CANCER DE PRIMARIO DESCONOCIDO

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1 454 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO CANCER DE PRIMARIO DESCONOCIDO Introducción Entre los diagnósticos en oncología que generan mayor pesimismo se incluye el de tumores de origen desconocido. El cáncer de sitio primario desconocido comprende aproximadamente el 10 % de los enfermos con entidades malignas. Se entiende por tumor de origen desconocido a la neoplasia metastática cuyo origen permanece indeterminado luego de realizar una historia clínica extensa, examen físico, radiografía de tórax y tomografía computada abdóminopelviana. El dilema para clínicos y oncólogos es determinar cual es el abordaje diagnóstico apropiado, la tendencia inicial era la de planificar estrategias diagnósticas exhaustivas indicando procedimientos endoscópicos y exámenes radiológicos contrastados de regiones subclínicas. Desde el punto de vista costo-eficacia los programas diagnósticos extensos demostraron que la búsqueda genérica inespecífica es irrelevante y no garantiza la identificación del tumor desconocido. En los EEUU el costo estimativo de evaluar al paciente portador de un tumor primario desconocido con fibrobroncoendoscopía, esofagogastroduodenoscopía y colonoscopía es de estimativamente u$s 8 mil solamente para los exámenes endoscópicos; por lo tanto las estrategias diagnósticas empleando exámenes endoscópicos de áreas preclínicas además de generar un gasto injustificado expone al paciente a los riesgos de complicaciones por los procedimientos. Como comentaremos mas adelante, existen en el momento actual conceptos fundamentales en el cáncer de primario desconocido: 1. se deberá concentrar la pesquisa tumoral en las regiones con elevada probabilidad de diagnosticar el tumor original, 2. hacer una rigurosa revisión de la anatomía patológica, 3. realizar una detallada historia clínica, y 4. tener un profundo conocimiento de la historia natural de los diferentes tumores y especialmente interpretando el patrón metastático de las neoplasias primarias; ejemplo de esto último, si un enfermo presenta enfermedad metastática en los huesos solamente no se debe considerar la posibilidad de cáncer colónico ya que esta malignidad inusualmente produce metástasis óseas pero si se disemina en hígado y pulmón. Históricamente este síndrome oncológico era considerado marginalmente sensible a las terapias específicas y por ende de pronóstico letal; por otra parte no existían programas de quimioterapia empírica eficaces comunes o globales para los diferentes linajes histopatológicos que componen la entidad. Los enfermos portadores de tumores de origen desconocido se presentan frecuentemente con deficiente capacidad funcional física o pobre estado clínico global, siendo habitual que la enfermedad tumoral invada múltiples sitios viscerales, con mayor frecuencia: hígado y pulmón, además de metastatizar el sistema esquelético. Aún con una exhaustiva búsqueda del tumor primario, éste se diagnostica sólo en el 15 a 20% de los casos, comúnmente enfermedades neoplásicas de pulmón en el 30% de los casos, páncreas 10% y mama 4%. Era usual que los resultados terapéuticos obtenidos al emplear quimioterapia empírica generaban reducida eficacia (bajas tasas de respuesta), sin incidir o prolongar la sobrevida, que habitualmente es de 3 a 4 meses. Recientemente sin embargo, el tratamiento de algunos pacientes ha mejorado sustancialmente debido al advenimiento de técnicas más sofisticadas, que permiten la identifi-

