Guía para el manejo de los principales síntomas en la infección por el VIH

Transcripción

1 Guía para el manejo de los principales síntomas en la infección por el VIH Ángel Aguilar Escrivá Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital de la Ribera, Alzira, Valencia Introducción Procesos respiratorios Procesos neurológicos Procesos digestivos Síndrome febril sin focalidad Procesos hematológicos Procesos cardíacos Procesos renales Procesos metabólicos Lesiones orales Lesiones cutáneas Procesos reumatológicos Procesos oftalmológicos Bibliografía recomendada Introducción Como se observa en la clasificación de los CDC (Centers for Disease Control) de 1993, el listado de enfermedades relacionadas con el sida es amplio, por lo que en estos pacientes puede haber una auténtica miríada de manifestaciones clínicas y puede estar afectado cualquier órgano. Por ello, resulta complejo realizar un resumen de las patologías que pueden aparecer en la historia natural de la enfermedad. No obstante, en este capítulo, el objetivo es proponer una pauta de orientación diagnóstica que sirva para guiar el enfoque que debe adoptar el médico ante los diferentes síndromes relacionados con la infección por el VIH. En la valoración del paciente con infección por el VIH deben tenerse en cuenta algunos aspectos de suma importancia, ya que condicionan claramente la patología que pueden presentar estos enfermos. Estos factores son los siguientes: La fecha de inicio de la infección o la duración aproximada de esta. El grupo de riesgo, ya que orienta hacia las posibles enfermedades más características, como por ejemplo el sarcoma de Kaposi, que se da casi exclusivamente en homosexuales. Además, dependiendo del grupo de riesgo, hay patologías muy prevalentes no relacionadas con la inmunodeficiencia, como pueden ser las enfermedades de transmisión sexual en grupos promiscuos o la hepatopatía por el VHC en los adictos a drogas por vía parenteral. El grado de inmunodeficiencia, que condiciona la aparición de infecciones oportunistas, observadas sobre todo cuando la cifra de linfocitos CD4 desciende por debajo de 200/l (Tabla 1). El tratamiento que recibe el paciente (antirretrovirales, profilaxis de infecciones oportunistas).

2 En pacientes sin diagnóstico conocido de infección por VIH, hay signos clínicos que hacen muy probable su diagnóstico, como son el desarrollo de leucoplasia vellosa, la candidosis oral, el eccema seborreico de novo, etc. En los pacientes con inmunosupresión avanzada son frecuentes las infecciones mixtas. Debido a las tendencias migratorias actuales, es muy habitual en nuestras consultas atender a pacientes con infección por el VIH procedentes de otros continentes, en los que se presentan enfermedades que no se encuentran en nuestro medio. Según el Registro Nacional de Sida, la proporción de pacientes con sida originarios de otros países ha aumentado desde el 1% en 1992 hasta el 21% en 2007 (1). Los pacientes que comienzan el tratamiento antirretroviral pueden presentar el síndrome de reconstitución inmune (SRI), con aumento de la respuesta inflamatoria, que se manifiesta por un empeoramiento de una infección oportunista activa o por reagudización de una latente o subclínica. Hay que tener presente también un factor muy importante que marca la tendencia de la infección por VIH en los países desarrollados, y es que gracias al TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad) en los últimos años ha descendido muchísimo la incidencia de infecciones oportunistas en estos pacientes, de forma que la infección por VIH ha pasado a ser una enfermedad crónica, que puede controlarse con el TARGA, y en la que la mortalidad ha disminuido drásticamente, aunque sigue siendo cinco veces mayor que la de la población general. Entre los pacientes con menos de 200 CD4/l, las causas de muerte siguen estando relacionadas principalmente con la inmunodepresión, pero en pacientes con más de 200 CD4/l y cumplimiento del TARGA, la mortalidad está producida sobre todo por causas no relacionadas con el VIH, en particular las enfermedades cardiovasculares, las neoplasias no relacionadas con el sida y, en pacientes con antecedentes de abuso de drogas por vía intravenosa, la cirrosis por VHC (2-4). Aunque en este capítulo no se aborda el tratamiento específico de cada una de las infecciones oportunistas, ni las opciones actuales de tratamiento antirretroviral, sí que merece la pena hacer una consideración respecto al controvertido tema de cuándo comenzar el TARGA en pacientes con una infección oportunista activa. El SRI suele darse en pacientes con carga viral alta y recuento bajo de CD4 y se presenta sobre todo entre la cuarta y la octava semana tras el comienzo del TARGA. Ocurre cuando, por efecto del tratamiento, ha caído la carga viral y aún no ha habido un remonte de los CD4 pero sí una mejora cualitativa en su función. Esto puede llevar a una respuesta más intensa frente a los microorganismos y manifestarse como un empeoramiento de la infección oportunista activa, por lo que se ha considerado retrasar el comienzo del TARGA para evitarlo. El SRI es más frecuente en las infecciones por micobacterias, pero puede darse en muchas otras infecciones oportunistas (5-7). Un reciente ensayo clínico (A5164) ha demostrado que el comienzo precoz del TARGA en pacientes con infecciones oportunistas reduce el riesgo de muerte y de progresión de la enfermedad, aunque estaban excluidos de este estudio los pacientes con tuberculosis (8). Por ello, actualmente debe considerarse el inicio del TARGA precozmente en los pacientes que debuten con una infección

3 oportunista, con excepción hecha de la tuberculosis, en la que se recomienda esperar a la estabilización del paciente (6, 7). Procesos respiratorios Desde que disponemos del TARGA, las infecciones oportunistas pulmonares son cada vez menos frecuentes. En España, la tuberculosis como enfermedad diagnóstica de sida pasó de los 774 casos registrados en 2001 a los 340 de 2008, y la neumonía por Pneumocystis jiroveci de los 570 en 2001 a los 263 de Con todo, los procesos respiratorios siguen siendo los más frecuentes en el sida. Según el Registro Nacional del Sida, en España las enfermedades definitorias de sida más frecuentes en el periodo fueron, en primer lugar, la tuberculosis de cualquier localización, que supuso el 29%, y en segundo lugar, la neumonía por Pneumocystis jiroveci, con el 22% (1). Sin embargo, actualmente la causa más frecuente de enfermedad pulmonar en estos pacientes es la neumonía bacteriana (9). En la valoración de un paciente con infección por el VIH y un proceso respiratorio hay que considerar, ante todo, su estado inmunitario y si está tomando tratamiento antirretroviral o no. Además, son determinantes para establecer el diagnóstico diferencial el tipo de evolución (aguda o subaguda), el patrón radiológico y la realización o no de profilaxis para Pneumocystis jiroveci o tuberculosis (Tabla 2). Deben remitirse tres muestras de esputo para tinción de Gram y Ziehl, y cultivos en medios ordinarios y para micobacterias, hongos y Pneumocystis, así como dos hemocultivos y líquido pleural, si lo hay. Hay que solicitar análisis para detectar antígeno de neumococo y Legionella en orina. Si las muestras remitidas no ofrecen resultados, hay que considerar la realización de una broncoscopia y lavado brocoalveolar, una TAC (tomografía axial computarizada) torácica o una biopsia pulmonar (10, 11). Hay que tener en cuenta que, cuando la inmunodepresión es grave, es frecuente el solapamiento de varias causas, lo que puede dar lugar a patrones radiológicos muy complejos y cuadros clínicos atípicos. Por ello siempre se debe intentar alcanzar un diagnóstico etiológico, obteniendo muestras para el estudio microbiológico (12, 13). La neumonía por P. jiroveci frecuentemente presenta un cuadro insidioso o subagudo. Ante un paciente con menos de 200 CD4/l que presenta un cuadro de evolución insidiosa, con síntomas constitucionales y patrón radiológico de infiltrados intersticiales difusos e hipoxemia, hay que pensar en la neumonía por P. jiroveci como primera posibilidad. La coexistencia de una candidosis oral refuerza esta sospecha diagnóstica. La neumonía por P. jiroveci puede presentarse también en forma de neumatoceles o con neumotórax espontáneo, sobre todo en quienes reciben profilaxis con aerosoles de pentamidina. En pacientes con menos de 200 CD4/l es la causa más frecuente de neumotórax espontáneo, en tanto que en aquellos con más de 200 CD4/l es la neumonía bacteriana. La presencia de derrame pleural hace poco probable el diagnóstico de neumonía por P. jiroveci (14, 15).

