leucorrea sanguinolenta de un mes de evolución. A la exploración con espéculo presentaba un cérvix con eritroplasia periorificial muy friable y sangrante al roce. La citología cervical era compatible con H-SIL. Hallazgos colposcópicos: epitelio escamoso original trófico, sin ectopia del epitelio columnar. Zona de transformación (ZT) avanzada, tipo 3 con unión escamosa-columnar (UEC) no visible, hasta endocérvix. Colposcopia no satisfactoria. Múltiples úlceras en labio anterior y posterior de cérvix de superficie irregular y borde difuso, con zonas yodo negativas netas en test de Schiller y punteado invertido VPH compatible. Se cataloga como ZT anormal con cambios mayores. Se tomaron dos biopsias: a) a las 11 horarias sobre zona de mosaico irregular y epitelio acetoblanco denso y b) a las 1 horarias sobre zona de erosión cervical. Estudio anatomo-patológico (AP): a) Epitelio escamoso acantósico con signos de infección por HPV b) NO valorable. Se diagnostica como: Lesión intraepitelial escamosa cervical de bajo grado (LSIL) con discordancia cito-colpo-histológica. Se indica conducta expectante. La paciente continuó con su gestación dando a luz a un niño sano en la semana 40 de gestación. Tras el parto y pasados 6 meses de la primera visita, se revalora mediante estudio colposcópico con reducción significativa de las lesiones y con cambios menores. La citología fue negativa. A los 12 meses se realiza citología y test de VPH que fueron ambas negativas, por lo que la paciente es dada de alta en la Unidad de Tracto Genital Inferior. Discusión La incidencia de cáncer de cuello de útero en la gestación es baja, alrededor de 0,45 por cada embarazos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: sangrado genital (63%), dolor pélvico y sangrado poscoital. Estas manifestaciones son relativamente frecuentes en un embarazo

8 no complicado, lo que puede conducir a posibles retrasos en el diagnóstico. Por tanto, todo sangrado vaginal o lesión cervical sospechosa debe de ser cuidadosamente estudiada y biopsiada 13. En la mayoría de los casos, la citología cervico-vaginal es el medio diagnóstico. El embarazo es un momento ideal para el cribado por el acceso y la aceptación de la embarazada a esta prestación. A pesar de que la fiabilidad de la citología es igual a la de fuera del embarazo, es más difícil su interpretación y el citólogo debe de conocer el estado gestacional. En todos los frotis anormales está indicada la realización de una colposcopia y biopsias dirigidas que conllevan un riesgo muy escaso, 1,3% de sangrados que ceden con compresión o taponamiento 14. En el embarazo está contraindicado el legrado endocervical por el riesgo de rotura prematura de membranas 13. El objetivo principal de la colposcopia durante la gestación es excluir la enfermedad invasiva y en caso de lesión premaligna adoptar una conducta conservadora hasta después del parto como en el presente caso clínico. Las áreas colposcópicas anormales debidas a las lesiones de CIN presentan los mismos patrones que en las mujeres no embarazadas pero con cambios mucho más exagerados. El manejo terapéutico de la enfermedad depende de la edad gestacional en el momento del diagnóstico, el estadio y el tamaño de la lesión y los deseos de la paciente sobre la gestación y la futura fertilidad. Todos los autores coinciden en que ni la evolución de la enfermedad ni la supervivencia maternas se ven afectadas por el embarazo y que el cáncer de cérvix no parece influir negativamente sobre éste. Caso 2: Verrugas genitales. Paciente de 22 años. Diagnosticada de Linfoma de Hodgkin en tratamiento con quimioterapia, y trasplantada de médula hacía cuatro meses. Nuligesta, no fumadora ni bebedora. Empleaba el preservativo como método anticonceptivo

9 habitual. Edad del primer coito a los 18 años. Presentaba verrugas anales desde hacía un año. En consulta de ginecología se realiza citología compatible con Lesión intraepitelial de bajo grado (L-SIL) y genotipado del HPV con PCR de consenso que identifica 2 genotipos de alto riesgo (33,59) y 1 genotipo de bajo riesgo (11); por lo que es remitida a la Unidad de Tracto Genital Inferior. A la exploración presentaba una vagina de características normales. A la vulvoscopia se identificaban múltiples lesiones exofíticas verrugosas queratósicas distribuidas por tercio inferior de ambos labios mayores, horquilla perineal y región anal. Test de Collins negativo. Se catalogan como condilomatosis florida vulvo-perineal. El estudio se completa con la realización de colposcopia: ectopia media con epitelio escamoso original trófico ZT avanzada de tipo 1 (en ectocérvix). Punteado micropapilar a las 1 horarias de superficie lisa y borde regular, que con el test de Schiller se muestra como un área yodo negativa neta. Se diagnostica como ectopia papilar con ZT anormal con cambios menores e infección clínica por VPH (condilomas vulvo-perineales). Se toma una biopsia de la lesión cervical descrita con resultado AP compatible con epitelio escamoso metaplásico con acantosis y con halos perinucleares. Se prescribe Imiquimod para el tratamiento de las verrugas genitales (VG) con una respuesta parcial al tratamiento. Se recomienda la vacunación con Gardasil. En la revisión al año se realiza citología y test de VPH siendo ambos negativos con desaparición completa de las lesiones vulvares, por lo que es dada de alta. Discusión Nueve de cada diez verrugas genitales están causadas por los tipos 6 y 11 del VPH, pero en uno de cada tres casos se asocia a la presencia de tipos de alto riesgo, lo que explica que en un porcentaje no pequeño de casos las mujeres con VG presenten de forma sincrónica o metacrónica una neoplasia intraepitelial de tracto genital inferior. En consecuencia, es obligado a realizar una exploración exhaustiva de vagina y cérvix, incluyendo zona perineal y anal,