2 CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 455 cación de subgrupos de tumores de origen desconocido pasibles, potencialmente de ser rescatados o controlados con tratamientos oncológicos aislados o en combinación, (cirugía, radio y/o quimioterapia). Esencialmente, a través de métodos patológicos, básicamente la inmunohistoquímica, se ha facilitado el reconocimiento, dentro de este grupo heterogéneo de síndromes que constituyen las neoplasias de sitio primario desconocido, de entidades quimiosensibles. Paralelamente, estrategias diagnósticas más puntuales y limitadas, implementadas en reducidos lapsos, también han contribuido a definir con mayor precisión los subgrupos de neoplasias de sitio primario desconocido, que presentan mayores tasas de respuesta terapéutica y sobrevidas prolongadas. Por lo tanto, cualquier plan o rutina diagnóstica debe focalizarse a documentar los subgrupos de neoplasias de sitio primario desconocido, potencialmente tratables y curables, por ejemplo: linfomas, tumores de células germinales extragonadales, cáncer de mama-símil, cáncer de ovario-símil y cáncer de próstata-símil, y algunos carcinomas indiferenciados que remedan en su biología, a tumores germinales; entre otros síndromes, utilizando para este fin, los test que brindan comúnmente información de mayor relevancia. Entonces, ante diagnóstico basal, presuntivo de neoplasia de sitio primario desconocido, los objetivos de cualquier estrategia diagnóstica, deberán ser los siguientes: 1. Establecer el tipo histopatológico de la metástasis. 2. Evaluar el sitio o territorio primario donde se originó el tumor metastático. 3. Explorar los sitios habituales de metástasis: hígado, pulmón y nódulos linfáticos. 4. Analizar las manifestaciones clínicas del tumor y/o signosintomatología constitucional presente. Enfatizaremos sobre los dos puntos de mayor trascendencia en el abordaje global de las neoplasias de sitio primario desconocido. Metodología de búsqueda del tumor primario En 1979 Stewart y Tattersall describieron las desventajas de una evaluación general o pesquisa del tumor primigenio en los pacientes con metástasis de adenocarcinoma de origen desconocido; estos autores desaconsejaban ya hace 26 años la planificación de programas diagnósticos extensos que incluyeran la evaluación de áreas que no expresaran manifestaciones clínicas. Existe hoy consenso acerca de la estrategia diagnóstica inicial en las neoplasias de sitio primario desconocido; la misma debe ser limitada y conservadora, o sea explorar únicamente las regiones que generan sintomatología y concomitantemente, efectuar exámenes basales, comunes a todos los enfermos portadores del síndrome. Así entonces la rutina diagnóstica primaria o inicial en las neoplasias de sitio primario desconocido incluirá: 1. Revisión del material patológico (determinación o confirmación del tipo histopatológico del tumor de origen indeterminado). 2. Confección de historia clínica; examen físico, que incluirá también: examen mamario, pelviano y rectal. 3. Test de sangre oculta en materia fecal. 4. Radiografía de tórax. 5. Test bioquímicos completos (a considerar marcadores biológicos tumorales: CA125 o CA15.3 en mujeres, afp y bgch en hombres y mujeres, PSA en hombres). 6. Tomografía computada abdomino-pelviana. 7. Mamografía en mujeres. Utilizando exclusivamente esta rutina diagnóstica limitada, en el MD Anderson Cancer Center de Houston (EE.UU.) se obtuvo el diagnóstico de certeza topográfico del tumor primario en el 25% de los casos (incluyendo neoplasias que no sean linfoma, melanoma o sarcoma); correspondiendo el 33% a cánceres de pulmón, 10% a cáncer de páncreas y 7% a cáncer de mama. Empleando entonces un diagnóstico conservador, se identificó el tumor de origen desconocido, en similar número de casos que utilizando estrategias diagnósticas extensas y engorrosas (con las mismas se documenta el blastoma original en el 15 a 20% de los pacientes). Queda entonces indudablemente demostrado que la exploración de áreas asintomáticas, mudas o silentes, es decir, que no produzcan manifestaciones clínicas, indicando fundamentalmente exámenes contrastados y/o endoscópicos, no tiene relevancia, o sea, no genera rédito diagnóstico (ya expuesto en 1979 por Stewart y Tattersall). Beneficio de los diferentes exámenes diagnósticos radiológicos en las neoplasias de sitio primario desconocido Tabla I: Detección de enfermedad neoplásica por estudio de imágenes en pacientes con cáncer primario desconocido.