4 Aunque el patrón típico es el descrito anteriormente, no son infrecuentes la presentaciones atípicas, sobre todo en pacientes que realizan profilaxis con pentamidina, en las que puede haber condensaciones lobares, nódulos cavitados, patrones miliares y también formas diseminadas con afectación multiorgánica (6). Además, la radiografía de tórax puede ser normal hasta en un 10%; en estos casos es recomendable realizar una TAC torácica de alta resolución, donde la presencia de un patrón parcheado o nodular en vidrio deslustrado tiene en algunos estudios una sensibilidad de hasta el 100% y una especificidad del 80-90% para el diagnóstico de neumonía por P. jiroveci (16, 17). Debe comenzarse el tratamiento empírico antes de conseguir el diagnóstico etiológico. No obstante, como hemos dicho, siempre se debe intentar obtener la identificación microbiológica, lo que no se ve impedido por haber comenzado el tratamiento, ya que P. jiroveci persiste en las muestras biológicas hasta semanas después de haberlo comenzado. La determinación en esputo espontáneo tiene muy baja sensibilidad, por lo que no debería procesarse. Debe solicitarse el procesamiento de un esputo inducido, que ofrece una sensibilidad sobre el 70% (18). Si con ello no fuera suficiente, hay que plantear la realización de un lavado broncoalveolar, pues tiene un rendimiento diagnóstico muy alto en estos pacientes. No obstante, en quienes realizan profilaxis con pentamidina este rendimiento es sensiblemente menor; en tal caso, una biopsia transbronquial permite alcanzar sensibilidades superiores al 95% (19, 20). Muchos laboratorios prefieren las técnicas de inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales antes que técnicas colorimétricas como la tinción de Gromori-Grocott o la tinción de Gram- Weigert. La determinación en suero de D-glucano, un componente de la pared del quiste de P. jiroveci, tiene una sensibilidad del 96% y una especificidad del 87% (21). Asimismo, la realización de una reacción en cadena de la polimerasa en el lavado broncoalveolar ofrece una sensibilidad y especificidad superiores al 90% (22). La tuberculosis es en España la enfermedad que lleva al diagnóstico de sida con más frecuencia (1). A diferencia de otras infecciones oportunistas, la tuberculosis se puede presentar en estadios iniciales, cuando la inmunodepresión es leve. Su forma de presentación depende del estado inmunitario. En los pacientes que no tienen una inmunodepresión acusada (entre 200 y 400 CD4/l), la presentación es similar a la de los pacientes sin infección por VIH, en los que la radiografía suele mostrar infiltrados nodulares o cavitarios de predominio en los lóbulos superiores. En cambio, en los pacientes con menos de 200 CD4/l, se presenta con patrones radiológicos atípicos, donde las cavidades son menos frecuentes y se observan en mayor medida infiltrados de lóbulos inferiores y patrones miliares. En estos pacientes, la prueba de Mantoux suele ser negativa y muchas veces se manifiesta más como un cuadro constitucional inespecífico, a veces en forma de fiebre de origen desconocido y con afectación extrapulmonar en más de la mitad de los casos. Puede ocasionalmente causar neumotórax espontáneo. La radiografía de tórax puede ser normal en un 6-12% de los pacientes. En estos casos, la lesión pulmonar puede objetivarse con la TAC (23). También hay que tener en cuenta que, en pacientes con inmunodepresión grave, el comienzo del TARGA puede provocar un SRI, desenmascarando una tuberculosis latente o agravando la clínica de una tuberculosis activa (24, 25).

5 Para el diagnóstico no debe contarse con el resultado del Mantoux, ya que en una cuarta parte de los pacientes con infección por VIH y tuberculosis activa esta prueba tiene un resultado falso negativo. Deben obtenerse tres muestras de esputo, preferentemente en días diferentes, ya que ello aumenta el rendimiento de la baciloscopia y del cultivo (26). A todos los pacientes con infección por VIH, se les debe descartar una tuberculosis latente y, en caso de presentarla, deberían recibir profilaxis (independientemente de su edad). Para el diagnóstico de la tuberculosis latente, además de la prueba de Mantoux o la prueba cutánea (PPD), ampliamente utilizada en nuestro medio, se han desarrollado las pruebas de determinación de la liberación de interferón gamma, que tienen una especificad y sensibilidad más altas (27, 28). El SRI es especialmente frecuente en los pacientes con tuberculosis. Puede dar lugar a una gran variabilidad de presentaciones clínicas, desde formas muy leves a cuadros de disnea y fallo multiorgánico. En los pacientes con tuberculosis es frecuente la respuesta paradójica, pero lo es mucho más en aquellos en que se ha comenzado el TARGA. En un estudio prospectivo se observo en el 36% de los pacientes con tuberculosis e infección por VIH con TARGA, frente al 7% de pacientes con VIH y tuberculosis sin TARGA, y el 2% en pacientes con tuberculosis sin VIH (22). Por ello, en ausencia de recomendaciones claras respecto a cuándo introducir el TARGA en pacientes a los que se diagnostica conjuntamente de tuberculosis y sida, se tiende a retrasar la introducción del TARGA hasta cuatro a ocho semanas después de haber conseguido la estabilidad clínica (6, 7). La neumonía bacteriana tiene mayor incidencia en los pacientes con infección por VIH, y el riesgo de padecerla aumenta según avanza la inmunodepresión. Asimismo, la mortalidad es significativamente mayor en pacientes con menos de 200 CD4/l. Actualmente, la neumonía bacteriana es la causa más frecuente de ingreso hospitalario en nuestros pacientes y la causa de casi la mitad de los infiltrados pulmonares (9). Ante un paciente con síntomas respiratorios de inicio agudo, con fiebre y con un patrón radiológico de condensación segmentaria o lobular, hay que pensar en la neumonía bacteriana. Otros síntomas, como los escalofríos, la tos productiva con esputo purulento o el derrame pleural, hacen más reconocible el cuadro. En la valoración del paciente con neumonía hay que prestar atención a la presencia de síntomas de alarma, como la hipotensión, la taquipnea y la insuficiencia respiratoria. En el paciente con inmunodepresión grave son frecuentes las complicaciones como afectación multilobular, cavitaciones, abscesos y empiemas. También son más frecuentes la formas bacteriémicas (9, 29, 30). La combinación del cálculo del PSI (Pneumonia Severity Index) y el número de CD4 es un buen método para la estratificación del riesgo en los pacientes con infección por VIH (31). En un reciente estudio observacional español sobre la neumonía bacteriana en pacientes con infección por VIH, las causas más frecuentes fueron Streptococcus pneumoniae y Legionella pneumophila (30). En otros estudios, Haemophilus influenzae fue el segundo microorganismo más identificado, con la particularidad de presentar con frecuencia un patrón radiológico de infiltrados intersticiales bilaterales (32). Así pues, en los pacientes con infección por VIH hay que contemplar también la posibilidad de neumonía por Legionella pneumophila y por microorganismos atípicos.