10 a la búsqueda de lesiones VPH asociadas en estas localizaciones, antes de plantear el tratamiento de las VG Error! Marcador no definido.. Las opciones de tratamiento de las VG son múltiples. La elección de una u otra dependerá de la disponibilidad, de la experiencia de quien la aplique y de la severidad (extensión, número) del cuadro verrucoso. El porcentaje de resolución usando cualquier técnica en el primer abordaje terapéutico se sitúa en torno al 60%, lo que obliga a establecer un programa riguroso de seguimiento post-tratamiento. En mujeres con evidencia de infección por VPH, la vacunación con Gardasil ha sido 100% eficaz en prevenir CIN 2-3 o AIS incidente causados por el tipo o los tipos de VPH a los que la mujer era negativa al entrar en el estudio. La eficacia en prevenir lesiones vulvares y vaginales ha sido del 94%. Así mismo, la vacuna tetravalente presenta un 79% de eficacia en evitar recurrencia o segundas lesiones por cualquier tipo de VPH en mujeres con antecedente de tratamiento de VIN, VaIN o verrugas genitales por tipos vacunales Error! Marcador no definido.. La inmunodepresión en pacientes con trasplante renal se asocia a un mayor riesgo de cáncer cervical, seguramente mediado por una respuesta inmune deficiente que, al igual que ocurre con el VIH, facilitaría la persistencia de las lesiones de VPH. Los datos conocidos relacionados con otro tipo de trasplantes son menos consistentes. Caso 3: Lesión intraepitelial cervical de alto grado Paciente de 42 años. Sin antecedentes familiares ni personales de interés. Fumadora ocasional. No bebedora. Gran multípara. Inicio de las relaciones sexuales a los 18 años. Tomo ACHO durante dos años, pero actualmente utiliza el preservativo como método anticonceptivo. Remitida desde su centro de salud por hallazgo en citología de cribado de lesión intraepitelial cervical de alto grado (H-SIL) / Carcinoma epidermoide. Su médico de familia le solicita también test de HPV con resultado positivo para un genotipo de alto riesgo (16).

11 A la exploración se evidenciaba una vagina de aspecto sano con la especuloscopia. Cérvix móvil no doloroso al tacto vaginal, sin aparente invasión parametrial. Hallazgos colposcópicos: epitelio aceto-blanco denso con mosaico/punteado grosero, de límites difusos, en un área de 2 x1,5 cm en labio posterior de cérvix con UEC visible tipo 2 (no imagen de invasión endocervical). Con el test de Schiller se corresponde con zona yodo negativa difusa. Se diagnostica de ZT anormal con cambios mayores compatible con microinvasión. Se toman dos biopsias de la lesión descrita en labio posterior y legrado endocervical. El estudio AP es compatible con CIN-III/ Carcinoma in situ en las dos biopsias de exocérvix, y normal en la muestra consignadas como legrado endocervical. Con el diagnóstico de SIL de alto grado se propone para tratamiento escisional de la lesión con asa diatérmica. Tras el estudio AP del cono se confirma la inclusión completa de la lesión con bordes libres. Se realiza un control a los 6 meses del tratamiento con citología, colposcopia y test de VPH siendo las tres negativas. La paciente es dada de alta y se reintroduce en los programas de cribado. Discusión Biológicamente las lesiones de CIN-2 y 3 son lesiones pre-neoplásicas con un alto riesgo de progresar a carcinoma. La colposcopia es el único método capaz de identificar y valorar las características de la lesión (tamaño, bordes, contornos, localización y extensión) seleccionando las lesiones más significativas y realizar biopsias dirigidas. Es imprescindible identificar la unión escamoso-cilíndrica y la zona de transformación, y en aquellos casos en los que ésta no sea visible la colposcopia debe considerarse no satisfactoria y debe estudiarse el canal endocervical. La adecuada correlación de los resultados de la colposcopia, la citología y la biopsia permitirán establecer un plan terapéutico 15. La electrocoagulación está actualmente abandonada y la crioterapia no debería utilizarse nunca en lesiones de CIN-2-3 ya que la profundidad de la