3 456 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO ESTUDIO DE IMÁGENES SENSIBILIDAD A. TOMOGRAFÍA COMPUTADA Abdóminopelviana 32 a 34% Tórax 14%2 B. ESTUDIOS RADIOLÓGICOS Urograma excretor 9% Colon por enema 6% Seriada gastroduodenal 10% Mamografía de rutina 3% C. Estudios radioisotópicos (centellogramas) Hígado 9-12% Tiroides 0% Cerebro 5% Oseo 88% A. TOMOGRAFÍA COMPUTADA Existe evidencia irrefutable sobre la utilidad de la tomografía computada (tc) abdóminopelviana en las neoplasias de sitio primario desconocido. En las series reportadas por karsell y mc.millan, la tc documentó hallazgos intraabdominales patológicos en el 32% y 44% de pacientes respectivamente. En la serie reportada por Karsell y colaboradores, 31 de 98 pacientes estudiados con TC abdóminopelviana presentaron anomalías patológicas que finalmente determinaron el tumor primario, en 11 de esos 31 pacientes se descubrió neoplasia pancreática. En contraste a la TC abdóminopelviana la TC de tórax no jugaría un rol significativo en la evaluación de pacientes con neoplasias de sitio primario desconocido. Mc.Millan y colaboradores reportaron que sólo una lesión de siete demostrada por TC de tórax, no estaba presente en radiografía de tórax. No está aún establecido el papel de la TC torácica en la detección de adenopatías mediastinales. Tumores que indudablemente no son bien visualizados en TC, son los mamarios, del tracto gastrointestinal y de próstata. B. ESTUDIOS RADIOLÓGICOS El uso rutinario de exámenes contrastados radiológicos del tracto gastrointestinal no tiene rol en la evaluación diagnóstica de pacientes con neoplasias de sitio primario desconocido; ante ausencia de manifestaciones clínicas, la posibilidad de pesquisar tumores ocultos gastrointestinales con enema de Bario y radiografía gastrointestinal superior es reducida, 6 a 10% respectivamente. De manera similar, el campo diagnóstico del urograma excretor en pacientes con neoplasias de sitio primario desconocido es sólo del 9%. C. ESTUDIOS ESCINTIGRÁFICOS O RADIOISOTÓPICOS Las escintigrafias de tiroides, cerebro, hígado y con Galio-67, tienen todas muy bajo rédito diagnóstico. La escintigrafía de tiroides, en ausencia de masa palpable es insensible y en la serie de Didolker y colaboradores de 51 centellogramas tiroideos, ninguno fue positivo (0%), en ausencia de sintomatología. D. RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA Más recientemente con el uso de la resonancia nuclear, una pregunta inequívoca fue: en qué situaciones la resonancia nuclear magnética (RNM) de tórax o abdominopelviana, podría reemplazar a la TC?, la RNM demostró clara superioridad sobre la TC en cerebro y médula espinal; sin embargo, no existe evidencia aún a cerca de las ventajas o mayor sensibilidad de la RNM abdominopelvina, sobe la TC de dichas localizaciones, no hay reportes sobre la utilidad de RNM de tórax, abdomen o pelvis en las neoplasias de sitio primario desconocido. E. Tomografía por emisión de positrones (PET) fluorodeoxiglucosa (FDG) La tomografía por emisión de positrones utiliza el radiotrazador 2-fluoro-deoxi-d- glucosa para revelar información anatómica y metabólica en los pacientes con cáncer basado en la propiedad de las células tumorales de captar al glucosa con mayor avidez que las células normales y, por lo tanto, de acumular éste análogo en forma mayor en su interior. En la actualidad se está intentando establecer en que situaciones clínicas específicas tendría indicación inequívoca la utilización del PET. En cuanto a la metodología de búsqueda de un tumor primario de origen desconocido es en el subgrupo de adenopatías cervicales patológicas en el cual mas ensayos clínicos se han realizado y cuyos resultados son más alentadores. En un estudio se comparó el PET con la RNM/ TAC en 15 pacientes con metástasis linfoganglionares cervicales de carcinoma epidermoide de primario desconocido, se identificó el tumor primigenio en el 47% de los casos con PET y en el 33% de los casos con RNM/TAC, con una diferencia a favor del PET del 14%. Bohuslavizki utilizó PET en 53 pacientes de similares características oncológicas, obteniendo hipercaptación del radiotrazador en el 50% de los estudios analizados pero documentó el tumor original en el 38% de los casos. Sin embargo, a pesar de los trabajos promisorios antes mencionados aún no se ha