6 Staphylococcus aureus se detecta sobre todo en adictos a drogas por vía parenteral, en los que puede ocasionar embolias pulmonares sépticas en el contexto de una endocarditis derecha. Hay que sospechar también esta etiología ante casos de neumonía necrotizante o en pacientes con un cuadro gripal previo (31). En fases de inmunodepresión grave (menos de 100 CD4/l), Pseudomonas aeruginosa es también frecuente y suele presentarse con signos de sepsis grave, frecuentemente con cavitación. Antecedentes que aumentan la sospecha de esta etiología son, sobre todo, la existencia de bronquiectasias y también la neutropenia, el tratamiento con corticosteroides, la malnutrición grave y la hemodiálisis crónica (33). Respecto a las pruebas de filiación etiológica, siempre hay que considerar su realización en las neumonías comunitarias graves que precisan hospitalización y en aquellas que no responden al tratamiento empírico. Además hay que considerar que, en los pacientes con infección por VIH, las causas posibles son más amplias que en la población general, por lo que los resultados microbiológicos pueden ayudar a acotar este espectro y eliminar tratamientos empíricos innecesarios (para P. jiroveci, por ejemplo), por lo que en esta población se debe intentar conseguir el diagnóstico etiológico siempre que sea posible. Deben realizarse hemocultivos, sobre todo considerando que las formas bacteriémicas son más frecuentes en el paciente con infección por VIH. Deben solicitarse también antígenos de neumococo y de Legionella en orina. El cultivo de esputo en los pacientes con infección por VIH y neumonía bacteriana alcanza una rentabilidad diagnóstica del 35-57% (34). Para ello se requieren muestras adecuadas (no contaminadas por las secreciones orales, con menos de 10 células escamosas y más de 25 polimorfonucleares por campo a 100 aumentos), y deben procesarse rápidamente. Hay que considerar que la bacteria aislada en esputo puede actuar como colonizadora. Por ello, para el diagnóstico etiológico de certeza, se requiere el aislamiento del microorganismo o la detección de sus antígenos en muestras no contaminadas (sangre, orina, líquido pleural o tejido pulmonar). Sin embargo, el hecho de que el cultivo de la muestra respiratoria resulte negativo tiene valor en cuanto que la ausencia de detección de Staphylococcus aureus o bacilos gramnegativos en muestras de calidad tiene un alto valor predictivo negativo. Las neumonías necrotizantes o cavitarias son de riesgo para la infección por Staphylococcus aureus, y por ello en todos estos casos se debería obtener esputos. Asimismo en los casos de riesgo para infección por Pseudomonas el cultivo de una muestra adecuada de esputo puede ayudar a descartar la necesidad de cubrir empíricamente estos patógenos. La solicitud de serologías para microorganismos atípicos hay que considerarla en casos particulares. En caso de derrame pleural significativo, hay que practicar una toracocentesis y remitir muestras para su estudio microbiológico y citobioquímico. En pacientes intubados, debe realizarse un aspirado endotraqueal. La obtención de muestras para microbiología debería realizarse cuanto antes. No obstante, hay que recalcar que el tratamiento empírico no debe demorarse, ya que ello aumenta de forma significativa la mortalidad (35). Hay que considerar que, dada la incidencia de tuberculosis pulmonar en estos pacientes, siempre debe descartarse esta posibilidad en caso de neumonía. Asimismo, hay que realizar el diagnóstico diferencial con la neumonía por P. jiroveci. En algunos pacientes puede administrarse un tratamiento empírico combinado hasta que se obtenga el resultado de las

7 pruebas microbiológicas. No obstante, la presentación clínica típica, con un cuadro febril agudo de tres a cinco días y un infiltrado lobular en la radiografía, es muy específico de la neumonía bacteriana (9, 13). En España, la primera causa de cavitación pulmonar en el sida es la neumonía bacteriana, y la segunda, la tuberculosis (36). Hay que diferenciar las lesiones cavitadas de la lesión quística o del neumatocele, frecuente en la neumonía por P. jiroveci. En los pacientes con sida y afectación grave de su inmunidad puede darse también, aunque más raramente, la neumonía por Rhodococcus equi, que suele ser de curso subagudo y presentar infiltrados cavitados de predominio en los lóbulos superiores, pero con niveles hidroaéreos en su interior (a diferencia de la tuberculosis) y frecuentemente derrame pleural (37). La nocardiosis es una infección poco frecuente en el sida que suele presentarse como una neumonía de curso insidioso, afectando a los lóbulos superiores y formando cavidades con un patrón similar a la tuberculosis. Como complicación más frecuente, puede presentar abscesos cerebrales (38). Mycobacterium kansasii se presenta también en formas avanzadas del sida, en las que produce un cuadro similar a la tuberculosis y en las que es frecuente también la afectación extrapulmonar (39, 40). La afectación pulmonar por Mycobacterium avium complex es menos frecuente, aunque puede cursar con neumonitis, que se da sobre todo en pacientes con menos de 50 CD4/l, y que puede presentarse acompañada de otras infecciones oportunistas (6). De igual manera, la infección por citomegalovirus en el paciente con sida e inmunodepresión grave puede presentarse como neumonitis, muy frecuentemente asociada a otros microorganismos, especialmente P. jiroveci (6, 41). La histoplasmosis, en sus formas diseminadas, es diagnóstica de sida, pero no se da en nuestro medio. En el área pulmonar produce cuadros similares a la tuberculosis. Hay que pensar en esta posibilidad en pacientes procedentes de América o África (42). En el sida, los infiltrados nodulares se deben sobre todo a la tuberculosis. También pueden aparecer en la criptococosis pulmonar. La aspergilosis pulmonar se da sobre todo en pacientes neutropénicos y puede presentarse en forma de nódulos únicos o múltiples con tendencia a la cavitación (43). Las adenopatías mediastínicas aparecen en un 35% de los pacientes con infección por VIH a los que se les realiza una TAC de tórax. La tuberculosis, las micobacterias atípicas, la neumonía bacteriana y los linfomas son las causas más frecuentes. La semiología clínica y radiológica orientará hacia el diagnóstico más probable (44). El enfisema pulmonar con lesiones quísticas (bullas y neumatoceles) es frecuente en los pacientes con infección por VIH. Su etiología es multifactorial. Las infecciones oportunistas recurrentes, particularmente por P. jiroveci, pueden producirlas. También pueden ser secundarias a la utilización de drogas por vía parenteral contaminadas con sustancias insolubles, como el talco o la celulosa, que se filtran en el pulmón y producen lesiones. Con independencia de la infección por VIH, se ha descrito la existencia de bullas enfisematosas en el contexto de una talcosis secundaria al uso de drogas adulteradas por vía intravenosa. Además, podría deberse a la propia acción del VIH. El VIH produce una acción citotóxica directa cuando infecta macrófagos alveolares que también puede favorecer el enfisema. Se ha visto que la infección

8 por VIH es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfisema. La incidencia de enfisema en los pacientes con infección por VIH fumadores es mucho mayor que la que se da en pacientes fumadores sin infección por VIH (45, 46). En el diagnóstico diferencial de los procesos pulmonares en el sida hay que considerar también las neoplasias como el sarcoma de Kaposi, los linfomas y el carcinoma broncogénico. Los pacientes con sarcoma de Kaposi pulmonar suelen tener menos de 50 CD4/l, aunque puede presentarse también con recuentos altos de CD4. En su mayoría se acompaña de afectación mucocutánea, aunque puede darse sin ella. Radiográficamente se presenta con un infiltrado intersticial difuso, a menudo con derrame pleural, y menos frecuentemente nódulos. La coincidencia con las lesiones cutáneas da la sospecha diagnóstica. La citología y la biopsia transbronquial no sirven para el diagnóstico y generalmente se precisa de la biopsia abierta o por mediastinoscopia (6, 47, 48). Los linfomas no hodgkinianos más frecuentes en el paciente con infección por VIH son el linfoma B macrocítico difuso y, en segundo lugar, el linfoma de Burkitt o pseudo-burkitt. Aunque puede presentarse en pacientes con recuento alto de CD4, es más frecuente en pacientes con inmunodepresión grave. En particular, los pacientes con afectación pulmonar suelen tener menos de 100 CD4/l. La radiografía muestra nódulos periféricos múltiples o aislados, y son frecuentes el derrame pleural y las adenopatías mediastínicas. También puede acompañarse de infiltrados y nódulos cavitados. Son frecuentes además los síntomas constitucionales con fiebre, sudoración y pérdida de peso. Puede llegarse al diagnóstico mediante estudio citológico del líquido pleural, biopsia transbronquial, biopsia transtorácica o biopsia abierta, pero el lavado broncoalveolar no suele ser útil (49-51). El linfoma primario de cavidades es un tipo de linfoma B asociado al virus del herpes humano de tipo 8 (HHV-8), el derrame pleural es su forma de presentación más frecuente, aunque también se puede presentar en el pericardio o el peritoneo. Los pacientes suelen tener menos de 150 CD4/µl, aunque con un rango de 2 a 291 CD4/µl. Se diagnostica por citología o biopsia. La identificación de HHV-8 por PCR ayuda al diagnóstico (52). La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo también asociado al HHV-8. Se puede presentar con cualquier cifra de CD4. Los pacientes presentan fiebre y tos, y frecuentemente poliadenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia y pérdida de peso. La radiografía muestra infiltrados intersticiales con adenopatías mediastínicas difusas, y son frecuentes el derrame pleural y los nódulos. Se llega al diagnóstico por biopsia de ganglio linfático o de médula ósea, junto con reacción en cadena de la polimerasa para HHV-8 (53). El carcinoma broncogénico tiene una incidencia aumentada entre los pacientes con infección por VIH y puede presentarse con cualquier concentración de CD4. Su incidencia entre los pacientes con infección por VIH ha aumentado desde que disponemos del TARGA. En un estudio, el riesgo relativo de presentarlo fue de 8,9 en los pacientes con infección por VIH en comparación con la población de control (54). Procesos neurológicos