12 destrucción no alcanza los fondos glandulares comúnmente afectos 16.A principios de los años 90 se introdujo la conización electroquirúrgica con asa diatérmica y actualmente este procedimiento ha desplazado a cualquier sistema de tratamiento conservador y es el método escisional de elección. Las principales ventajas son: su facilidad (puede realizarse con anestesia local de forma ambulatoria), la excelente cicatrización que mantiene visible la unión escamo-cilíndrica en prácticamente el 90% de los casos y su bajo coste. Con esta técnica puede realizarse una exéresis simple de la zona de transformación (LLETZ) o una exéresis cónica, con doble escisión del exocérvix y endocérvix (en sombrero de copa) 15. El control o seguimiento postratamiento de las pacientes tratadas tiene por objeto detectar la posible existencia de una lesión residual o recurrente. La mayoría de los protocolos incluyen la práctica de citologías periódicas con o sin colposcopia. Últimamente, distintos estudios han demostrado la utilidad de los test del VPH en la predicción de la recidiva, con un valor predictivo negativo próximo al 100% 17. Recientemente un documento de consenso realizado por varias Sociedades Científicas y publicado en España aconseja realizar una citología, una colposcopia y un test de ADN del VPH a los 6 meses del tratamiento 15.Las mujeres en las que persiste el VPH después de cumplido el tratamiento deben realizar un control más exhaustivo con el fin de detectar precozmente la posible recurrencia. Por el contrario, las mujeres con citología y test para el VPH negativos deben considerarse de muy bajo riesgo y pueden continuar con el cribado rutinario. 1 Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJLM, et al. Male circuncision, penile HPV infection and cervical cancer risk in females partners. N Engl J Med. 2002;346: Moore EE, Wark JD, Hopper JL, Erbas B, Garland SM; CeCaGeEn Study Group. The roles of genetic and environmental factors on risk of cervical cancer: a review of classical twin studies. Twin Res Hum Genet. 2012;15(1): Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002;55(4): Joura E, for the FUTURE I and II Study Group. Impact of Gardasil in women who have undergone definitive therapy. Comunicacion SS 4-3 a EUROGIN 2010, Montecarlo.

13 5 Wright TC Jr, Schiffman M, Solomon D. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. Obstet Gynecol. 2004;103: Safaeian M, Porras C, Schiffman M, Rodríguez AC, Wacholder S, González P, et al. Epidemiological study of anti-hpv16/18 seropositivity and subsequent risk of HPV16 and -18 infections. J Natl Cancer Inst. 2010;102: DIllner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ. 2008;337:a Solomon D, Papillo J, Davis D, on behalf of the Cytopathology Education and Technology Consortium (CETC). Statement on HPV DNA Test Utilization. J Low Gen Tract Dis. 2009;13: Szarewski A, Poppe WA, Skinner SR, Wheeler CM, Paavonen J, Naud P, et al. Efficacy of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women aged years with and without serological evidence of previous exposure to HPV-16/18. Int J Cancer. 2011;131: Torné A, Bayas JM, Castellsagué X, Castro M, García E, Martínez JC, y cols. Vacunación frente al cáncer de cérvix en mujeres fuera de los programas de vacunación sistemática, con o sin infección por el virus del papiloma humano o lesión cervical. Encuesta de opinión y recomendaciones. Prog Obstet Ginecol. 2012;55(Supl.1): Cortés J, Martinón-Torres F, Ramón y Cajal M, Gil A, Velasco J, Abizanda M, et al. Prevención primaria y secundaria de los cánceres de cuello de útero y vulva: recomendaciones para la práctica clínica. Prog Obstet Ginecol. 2010;53(supl.1): Garland SM, Ault KA, Gall SA. Pregnancy and infant outcomes in the clinical trials of a human papillomavirus type 6/11/16/18 vaccine: a combined analysis of five randomized controlled trials. Obstet Gynecol. 2009;114: Nguyen C, Montz FJ, Bristow RE. Management of stage I cervical cancer in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2000;55: Zoundi-Ouango O, Morcel K, Classe JM, Burtin F, Audrain O, Levêque J. Lésions cervicales utérines pendant la grossesse: diagnostic et prise en charge. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2006;35: Puig Tintoré LM, Cortés J, Castellsagué X, Torné A, Ordi J, De Sanjosé S, et al. Prevención del cáncer de cuello uterino ante la vacunación frente al virus del papiloma humano. Prog Obstet Ginecol. 2006;49 Supl 2: Ferenczy A. Management of patients with high-grade squamous intraepithelial lesions. Cancer. 1995;76: Zielinski GD, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Berkhof J, Snijders PJ, Risse EJ, et al. HPV testing can reduce the number of follow-up visits in women treated for cervical intraepithelial neoplasia grade 3. GynecolOncol. 2003;91:67-73.