4 CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 457 establecido al PET como método de diagnóstico inicial en los pacientes con neoplasias de sitio primario desconocido, ya que no se han realizado ensayos randomizados que incluyeran un número importantes de pacientes, tampoco se han efectuado estudios costo beneficio que justifiquen la utilización del PET como método standard. Finalmente, no se ha demostrado que el uso del PET haya modificado la conducta terapéutica en el cáncer de primario desconocido en forma estadísticamente significativa, generando de ese modo una mejoría en la sobreviva. Marcadores biológicos tumorales En el escenario diagnóstico clínico de las neoplasias de sitio primario desconocido juegan un rol trascendental (Tabla II), los marcadores biológicos tumorales, sin embargo salvo excepciones que inmediatamente comentaremos, los marcadores biológicos no son eficaces en el diagnóstico absoluto del sitio tumoral primario específico; se pueden sugerir posible o eventual neoplasia oculta, con un fin práctico, los agruparemos en 3 categorías: 1. Beneficio inequívoco del sitio tumoral primario 1.1 Antígeno prostático específico (PSA). Es una proteasa sérica que tiene un peso molecular de kd. El PSA fue purificado por Wang y colaboradores, se localiza en el citoplasma de las células ductales epiteliales de la próstata, el PSA es un marcador muy sensible y específico para monitorear la progresión del cáncer prostático y su respuesta a la terapia. Más recientemente, el PSA es también utilizado como test de screening para cáncer de próstata. En el estudio reportado por Catalona y colaboradores, se realizó a 1653 varones dosaje sérico de PSA, en ausencia de examen rectal, de 1653 varones evaluados, 107 tenían niveles de PSA de 4 a 9,9 ug/l y 30 niveles mayores de 10 ug/l, de los 107 varones cos PSA entre 4 a 9,9 ug/ l, en 85 se realizó biopsia prostática y 19 (22%) tenían cáncer. De los 30 varones con niveles de PSA sérico mayor de 10 ug/l, se realizó biopsia en 27 y se identificó carcinoma en 18 (67%). Catalona y colaboradores concluyen entonces, comentando la elevada eficacia del PSA sérico como test de screening y la superioridad del mismo, comparándolo con el examen rectal y la ultrasonografía prostática. Por lo tanto el PSA sérico debe ser obtenido en individuos varones de mediana edad o añosos con cáncer de primario desconocido y metástasis óseas difusas o metástasis difusas en hueso y pulmón; el cáncer de próstata aún diseminado, puede ser paliado fácilmente con terapia hormonal. 1.2 Alfa feto proteína (afp): es una proteína producida durante el desarrollo fetal en el hígado fetal y en el saco vitelino. Niveles de afp que exceden 1000 mgr/ml están asociados usualmente con malignidades. Neoplasias vinculadas con incremento de afp son: carcinoma hepatocelular, tumores de testículo no seminomatosos y tumores germinales extra-gonadales. La presencia de tumor en línea media, en un varón joven, hace mandatorio el dosaje de afp; la movilización de este marcador biológico en dicha situación, indica alta probabilidad de tumor germinal extragonadal (extratesticular) que puede ser curado con terapia apropiada. 1.3 La gonadotropina coriónica humana (GCH): está compuesta por dos cadenas polipeptídicas y dos subunidades alfa (a) y beta (b). Los tumores asociados con niveles elevados de GCH, incluyen: neoplasias gestacionales trofoblásticas (coriocarcinoma y mola hidatiforme); la subunidad beta, le confiere a la GCH especificidad inmunológica y biológica. La bgch, está frecuentemente elevada en cánceres testiculares no seminomatosos, tumores germinales de ovario y tumores germinales extragonadales. Al igual que la afp el aumento de la subunidad bgch en un varón joven con tumor en línea media es indicador de neoplasia primaria germinal. Por lo tanto el incremento sérico del PSA, afp, y bgch potencia el diagnóstico de tumor primario prostático o de origen germinal respectivamente, neoplasias con elevada probabilidad de control. 2. Beneficio intermedio: 2.1. El antígeno carbohidratado (CA) 125 sérico: es común en muchos tumores epiteliales de ovario no mucinosos. Este antígeno no es hallado en tejido ovárico normal pero está presente en el 82% de pacientes con cáncer de ovario y también es detectado en tejido fetal ductos mullerianos remanentes y fluido amniótico. Einhorn y colaboradores mensuraron los niveles séricos de CA 125 en 100 mujeres a quienes se les realizó laparotomía por masa anexial palpable. De 18 pacientes en quienes se identificó cáncer de ovario, 11 presentaron elevación de niveles humorales de CA 125,