9 En un paciente con infección por el VIH que presenta síntomas neurológicos debe valorarse el estado inmunitario y es imprescindible una TAC craneal, así como la práctica de un examen de fondo de ojo. Si la TAC muestra solo signos de atrofia o es normal, habrá que realizar una punción lumbar, y si esta no muestra alteraciones, debe hacerse una resonancia magnética (RMN) cerebral con y sin gadolinio (55, 56). La toxoplasmosis cerebral es la infección del sistema nervioso central más frecuente en el sida. Aparece cuando hay menos de 200 CD4/l, pero su mayor riesgo se da en pacientes con menos de 50 CD4/l. Se presenta de forma aguda o subaguda con clínica encefalítica, con cefalea, fiebre y estado confusional que frecuentemente se acompaña de signos de focalidad neurológica y convulsiones. También puede presentar coriorretinitis. Si en la TAC se observan lesiones múltiples con captación de contraste en anillo debe administrarse empíricamente tratamiento contra el toxoplasma; si este resulta eficaz, tiene valor diagnóstico, ya que generalmente produce una mejoría rápida de los síntomas. Las localizaciones más típicas son el tálamo, los ganglios basales y los lóbulos parietales y frontales (6, 57, 58). No obstante, la toxoplasmosis cerebral también se puede presentar con lesiones únicas, por lo que si no hay respuesta al tratamiento, debe plantearse la conveniencia de una biopsia para descartar otras enfermedades con las que se plantea el diagnóstico diferencial: linfoma cerebral primario, tuberculoma, criptococoma y abscesos bacterianos. Estas otras patologías suelen tener asociadas manifestaciones sistémicas como fiebre, sudoración y pérdida de peso, y aunque en ellas son más frecuentes las lesiones únicas, también pueden presentarse como múltiples. La localización de las lesiones a nivel periventricular, periependimario y del cuerpo calloso es más típica del linfoma primario del sistema nervioso central (6, 57). En los pacientes con lesiones ocupantes de espacio en el sistema nervioso central hay que ser cautos con la realización de una punción lumbar, aunque puede contribuir al diagnóstico, como en el caso de los criptococomas. La citología puede mostrar una meningitis linfomatosa en un 15% de los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (55, 56). La realización de una tomografía por emisión de positrones (PET) puede colaborar en la diferenciación de una toxoplasmosis o un linfoma cerebral primario, pero ha de tenerse en cuenta que sus resultados no son definitivos (59). En pacientes con deterioro inmunitario grave procedentes de países sudamericanos en los que la enfermedad de Chagas es prevalente, hay que considerar el chagoma en el diagnóstico diferencial de estas lesiones (60). Si en la TAC aparecen lesiones hipodensas que no captan contraste, y en la RMN se observan lesiones múltiples desmielinizantes de la sustancia blanca sin captación de contraste ni efecto masa, el diagnóstico más probable es el de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Estas lesiones se localizan preferentemente a nivel periventricular y subcortical. La leucoencefalopatía multifocal progresiva está causada por el virus JC y se da en pacientes gravemente inmunodeprimidos. Su clínica es subaguda, rápidamente progresiva, con focalidad neurológica preferentemente de las áreas parietooccipitales, con trastornos visuales, de la marcha y de la coordinación que avanzan hacia la hemiparesia, así como signos de lesión cortical como afasia o acalculia, y con menor frecuencia signos extrapiramidales. Con la progresión de la enfermedad se produce un deterioro del nivel de conciencia y coma (6, 61).

10 Si en la TAC se aprecian signos de atrofia cerebral y en la RMN aparecen múltiples lesiones difusas en la sustancia blanca, no captantes y de localización bilateral y subcortical, probablemente se trata de una encefalopatía por VIH (también denominada demencia asociada al VIH o complejo demencia-sida). Es una demencia subcortical con curso insidioso, aunque la rapidez de su evolución se relaciona con el estado inmunitario. Se manifiesta por un deterioro cognitivo y trastornos motores, y también una alteración emocional y conductual, que ocasionan un menoscabo importante en las actividades básicas de la vida diaria. No hay afectación del nivel de conciencia. También puede producir convulsiones. No tiene un marcador diagnóstico claro, por lo que, ante la aparición de un deterioro cognitivo en un paciente con infección por VIH, hay que descartar el resto de causas de afectación del sistema nervioso central (6, 61). En algunas ocasiones, el citomegalovirus puede presentarse como encefalitis, pero por lo general se acompaña de lesiones coriorretinianas. En ocasiones, la toxoplasmosis también puede presentarse como una encefalitis difusa, sin presencia de abscesos cerebrales (6). En el líquido cefalorraquídeo obtenido hay que analizar la presencia de antígeno capsular del criptococo, que confirma el diagnóstico de meningitis criptocócica. Esta aparece si la inmunodepresión es grave y presenta un patrón de meningitis linfocitaria, a veces con descenso de la glucorraquia, que cursa de forma insidiosa con fiebre, cefalea y somnolencia, y normalmente no se acompaña de rigidez de nuca ni otros signos de meningismo. Con la progresión de la enfermedad pueden aparecer convulsiones y signos de hipertensión endocraneal, con vómitos, diplopía y coma. Generalmente, la TAC y la RMN son normales, aunque a veces pueden presentarse lesiones ocupantes, que son los criptococomas (6, 55, 56, 62). La reacción en cadena de la polimerasa en el LCR puede evitar la biopsia en muchas ocasiones. En el caso del linfoma primario del sistema nervioso central relacionado con el virus de Epstein- Barr, la reacción en cadena de la polimerasa positiva para ADN de este virus tiene un 94% de especificidad y un 80% de sensibilidad. Sin embargo, la reacción en cadena de la polimerasa de T. gondii en el líquido cefalorraquídeo no es una práctica habitual, dada su baja sensibilidad (50%), aunque su especificidad es alta (96-100%). La reacción en cadena de la polimerasa en líquido cefalorraquídeo es la prueba de referencia para identificar la afectación del sistema nervioso central por citomegalovirus, así como para monitorizar la respuesta al tratamiento. En el caso de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, los resultados de la reacción en cadena de la polimerasa son controvertidos, ya que tanto su sensibilidad como su especificidad son mediocres (6, 61, 63, 64). Algunos pacientes pueden presentar un SRI que altera el patrón clínico típico de estas enfermedades. Las infecciones del SNC en las que más frecuentemente se ha producido el SRI son la encefalopatía por VIH, la toxoplasmosis, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la encefalitis por citomegalovirus (65, 66). En la médula, el VIH puede producir mielopatía vacuolar, con afectación de cordones anterolaterales, lo que produce un cuadro subagudo de debilidad progresiva de los miembros inferiores, con espasticidad, ataxia y, en casos graves, paraparesia con disfunción vesical y rectal y, en los varones, disfunción eréctil. Si además hay afectación de cordones posteriores, entonces se produce abolición de la sensibilidad profunda, con el resultado de una ataxia sensitiva. Las parestesias son frecuentes y hay hiperreflexia y reflejo plantar extensor (55, 67).