5 458 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO otros investigadores documentaron elevación de CA 125 en mujeres con endometriosis, hepatitis, enfermedad pelviana inflamatoria y pregnancia. En una mujer con neoplasia de sitio primario desconocido, que presenta masa pelviana y/o ascitis, es totalmente posible el diagnóstico de cáncer ovárico; en esta situación médica debe obtenerse CA 125 sérico. El incremento del mismo, confirmaría la presunción diagnóstica; por ende el tratamiento oncológico debe focalizarse directamente a esa posibilidad; es decir, semejante a la de blastoma anexial de origen conocido El antígeno carbohidratado (CA) 15.3: se ha investigado como marcador para evaluar y monitorear pacientes con cáncer de mama. Niveles séricos superiores a 35 u/ml son considerados anormales. En 158 pacientes con estadio 4 de cáncer mamario, 88 (55%) tenían niveles elevados de CA Se debe efectuar dosaje de CA 15.3 sérico en una paciente mujer con cáncer de origen desconocido que presente metástasis nodales axilares, con o sin diseminación metastática en otros territorios. Niveles incrementados, son fuertemente sugestivos de cáncer mamario; sin embargo aún en ausencia de elevación del marcador tumoral, el tratamiento a instaurar será empírico pertinente a neoplasia epitelial de mama, especialmente en pacientes con metástasis nodales axilares aisladas o solitarias. La hepatitis aguda y la hepatitis activa crónica pueden elevar niveles de CA Beneficio dudoso o controversial 3.1. El antígeno carbohidratado (CA) 19.9: es un antígeno asociado a tumor novedoso. En una evaluación prospectiva de CA 19.9 en pacientes con cáncer pancreático conducida por Glenn y colaboradores se concluyó que este marcador sérico podía ser de utilidad para determinar la rececabilidad de enfermos con cáncer pancreático. En adición, aparentemente el CA 19.9 habría sido predictivo de enfermedad recurrente luego de resección quirúrgica por cáncer de páncreas. Tempero reportó la disminución de niveles séricos de CA 19.9, correlacionado con respuesta a la quimioterapia en pacientes con carcinoma pancreático metastático. Pero aún cuando el CA 19.9 puede constituir un adjunto diagnóstico, al carecer de sensibilidad y especificidad para cáncer de páncreas, no puede ser utilizado como test de screening para este blastoma. El CA 19.9 se moviliza también en neoplasias gástricas y colangiocarcinomas, además en cirrosis biliar primaria; el CA 19.9 tampoco juega un rol significativo en el manejo del cáncer colorectal y en el tiempo presente, su espacio en el abordaje diagnóstico de las neoplasias de sitio primario desconocido es limitado. Distinguiremos finalmente al antígeno carcinoembrionario (CEA). El CEA fue descripto inicialmente en la década del 60 por Gold y Freedman e identificado básicamente en tumores colorectales. Sin embargo, este marcador biológico puede elevarse a nivel sérico en cualquier neoplasia epitelial; por lo tanto su valor en las neoplasias de origen desconocido es pobre. Pero si puede ser de utilidad para diferenciar carcinoma de sarcoma o de tumor linfoproliferativo. Tabla II: Marcadores tumorales útiles en pacientes seleccionados con neoplasias de sitio primario desconocido Situación clínica Tumor a identificar Marcador sérico apropiado Hombre o mujer jóvenes con masas mediastinales y/o retroperitoneales Tumor germinal extragonadal afp - bgch Hombre con enfermedad metastática difusa en hueso y/o hueso y pulmón Cáncer próstata PSA Mujer con adenocarcinoma metastático en nódulo linfático axilar Cáncer mama CA 15.3 Mujer con ascitis con o sin masa pelviana Cáncer ovario CA 125 Mujer u hombre con masa única o masas múltiples en hígado Carcinoma hepatocelular afp

6 CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 459 Ulteriormente a la rutina diagnóstica inicial o primaria, se inicia la segunda fase en la búsqueda del tumor indeterminado, obviamente si el mismo no fue identificado utilizando el plan diagnóstico limitado y conservador; denominaremos a la misma: estrategia diagnóstica secundaria. En esta, las anormalidades detectadas en el plan diagnóstico primario, deberán ser investigadas empleando nuevos procedimientos diagnósticos. Citaremos ejemplos: 1. Enfermos con manifestaciones clínicas del tracto gastrointestinal y/o sangre oculta en materia fecal positiva, estos pacientes se explorarán con exámenes complementarios pertinentes: radiológicos contrastados y/o endoscópicos: colon por enema, seriada gastroduodenal, gastroscopía, colonoscopía. 2. Radiografía de tórax anormal y/o síntomas del tracto respiratorio: se indicará TC de tórax, examen citológico de esputo y endoscopía bronquial. 3. Nódulo linfoganglionar cervical superior y medio: se realizará, panendoscopía evaluando: orofaringe, hipofaringe, nasofaringe, laringe y esófago cervical, además de TC de macizo facial y cuello. A considerar PET. 4. Nódulo linfoganglionar laterocervical inferior y/o en fosa supraclavicular: se solicitará TC torácica y exámen citológico de esputo y/o fibrobroncoendoscopía. 5. Nódulo linfoganglionar inguinocrural: la exploración diagnóstica incluirá examen anal y/ o endoscopía. Examen pelviano genital: evaluando pene, vulva, vagina, cérvix uterino, cuerpo uterino, ovario y recto. 