11 Si aparece un nivel sensitivo, el cuadro es de curso agudo o hay afectación de miembros superiores, hay que pensar en otros diagnósticos menos frecuentes, como la mielitis vírica por citomegalovirus o virus de la varicela-zóster (55). En estos pacientes son frecuentes las neuropatías periféricas. La más común es la neuropatía sensitiva distal asociada al VIH, que se da sobre todo en pacientes con menos de 200 CD4/l. Causa disestesias, sensación de hipersensibilidad al tacto y disminución de reflejos, que inicialmente afecta a los miembros inferiores, pero que puede acabar afectando también a las manos. El electromiograma muestra afectación axonal, al igual que en otras neuropatías degenerativas, que por lo tanto hay que descartar, como son las producidas por sífilis, virus de la hepatitis C, diabetes, déficit de cobalamina o de ácido fólico, etc. Se ha comunicado una mejoría al administrar lamotrigina, así como con la recuperación inmunitaria (68). Desde el punto de vista clínico y electromiográfico, este trastorno es indistinguible de la neuropatía tóxica provocada por antirretrovirales, sobre todo por didanosina (ddi), estavudina (d4t) o zalcitabina (ddc), aunque actualmente estos tres fármacos son escasamente utilizados. La clave diagnóstica la da su relación con el comienzo de la administración del fármaco, pues la mayoría se da dentro de las seis primeras semanas (55). También hay que descartar otras causas tóxicas de neuropatía, como metronidazol, sulfona, isoniazida, vincristina, alcoholismo, etc. (55). El citomegalovirus puede producir una polirradiculoneuropatía que origina debilidad progresiva bilateral de miembros inferiores y síndrome de cola de caballo con pérdida de control de esfínteres, pudiendo llegar a provocar una paraplejia flácida (6, 55). La meningitis linfomatosa puede dar lugar a una mononeuritis múltiple y, en general, las meningitis complicadas pueden producir afectación de los pares craneales. En estadios iniciales de la enfermedad puede aparecer un síndrome de Guillain-Barré o polineuropatía desmielinizante inflamatoria. Esta neuropatía se ha descrito también en el contexto del SRI (55, 69). En los pacientes con infección por VIH hay que considerar también las encefalopatías metabólicas y tóxicas en el diagnóstico diferencial. Estas se dan más en relación con la comorbilidad asociada que con el VIH. En estos pacientes es muy frecuente el síndrome confusional agudo, que es de origen multifactorial y se caracteriza por la aparición de un pensamiento incoherente, incapacidad para mantener o dirigir la atención, desorientación y alteración del lenguaje. Muy frecuentemente el cuadro es fluctuante y también se asocia a labilidad emocional. Son múltiples los factores precipitantes, pero los más frecuentes son las infecciones, las drogas, algunos fármacos, los trastornos hidroelectrolíticos, la hipoxia, algunas enfermedades neurológicas y los factores ambientales. Es más frecuente en los ancianos. Para su diagnóstico deben descartarse las infecciones oportunistas del sistema nervioso central (70). Las alteraciones psiquiátricas también son frecuentes entre los pacientes con infección por VIH, ya que procesos como la depresión mayor, los trastornos afectivos, trastornos de la personalidad y la esquizofrenia pueden llevar a conductas de riesgo para el contagio del VIH (71). Hay que diferenciar estos trastornos de las formas menos graves de la encefalopatía por VIH, como es el trastorno cognitivo-motor menor. Este se presenta como un deterioro leve en los ámbitos cognitivo, motor o conductual, pero sin que ello suponga una alteración importante de las actividades diarias (72). Además, los pacientes con demencia asociada al VIH pueden desarrollar psicosis con ideas paranoides y alucinaciones. Asimismo, en la fase avanzada de demencia asociada al VIH, cuando

12 hay una inmunodepresión grave, una pequeña proporción de pacientes (5-8%) desarrolla un cuadro maníaco también relacionado con el propio VIH que se caracteriza por la presencia de síntomas maníacos asociados a deterioro cognitivo y en ausencia de antecedentes personales de trastorno bipolar, del que hay que diferenciarlo, pues también es frecuente en estos pacientes. Procesos digestivos La esofagitis es frecuente en el sida y aparece sobre todo cuando hay menos de 200 CD4/l. Se manifiesta por disfagia y la causa más frecuente con mucho es la candidosis, que suele acompañarse de lesiones orales, aunque también puede presentarse sin estas. La respuesta al tratamiento con fluconazol tiene valor diagnóstico. En casos de resistencia, la opción es el voriconazol oral. Solo si no se observa una respuesta, se plantea la realización de una endoscopia. En pacientes con menos de 50 CD4/l puede desarrollarse una esofagitis por citomegalovirus, que la endoscopia muestra como lesiones y erosiones en la mucosa, a diferencia de las placas blanquecinas de la candidosis. Menos frecuentes son las esofagitis tuberculosas, herpéticas o por sarcoma de Kaposi (73). La diarrea es el signo digestivo más frecuente. Su etiología varía en función del estado inmunitario. En los pacientes con más de 200 CD4/l se registran sobre todo cuadros de diarrea aguda producidos por infecciones bacterianas por Salmonella, Campylobacter, etc. En los individuos con inmunidad gravemente afectada (<100 CD4/l) suelen darse cuadros de diarrea crónica ocasionados por infecciones oportunistas o por el propio VIH (74, 75). Debe considerarse que puede existir más de un germen implicado en la diarrea. Para establecer la causa, hay que cursar coprocultivos, examen de huevos y parásitos en heces, determinación de toxina de Clostridium difficile y hemocultivos. Si con ello no se obtiene el diagnóstico ni se observa respuesta al tratamiento administrado, puede plantearse la biopsia yeyunal si el tipo de diarrea, muy abundante y que no respeta la noche, lleva a pensar que es del intestino delgado. En cambio, una diarrea que se presenta con moco o sangre, tenesmo y muchos episodios de escaso volumen, orienta a una afectación de colon, y habrá que plantear la colonoscopia. La realización de una TAC abdominal también puede ayudar (76). La diarrea aguda puede aparecer en cualquier estado inmunológico si se produce por gérmenes no oportunistas como Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Salmonella spp., Clostridiun difficile o virus entéricos (77). También puede guardar relación con el tratamiento antirretroviral, sobre todo con nelfinavir, lopinavir/ritonavir y saquinavir (78). La diarrea crónica de más de 30 días suele estar producida por gérmenes oportunistas que se presentan cuando la inmunodepresión es grave (<100 CD4/l). Cryptosporidium parvum y microorganismos del grupo Microsporidia son los más frecuentes. Su incidencia ha disminuido mucho con el TARGA de hecho, ambas se resuelven con la recuperación de la inmunidad gracias a este (79). Producen una diarrea acuosa profusa por infección del intestino delgado, con malabsorción y emaciación. Son frecuentes los vómitos y los dolores abdominales cólicos. La fiebre se da en un tercio de los casos y además puede haber afectación extraintestinal. Las vías

13 biliares y el conducto pancreático pueden ser infectados con Cryptosporidium parvum, lo que da lugar a colangitis esclerosante y pancreatitis secundaria a la estenosis papilar (6, 80). Microsporidia es un amplio grupo de parásitos intracelulares obligados, antes considerados protozoos, pero reclasificados como hongos. Enterocytozoon bieneusi es el más frecuente y, en segundo lugar, Encephalitozoon intestinalis, aunque hay más especies que pueden producir patología en humanos. Además de la diarrea, pueden asociar diferentes síndromes clínicos en función de la especie infectante. Por ejemplo, E. bieneusi se asocia con colangitis y E. intestinalis con queratoconjuntivitis. El diagnóstico puede realizarse mediante la identificación de los ooquistes o esporas en el examen de las heces. Los ooquistes de Cryptosporidium también pueden observarse por inmunofluorescencia directa o por ELISA. En el caso de Microsporidia, también pueden identificarse las esporas en la biopsia del intestino delgado (6, 81). La infección por citomegalovirus se da en pacientes con menos de 50 CD4/l, y en un 5-10% de casos se acompaña de colitis, con leucocitos en heces y diarrea acuosa con sangre, acompañado de fiebre, pérdida de peso y malestar. Además, puede cursar con perforación, hemorragia o ulceración, junto con cuadros de abdomen agudo. En una serie española previa a la existencia del TARGA se observó afectación digestiva en el 31% de los pacientes con citomegalovirus y se describieron las siguientes lesiones: esofagitis, proctocolitis, hepatitis, pancreatitis, úlceras gástricas y afectación del intestino delgado. Solo el 2% presentaba concomitantemente retinitis. Aunque la coexistencia de retinitis orienta fuertemente el diagnóstico, para confirmarlo es necesaria la biopsia, que muestra los cuerpos de inclusión intranuclear o intracitoplasmática, inflamación y vasculitis, ya que los marcadores serológicos no son indicativos de enfermedad. La reacción en cadena de la polimerasa puede demostrar la viremia por citomegalovirus, pero esta también puede verse en pacientes sin enfermedad, por lo que la demostración histológica de los cuerpos de inclusión es necesaria. Los anticuerpos de citomegalovirus tampoco tienen utilidad diagnóstica, aunque una determinación negativa de anticuerpos IgG hace improbable el diagnóstico. La TAC puede ayudar al diagnóstico mostrando afectación segmentaria o bien pancolitis (6, 73, 74, 82). Los pacientes con tuberculosis digestiva pueden presentar un amplísimo espectro de manifestaciones clínicas. Puede afectar a todo el tracto gastrointestinal, desde esófago a colon y recto, peritoneo, ganglios linfáticos, hígado, bazo y páncreas. La presentación clínica depende de las estructuras afectadas. La sospecha diagnóstica se basa en la clínica y las pruebas radiológicas, con toma de muestras por endoscopia. Aunque en muchos casos es necesaria la laparoscopia y en otros laparotomía (83). Mycobacterium avium complex (MAC) puede producir, también en pacientes con menos de 50 CD4/l, cuadros de diarrea acuosa con enteritis, fiebre y emaciación. El diagnóstico se confirma al aislar la micobacteria en hemocultivo o coprocultivo. Si se practica una biopsia, esta mostrará cambios típicos de enfermedad de Whipple. En la TAC se observa hepatomegalia y esplenomegalia, así como engrosamiento del intestino delgado (84). La leishmaniosis, el sarcoma de Kaposi y los linfomas también pueden causar diarrea. Además, la diarrea puede deberse al propio VIH. Hasta en un 20-30% de los cuadros diarreicos en el paciente con inmunodepresión grave no se logra un diagnóstico etiológico tras haber realizado

14 todas las pruebas, incluidas biopsia y endoscopia. En la mucosa intestinal de estos pacientes se encuentra material genético del VIH (6, 74, 75, 85, 86). En los pacientes procedentes de países tropicales hay que pensar en Isospora, Cyclospora, Entamoeba histolytica y Strongyloides stercoralis. En nuestro medio hay que descartar también la giardiasis como causa de diarrea crónica (6, 87). En los pacientes con inmunodepresión grave puede haber colangiopatía asociada al sida, que se produce como resultado de una obstrucción biliar secundaria a la infección. El microorganismo más frecuentemente implicado es Cryptosporidium parvum, y también se relaciona con Enterocytozoon bieneusi y citomegalovirus, aunque entre el 20-40% de los casos no se aísla microorganismo. Clínicamente se manifiesta por dolor en el hipocondrio derecho y elevación de la fosfatasa alcalina sérica. La ecografía o la TAC pueden mostrar dilatación de la vía biliar (6, 80-82). La pancreatitis más frecuente en el VIH era una complicación del tratamiento antirretroviral, sobre todo didanosina y estavudina, en el contexto del cuadro de acidosis láctica y toxicidad mitocondrial. Hoy en día estos antirretrovirales apenas se usan. También puede darse como consecuencia de hipertrigliceridemia grave (>1.000 mg/dl) secundaria a inhibidores de la proteasa. Más rara vez puede deberse a infecciones oportunistas, sobre todo citomegalovirus o, de forma más infrecuente, tuberculosis intestinal, MAC o Cryptosporidium (88, 89). Las hepatopatías son muy frecuentes. En los adictos a drogas por vía parenteral, la tasa de coinfección entre VIH y VHC es del 70-90%. La coinfección con VHB también es importante. El alargamiento de la supervivencia conseguido con el TARGA ha supuesto que las descompensaciones cirróticas sean una complicación frecuente y constituyan también una causa de mortalidad importante. Por otro lado, no son raras las hepatitis tóxicas; la lista de fármacos que pueden producirlas es larga: zidovudina, didanosina, estavudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, isoniazida, rifampicina, rifabutina, pirazinamida, ketoconazol, fluconazol, sulfadiazina, cotrimoxazol, pentamidina, dapsona, etc. Algunas infecciones oportunistas ocasionan hepatitis granulomatosa: tuberculosis, criptococosis, infección por MAC, citomegalovirus, etc. Los linfomas también pueden causarla. En el proceso diagnóstico debe realizarse análisis de la función hepática, marcadores serológicos de hepatitis viral, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, ecografía abdominal y punción con biopsia hepática. Ante la sospecha de hepatitis tóxica, obviamente debe retirarse el fármaco causante (90). Hay que considerar además que, en relación con el SRI, se han descrito brotes fulminantes por virus de la hepatitis B, por lo que antes de comenzar la administración del TARGA, hay que hacer el cribado de hepatitis víricas asociadas (91). Síndrome febril sin focalidad En la mayoría de los casos, la fiebre de origen desconocido en el paciente con sida es de causa infecciosa y pueden estar implicados varios gérmenes a la vez. Su frecuencia y sus causas dependen del recuento de CD4 y de la zona geográfica y la prevalencia de las diferentes infecciones en dicha zona. Esto hay que tenerlo especialmente en cuenta en pacientes

15 originarios de otros países, lo cual es frecuente en nuestras consultas. En España, en el año 2007, el 21% de los casos de sida procedía de otros países (1). La utilización del TARGA ha llevado a una reducción muy importante de la incidencia de la fiebre de causa desconocida en los pacientes infectados por el VIH. Un trabajo realizado en hospitales andaluces entre los años 1997 y 1999 demostró una frecuencia del 0,6% en pacientes con TARGA, frente al 3% en los pacientes que no lo recibían, aunque la distribución etiológica fue la misma en ambos grupos, con la tuberculosis como la causa más frecuente, en segundo lugar la leishmaniosis y en tercer lugar la producida por MAC, en coincidencia con otras series españolas publicadas en años anteriores (92, 93). Sin embargo, en otro trabajo realizado en un Hospital de Madrid entre los años 1994 y 2000, se observó con la introducción del TARGA, además de la reducción, una modificación del espectro etiológico de la fiebre de origen desconocido, con una disminución porcentual de la tuberculosis y un aumento de la leishmaniosis, que fue la causa más frecuente, aunque en esta cohorte había una gran proporción de adictos a drogas por vía parenteral, lo cual es un factor de riesgo para esta (94). Otras causas que con menor frecuencia se dan en nuestro medio son linfomas y sarcoma de Kaposi, criptococosis, infección diseminada por citomegalovirus y toxoplasma. Hay que destacar que, en las series de nuestro país, entre un 10 y un 20% de los casos queda sin diagnóstico etiológico (93-95). En las series norteamericanas, en cambio, las causas más frecuentes de fiebre de causa desconocida en los pacientes con infección por VIH son, por este orden, la infección por MAC, la neumonía por P. jiroveci y la infección por citomegalovirus. En pacientes provenientes de América, tanto del Norte o del Sur, hay que tener en cuenta a la histoplasmosis como otra posible causa de fiebre de origen desconocido (96). Finalmente, hay que considerar cualquier causa posible no específicamente relacionada con la infección por VIH, como la fiebre farmacológica, otras neoplasias, trastornos metabólicos, administración de drogas como heroína y cocaína adulteradas, etc. Una radiografía de tórax normal no descarta el foco pulmonar, ya que tanto la tuberculosis como la neumonía por P. jiroveci pueden tener una radiografía de tórax normal; en estos casos, la TAC torácica objetivará las lesiones pulmonares. En los adictos a drogas por vía parenteral debe realizarse un ecocardiograma para descartar la endocarditis derecha. Si existen adenopatías o lesiones cutáneas, debe practicarse una biopsia y remitir muestras a laboratorios de anatomía patológica y microbiología (97, 98). Si tras siete días de estudio no se ha encontrado el foco y persiste la fiebre, se deben repetir los estudios microbiológicos: hemocultivos seriados para bacterias y micobacterias, muestras seriadas de esputo inducido para micobacterias y Pneumocystis, urinocultivo y análisis de micobacterias en orina, serología de Brucella, sífilis, Toxoplasma, citomegalovirus, Bartonella y antígeno capsular de Cryptococcus. Si todo esto no direa resultado, debe llevarse a cabo un lavado broncoalveolar para detectar bacterias, micobacterias, citomegalovirus y hongos. También se debe efectuar punción lumbar para el examen del líquido cefalorraquídeo: glucosa, proteínas, adenosindesaminasa, antígeno de criptococo, tinción de Ziehl, serología para citomegalovirus, herpes simple, sífilis y Toxoplasma, y cultivos. Deben utilizarse técnicas de imagen como la ecografía abdominal, la ecocardiografía, la TAC craneal y la TAC toracoabdominal (98). Es preceptivo realizar una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de