6. Nódulo linfático axilar: se planificará mamografía y ecografía mamaria. A considerar RNM mamaria. Metodología o evaluación patológica Utilizando la técnica patológica de microscopia óptica, se identifican cuatro grupos de neoplasias de sitio primario desconocido: adenocarcinomas que constituyen el 60% del mismo, carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados el 30%, carcinomas escamosos el 5% y el 5% restante, neoplasias pobremente diferenciadas. Secundariamente a través de inmunopatología o inmunohistoquímica (inmunoperoxidasa), microscopia electrónica, exámenes citogenéticos, y también paralelamente en base a rasgos clínicos, es factible la identificación de subgrupos o síndromes de neoplasias de sitio primario desconocido; éstos usualmente, son candidatos a efectivizar terapias oncológicas combinadas: quimioterapia, radioterapia y/o cirugía, con elevadas posibilidades de eficacia. Así en el grupo de adenocarcinomas bien diferenciados, que abarca la mayoría de tumores de origen indeterminado (60%), clasificados a través de microscopia óptica, empleando técnicas de inmunohistoquímica y adicionando características o rasgos clínicos, se posibilita la categorización de síndromes, con implicancias terapéuticas: cáncer de próstata-símil (PSA tisular positivo identificado con técnicas inmunopatológicas, metástasis óseas difusas, sin masa prostática), cáncer de mama-símil (receptores hormonales estrogénicos y progestínicos tisulares positivos determinados inmunohistoquímicamente y nódulo axilar) y cáncer de ovario-símil (CA 125 tisular positivo inmunopatológicamente, carcinomatosis peritoneal sin masa anexial); estos subgrupos comprenden el 6% de las neoplasias de sitio primario desconocido y habitualmente, presentan significativa respuesta terapéutica, similar a su contraparte de origen conocido. Los carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados (30% del cáncer de primario desconocido por microscopia óptica) son reclasificados, el 3% como linfoma, melanoma y sarcoma y el 1% como tumores germinales extragonadales, a través de inmunopatología: antígeno común leucocitario, proteína S-100, antígeno HMB 45, etc. Finalmente, las neoplasias pobremente diferenciadas (5%) se reclasifican con técnicas patológicas sofisticadas: el 3% como linfoma, el 1% melanoma y sarcoma y el 1% carcinomas indiferenciados. Examen inmunohistoquímico El examen inmunohistológico constituye un test adjunto de gran valor para predecir el origen tumoral primario de un carcinoma metastático. Con algunas excepciones muchos de los marcadores antigénicos actualmente utilizados son ampliamente expresados por una variedad de tumores epiteliales. Sin embargo el inmunofenotipo específico tisular más distintivo puede ser ilustrado por la utilización combinada de marcadores para cada caso individual. Guiado por el escenario clínico y la morfología de la hematoxilinaeosina el patólogo puede seleccionar uno de los varios conjuntos de marcadores predeterminados. Con el empleo de la inmunopatología se obtiene el 60 a 70% de correlación entre la

7 460 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO presunción patológica inicial y la determinación clínica final o posmortem del sitio tumoral primario. Pocos marcadores inmunohistoquímicos tienen un alto grado de especificidad tisular que permita por su utilización individual el establecimiento del tumor primario. El antígeno prostático específico es uno de esos macadores, el cual, como su nombre lo indica, está restringido a la expresión del epitelio prostático benigno y adenocarcinoma de próstata. Casos raros de carcinoma mamario y tumores de glándulas salivales con reactividad positiva de antígeno prostático específico fueron reportados. Otros marcadores titulares específicos incluyen: 1. tiroglobulina expresada por epitelio folicular tiroideo y carcinomas no medulares de tiroides; 2. factor-1 de transcripción tiroidea el cual en adición a tumores tiroideos es también expresado por tumores pulmonares incluyendo carcinomas no a pequeñas células, carcinoma a pequeñas células y tumores carcinoides. El factor-1 de transcripción tiroideo puede ser un marcador valioso en determinar cuando una lesión pulmonar es primaria o metastática en su origen; 3. la proteína 15 del fluído de la enfermedad quística voluminosa es otro marcador tisular específico útil; se documenta su expresión en aproximadamente el 60% de cáncer mamario, en tumores de glándulas salivales y en tumores de glándulas sudoríparas apócrinas. Finalmente marcadores como el Hep Par-1 para carcinoma heatocelular, el RCC para carcinoma de células renales y la inhibina para carcinoma adrenocortical pueden también tener algún beneficio en establecer el origen del tumor metastático. Las variaciones en al expresión de citoqueratina (CK) en tumores epiteliales ha sido exitosamente utilizada en la predicción del sitio tumoral primario de las neoplasias de origen desconocido. Las combinaciones más comúnmente utilizadas son la CK7 y CK20. En ciertas situaciones clínicas un panel inmunohistoquímico CK7/CK20 ayuda a estrechar las posibilidades