16 médula ósea, aunque hay que tener en cuenta que la biopsia de médula ósea tiene mejor rendimiento diagnóstico que el aspirado (99). Ante un patrón colestático o citolítico, debe plantearse la biopsia hepática (tuberculosis, criptococosis sistémica, linfoma, leishmaniosis visceral y citomegalovirus). Ante un cuadro adenopático debe realizarse una PAAF. Si las adenopatías muestran una adenitis granulomatosa o necrotizante, puede iniciarse tratamiento antituberculoso, ya que en los pacientes con VIH esto se debe en un 95% de las ocasiones a tuberculosis. El cultivo en medio de Löwenstein puede ponerla de manifiesto en los casos de Ziehl negativo. Si el cultivo de Löwenstein resulta negativo pero hay respuesta al tratamiento, este deberá completarse. Si no se observa respuesta al tratamiento, debe plantearse una nueva PAAF o bien una biopsia ganglionar. Cuando la inmunodepresión es grave, con menos de 50 CD4/l, puede iniciarse tratamiento mixto para tuberculosis y MAC. Si la PAAF muestra una hiperplasia folicular linfoide o linfadenitis reactiva inespecífica, pero hay síntomas constitucionales, cabe pensar en la posible coexistencia de una infección oportunista o neoplasia, y debe realizarse una PAAF de otro ganglio o buscar un foco extraganglionar. La gammagrafía pulmonar con galio puede ayudar en este sentido, ya que en caso de tuberculosis ganglionar o linfoma hay captación de galio, lo cual no ocurre en la hiperplasia folicular linfoide. La PAAF ganglionar también puede establecer el diagnóstico de otros trastornos, como linfomas, sarcoma de Kaposi, metástasis de adenocarcinoma, leishmaniosis, angiomatosis bacilar, criptococosis, histoplasmosis, infección por CMV, etc. (98). Como ya hemos comentado, la leishmaniosis visceral debe considerarse en nuestro medio una enfermedad definitoria de sida. Aparece en fases avanzadas, y la forma más típica de presentación es la de fiebre prolongada durante semanas o meses con esplenomegalia, adenopatías, pancitopenia e hipergammaglobulinemia. La afectación del tubo digestivo es frecuente y, en nuestro medio, se ha descrito hasta en el 3,2% de los pacientes infectados por VIH con afectación digestiva no aclarada a los que se les realiza una endoscopia digestiva. Para el diagnóstico, se practica un aspirado de médula ósea o de bazo, que detecta los amastigotes intracelulares. La serología o la determinación del antígeno del parásito en la orina presentan una sensibilidad y especificidad más bajas (6, 100). La PCR en el aspirado de médula ósea todavía mejora la sensibilidad, que es del 95%, aunque es una técnica no disponible en muchos laboratorios (101). La infección diseminada por MAC se da en pacientes con menos de 50 CD4/l. Se presenta generalmente como una enfermedad sistémica de evolución subaguda con síntomas y signos inespecíficos: fiebre, sudoración, fatiga, pérdida de peso, dolor abdominal, diarrea, hepatoesplenomegalia, adenopatías abdominales, anemia y leucopenia. La micobacteria puede encontrarse en muestras de cualquier órgano. El diagnóstico se obtiene mediante el cultivo para micobacterias de sangre, ganglios linfáticos, médula ósea o hígado. Las manifestaciones localizadas de la infección por MAC son más frecuentes cuando se dan en el contexto del SRI, que además de linfadenitis y fiebre puede presentar neumonitis, pericarditis, osteomielitis, etc. (84). En los pacientes con menos de 50 CD4/l cabe pensar también en la enfermedad por citomegalovirus como causa de fiebre de origen desconocido. Para diagnosticarla, hay que demostrar una invasión hística (cuerpos de inclusión). La viremia por citomegalovirus puede

17 detectarse por reacción en cadena de la polimerasa o por preubas de antígenos, y se observa en formas avanzadas de afectación, pero la viremia también puede observarse en ausencia de enfermedad. La determinación serológica de anticuerpos anti-cmv no tiene mucha validez diagnóstica, salvo en el caso de que los Anticuerpos Ig G sean negativos, pues ello hace improbable al CMV como diagnóstico. La forma clínica más frecuente se presenta con retinitis, aunque también puede acompañarse de colitis, esofagitis, neumonitis, radiculitis, neuritis, adrenalitis y, en algunas ocasiones, también puede presentarse como fiebre de causa desconocida (6). En un estudio realizado en el Hospital de Sabadell se observó una prevalencia de anticuerpos IgG de Bartonella henselae y Bartonella quintana en pacientes con infección por VIH del 22% (102). En pacientes con inmunodepresión grave (<50 CD4/μl) la bartonellosis puede producir síntomas inespecíficos de larga duración, como fiebre, malestar y pérdida de peso. También puede causar endocarditis. Por ello debería descartarse esta causa en los pacientes con infección por VIH e inmunodepresión severa en los que no se encuentra otro diagnóstico. La bartonellosis es más reconocible cuando se acompaña de las típicas lesiones cutáneas de angiomatosis bacilar, que son muy similares a las del sarcoma de Kaposi. Puede acompañarse de peliosis hepática, en la que se produce una proliferación vascular con dilatación de los sinusoides hepáticos que llegan a formar lagos vasculares, y clínicamente se manifiesta por hepatoesplenomegalia, dolor abdominal y alteración de las pruebas hepáticas. También puede haber afectación ganglionar y de la médula ósea, el bazo y el pulmón. La infección puede diagnosticarse por reacción en cadena de la polimerasa. Bartonella henselae causa en pacientes inmunocompetentes la enfermedad por arañazo de gato, por lo que la exposición a los gatos en los pacientes con inmunodepresión grave se considera un factor de riesgo para esta enfermedad (103, 104). Procesos hematológicos Las alteraciones hematológicas son muy frecuentes, sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad. Pueden deberse a la acción del propio VIH, a infecciones oportunistas o neoplasias asociadas, a efectos secundarios de los fármacos administrados o a la coexistencia de otras enfermedades intercurrentes, como por ejemplo la cirrosis hepática. Frecuentemente su etiología es multifactorial (105). La anemia es la alteración hematológica más frecuente. El propio VIH produce una dismielopoyesis, con cambios similares a los de un síndrome mielodisplásico, que se presenta en estados avanzados de la inmunodepresión, donde pueden verse cambios displásicos hasta en el 70% de los pacientes. Causa una anemia normocítica y normocrómica con disminución del número de reticulocitos. Responde a la eritropoyetina, pero sobre todo a la reconstrucción inmunitaria por el TARGA. Cuando se analiza la médula ósea de estos pacientes, es característica la presencia de cambios mielodisplásicos junto con signos reactivos. Sin embargo, es raro que en el sida haya exceso de blastos y la progresión a leucemia (105, 106). También puede desarrollarse una anemia de patrón inflamatorio crónico en los pacientes con infecciones oportunistas. Puede existir también infiltración de la médula ósea por gérmenes