del sitio tumoral primario. En la figura 3 se mencionan los patrones de expresión CK7/CK20 más comunes en diferentes carcinomas. Tabla III Patrones de expresión CK7/CK20 más comunes por sitio tumoral de origen CK7+/CK20+ CK7-/CK20- CK7+/CK20- CK7-/CK20+ Carcinoma de células Carcinoma Cáncer de Cáncer transicionales hepatocelular mama colorectal Colangiocarcinoma Carcinoma de Adenocarcinoma Cáncer células renales pulmonar gástrico Carcinoma pancreático Cáncer de próstata Mesotelioma Carcinoma ovárico Carcinoma Carcinoma mucinoso adrenocortical ovárico seroso Cáncer gástrico Carcinoma escamoso Carcinoma ovárico de pulmón endometrial Carcinoma pulmonar a pequeñas células Carcinoma endometrial Netto GJ Tumors of unknown primary origin: the role of inmunohistochemistry and molecular diagnostics, American Society of Clinical Oncology, 2002 Educational Book, pp 345 Exámenes citogenéticos y ultraestructura Otros métodos diagnósticos, han contribuido también a definir con mayor precisión entidades del cáncer de sitio primario desconocido: la microscopia electrónica y los exámenes citogenéticos. La ultraestructura o microscopia electrónica juega un rol de importancia en las neoplasias de sitio primario desconocido. La demostración de desmosomas en el tejido de un paciente con cáncer de primario desconocido es altamente sugestivo de carcinoma escamoso; la presencia

8 CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 461 de microvilli tisular es compatible con adenocarcinoma. La identificación de melanosomas por microscopia electrónica es consistente con el diagnóstico de melanoma amelanótico. La presencia de ribosomas numerosos en examen de ultraestructura y la ausencia de desmosomas y microvilli, es indicativo de linfoma indiferenciado o a grandes células. La microscopia electrónica tiene un importante rol en el diagnóstico definitivo de tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados de sitio primario desconocido, neoplasias incluidas dentro del grupo de carcinomas indiferenciados y sensibles a quimioterapia; la documentación por ultraestructura en el tejido, de gránulos neurosecretores, confirma el diagnóstico de tumor neuroendocrino. Con respecto a los exámenes cromosómicos y citogenéticos, desde hace dos décadas se han demostrado anormalidades cromosómicas asociadas específicamente a neoplasias malignas. Recientemente se ha reportado, que pacientes con cáncer de colon o formas familiares de cáncer mamario tienen pérdidas del gran supresor tumoral P53 o mutación de dicho gen. Adicionalmente, Fletcher y colaboradores, reportaron la relevancia diagnóstica de anormalidades citogenéticas en adultos y niños con sarcomas de partes blandas. Este grupo halló en 40 de 62 pacientes anomalías cromosómicas, consistentes con tipos específicos de sarcomas de partes blandas; el diagnóstico sugerido o confirmado por análisis citogenético fue certificado finalmente por examen histopatológico. En 15 de los 62 tumores analizados, las anormalidades cromosómicas fueron trascendentes para establecer el diagnóstico último, ya que la microscopia óptica no determinó el diagnóstico inequívoco. Esto fue particularmente cierto para pacientes con tumores de células redondas y pequeñas de sitio primario desconocido. El diagnóstico diferencial de esas malignidades en niños, incluye: neuroblastoma, sarcoma de Ewing, linfomas, carcinomas indiferenciados, histiocitosis y osteosarcoma de células pequeñas. Un diagnóstico preciso de estas neoplasias tendrá un significativo impacto en el abordaje terapéutico. Otro ejemplo, la documentación de translocación del cromosoma 8 y 14 en pacientes con cáncer de primario desconocido es sugestivo de linfoma a células pequeñas no clivadas, el cual es potencialmente curable con terapia apropiada. La translocación del cromosoma 11 y 22, se observa en el sarcoma de Ewing y tumores neuroendocrinos. El isocromosoma en el brazo corto del cromosoma 12, se identifica en el 80% de los tumores germinales extragonadales. Al presente constituye entonces el marcador citogenético de estas malignidades. Previamente a ingresar en el área de tratamiento oncoespecífico, pertinente a cada grupo y subgrupo (síndromes) del cáncer de primario desconocido, definidos en base a rasgos clínicos y patológicos, comentaremos elementos distintivos de la entidad más atractiva de los tumores de sitio primario desconocido: los carcinomas indiferenciados que constituyen el 30% de los tumores de origen indeterminado; este grupo tiene características específicas que lo distinguen taxativamente del adenocarcinoma bien diferenciado que comprende la mayor parte (60%) del cáncer de primario desconocido. Usualmente los enfermos son de menor grupo etario, presentan preponderantemente enfermedad metastática nodal en línea media y nódulos linfoganglionares