18 oportunistas o linfoma. Es frecuente la supresión medular o aplasia de células rojas por zidovudina (AZT), que produce una anemia macrocítica. Otros fármacos utilizados en estos pacientes que pueden causar anemia por diferentes mecanismos son ganciclovir, amfotericina, pirimetamina, interferón, cotrimoxazol, ribavirina y sulfona. La anemia por déficit nutricional es frecuente en los estadios finales de la enfermedad; el déficit de cobalamina y el de ácido fólico producen anemia megaloblástica (106). En el paciente inmunodeprimido el parvovirus B19 puede causar anemia crónica, ya que produce infección y lisis de las células progenitoras de la serie eritroide. Esta aplasia eritrocítica pura producida por el parvovirus B19 se presenta como una anemia normocítica normocrómica con rápido descenso de los eritrocitos y reticulocitopenia muy marcada. En los pacientes con VIH no se dan los síntomas febriles, cutáneos o articulares que se observan en los inmunocompetentes, sino que presentan la clínica característica de la anemización. El diagnóstico se realiza por detección en suero del virus mediante la reacción en cadena de la polimerasa. En pacientes inmunodeprimidos, la sensibilidad de la serología es baja (107). La afectación mielodisplásica de nuestros pacientes frecuentemente se traduce a nivel periférico como bicitopenias, sobre todo anemia y leucopenia, aunque también puede hacerlo como pancitopenia. Los linfomas o las infecciones oportunistas que producen infiltración de la médula ósea pueden dar lugar a pancitopenia. Las más frecuentemente descritas son MAC, tuberculosis, criptococosis, histoplasmosis y, especialmente en nuestro medio, la leishmaniosis. Asimismo la pancitopenia también puede ser el resultado de la acción tóxica mielosupresora de algunos fármacos (trimetoprima-sulfamexazol, ganciclovir e interferón están entre los más frecuentes). La zidovudina, que habitualmente causa anemia, con menos frecuencia ocasiona también leucopenia y, más raramente, puede dar lugar a pancitopenia. Además, en los casos de coinfección por VHC, la pancitopenia puede ser el resultado del hiperesplenismo por cirrosis hepática (105). La neutropenia en los pacientes con infección por VIH es principalmente tóxica, y es larga la lista de fármacos mielosupresores. Aunque también puede deberse a infecciones oportunistas y neoplasias. Probablemente la existencia de mielodisplasia hace a nuestros pacientes más vulnerables a los fármacos mielosupresores (108). La trombocitopenia se detecta en un 5-10% de los pacientes con VIH, y la presenta el 24-45% de los pacientes con sida. La patogenia de la trombocitopenia asociada al VIH tiene dos componentes: la destrucción de plaquetas mediada inmunológicamente y un defecto en su producción. El primero es un mecanismo similar a la púrpura trombocitopénica idiopática y se cree que se debe a una reactividad cruzada entre anticuerpos contra proteínas de la envoltura del VIH y anticuerpos antiplaquetarios. El segundo mecanismo se da en el contexto de la afectación mielodisplásica provocada por el propio VIH. Probablemente en los pacientes con infección por VIH asintomáticos predominen los mecanismos de destrucción autoinmunitaria, en tanto que en las fases avanzadas de la enfermedad se deba sobre todo a la afectación de la trombopoyesis. El TARGA consigue una recuperación sostenida hasta en el 70% de pacientes. Es asintomática cuando el número de plaquetas es mayor de /ml; se considera grave cuando la cifra es inferior a /ml, y muy grave por debajo de /ml. Esta cifra se recupera con la mejora de la inmunidad gracias al TARGA. En caso de hemorragia, está indicado

19 el tratamiento con prednisona e inmunoglobulinas; si no se observa respuesta, puede considerarse la esplenectomía (109). Procesos cardíacos En un 6-8% de los pacientes con sida aparece una miocardiopatía dilatada que se atribuye a la infección por el VIH de las células miocárdicas. La miocarditis, la pericarditis y el derrame pericárdico pueden producirse por las infecciones oportunistas o por procesos neoplásicos: tuberculosis, MAC, criptococosis, toxoplasmosis, citomegalovirus, Candida, linfomas, etc. En el sarcoma de Kaposi diseminado se observa afectación cardiaca hasta en un 28% de los casos. También puede desarrollarse miocarditis o miocardiopatía dilatada en relación con el consumo de cocaína o alcohol ( ). En la actualidad, con la disminución tan importante del sida en los países desarrollados, las complicaciones anteriormente descritas se ven en pacientes que no siguen tratamiento. Con el TARGA y la conversión de los pacientes tratados en enfermos crónicos, se aprecia cada vez mayor morbilidad y mortalidad por enfermedades no relacionadas con el sida (113). Así pues, los pacientes con infección por VIH tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular que la población general, y se observa una mayor incidencia de cardiopatía isquémica. Los factores principalmente implicados son los de riesgo cardiovascular (tabaquismo, dislipemia, hipertensión arterial, diabetes y edad). Aunque el propio VIH también puede desempeñar un papel en el incremento de la arteriosclerosis por un aumento en los mecanismos inflamatorios o por un efecto proarteriosclerótico sobre células del músculo liso. A este mayor riesgo cardiovascular también contribuyen los fármacos antirretrovirales, ya que inducen dislipemia y resistencia a la insulina (114). En un amplio estudio prospectivo para determinar la implicación del TARGA en el riesgo de infarto de miocardio se vio que, aunque los inhibidores de la proteasa lo aumentaban, los factores de riesgo cardiovascular en este sentido eran mucho más importantes que el TARGA. Se vio además que la toma en los últimos seis meses de abacavir o didanosina también se relacionaba con un aumento del riesgo de infarto de miocardio (115). Procesos renales Un estudio reciente llevado a cabo en un hospital de Barcelona en pacientes con infección por VIH mostró insuficiencia renal crónica en el 7,6% (116). En otras series esta proporción se sitúa entre el 5 y el 15% (117). La nefropatía asociada al VIH es una forma de glomeruloesclerosis focal con intensa afectación tubulointersticial y dilatación de los túbulos renales. Es mucho mas frecuente en pacientes de raza negra que en los caucásicos (12/1). Puede aparecer tanto en fases iniciales como avanzadas de la enfermedad. Se presenta con un síndrome nefrótico (proteinuria superior a 3,5 g/día) que en algunos casos llega a ser masiva, con hipoalbuminemia y, a veces, hematuria; es infrecuente que aparezca hipertensión arterial. El TARGA puede frenar la progresión, sobre todo

20 en las fases iniciales. En ausencia de tratamiento antirretroviral, su evolución es desfavorable, ya que cursa con insuficiencia renal que requiere diálisis durante el primer año del diagnóstico y una elevada mortalidad. En estos casos está indicado administrar el TARGA con independencia de la cifra de CD4 del paciente. Deben administrarse inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina 2 (ARA-2). En casos de progresión rápida, la prednisona puede ayudar a frenarla, pero aumenta el riesgo de infecciones oportunistas (118, 119). Hay que diferenciar esta nefropatía asociada al VIH de la glomerulonefritis focal y segmentaria observada en los consumidores de heroína, que es de curso más benigno, tiene una media de progresión a la insuficiencia renal de dos a cuatro años y suele acompañarse de hipertensión arterial; además, en la ecografía suele presentar riñones pequeños. El diagnóstico diferencial se establece con la biopsia, aunque su realización es controvertida (120, 121). También puede aparecer una glomerulonefritis proliferativa producida por inmunocomplejos circulantes que se asocia también a la infección por VIH. Da lugar a proteinuria variable y a hematuria constante, y el curso clínico es más benigno, con una progresión lenta. Puede tener formas histológicas muy variadas: proliferativas y mixtas proliferativas o esclerosas. La nefropatía por depósitos de IgA es, entre las producidas por inmunocomplejos e infección por VIH, la más frecuente en Europa (122, 123). En los pacientes con infección por el VIH son frecuentes, además, las nefritis tubulares e intersticiales, debidas en la mayoría de los casos a comorbilidad asociada o a efectos tóxicos farmacológicos. Puede adoptar la presentación de un síndrome de Fanconi. En muchas ocasiones, hay también lesiones glomerulares. Puede deberse a infecciones como tuberculosis, Salmonella, neumococo, Legionella, etc. También pueden estar en relación con afectación linfomatosa (123). Son muchos los fármacos utilizados que pueden resultar nefrotóxicos por diversos mecanismos: - El tenofovir produce afectación tubulointersticial por acumulación en el epitelio tubular, sobre todo en pacientes con enfermedad renal previa. Puede producir un síndrome de Fanconi, que se presenta sobre todo cuando se está utilizando conjuntamente con inhibidores de la proteasa. - Abacavir, indinavir, atazanavir o efavirenz, antibióticos (rifampicina, pentamidina, aminoglucósidos, vancomicina) y AINE producen sobre todo nefritis inmunoalérgica con un infiltrado intersticial difuso rico en eosinófilos. - El indinavir y el atazanavir, por depósito de cristales en los túbulos, que pueden llegar a producir litiasis por acumulacio de los cristales excretados. Estas lesiones suelen ser reversibles con una buena hidratación (123). La insuficiencia renal aguda en el paciente con infección por VIH es también más frecuente que en la población no infectada. Se relaciona sobre todo con la comorbilidad asociada y con toxicidad farmacológica o por contrastes yodados (123).