periféricos. Ulteriormente a exámenes patológicos especiales, microscopia electrónica, inmunohistoquímica y/o exámenes citogenéticos, algunos carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados, se reclasifican como linfomas (4%), melanomas y sarcomas (2%) y carcinomas específicos, comúnmente tumores germinales extragonadales (1 a 2%). Con respecto al último síndrome, en ciertos casos los estudios patológicos pueden ser controversiales y continuar identificando, a posteriori de los mismos la neoplasia como carcinoma indiferenciado o adenocarcinoma indiferenciado; en esta situación si el enfermo es varón, joven, tiene lesión metastática en mediastino y retroperitoneo y presenta incremento de _FP y ßGCH, la estrategia terapéutica debe ser planificada de manera similar a la de los tumores germinales extragonadales (como neoplasias germinales gonadales de pobre riesgo, es decir con metástasis nodales y/o viscerales, sincrónicas al diagnóstico del tumor primario testicular). El 27% restante de los tumores indiferenciados de origen desconocido, continua clasificándose luego de efectuados métodos patológicos especiales como carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados. Esta entidad la componen un grupo heterogéneo de neoplasias, a las que podemos dividir en 2 categorías, la primera constituida por tumores marcadamente quimiorresistentes y la segunda por síndromes droga-sensibles. Así, dentro de

9 462 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO este grupo identificaremos a su vez dos subgrupos, que presentan como denominador común quimiosensibilidad. En primer lugar, tumores atípicos de células germinales o neoplasias germinales-símil, no tipificados como tales utilizando, microscopia óptica, inmunohistoquímica y ultraestructura, pero sí tal vez pasibles de ser documentados a través de anomalías cromosómicas, como ya describimos en el 80% de los tumores germinales extragonadales está presente el isocromosoma en el brazo corto del cromosoma 12; dicha aberración citogenética ya constituye un marcador biológico cromosómico de este síndrome. Estos pacientes, portadores de tumores germinales-símil de origen desconocido, pero con diagnóstico patológico final de carcinoma indiferenciado o adenocarcinoma indiferenciado, presentan frecuentemente, metastatización ganglionar en línea media y reducido grupo etario. El segundo subgrupo de carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados, potencialmente tratable y quimiosensible es el de tumores neuroendocrinos indiferenciados de origen desconocido; estas neoplasias son descubiertas empleando inmunoperoxidasa (enolasa neuroespecífica y/o cromogranina positiva), ultraestructura (presencia de gránulos neurosecretores) e incluso a través de exámenes citogenéticos (translocación cromosoma 11.22). La característica distintiva de estos 2 síndromes, es entonces, la elevada respuesta terapéutica que presentan a regímenes de quimioterapia en combinación, basados en cisplatino. Tratamiento Adenocarcinomas bien diferenciados La mayoría de los pacientes que presentan neoplasias de sitio primario desconocido son portadores de adenocarcinomas bien diferenciados (54%). Los rasgos comunes de estos pacientes, en el momento del diagnóstico inicial de la enfermedad son los siguientes: metástasis múltiples en territorios viscerales, usualmente pulmón y/o hígado, además de afectación ósea, y deficiente capacidad funcional física o estado clínico general. Paralelamente, los adenocarcinomas bien diferenciados de origen desconocido, comúnmente presentan droga-resistencia, es decir son refractarios a la quimioterapia. Por lo tanto estos enfermos, habitualmente no califican para efectuar terapias oncoespecíficas, planificándose exclusivamente tratamientos de apoyo paliativo. En los pacientes con adenocarcinoma bien diferenciado, el criterio de tratamiento oncológico estará basado mandatoriamente en el estado general; o sea aquellos que se presentan con escasas manifestaciones clínicas u oligosintomáticos, esencialmente sin déficit nutricional, disminución de la curva ponderal escasa y actividad física conservada, podrán ingresar en estrategias de tratamiento investigacional, basadas en regímenes de quimioterapia empírica. Se han ensayado numerosas drogas citostáticas en el adenocarcinoma bien diferenciado de primario desconocido, ya sea en modalidad de agente único (monoquimioterapia) o combinando drogas (poliquimioterapia). Habitualmente los protocolos de experimentación clínica en esta patología, se han diseñado implementando quimioterapia en combinación basada en cisplatino y/o fluorouracilo. Las tasas de respuestas globales, habitualmente no exceden el 30% (20 a 40%), las remisiones completas son inusuales y aún en los pacientes respondedores no se incrementa la sobrevida. Es fundamental evaluar la eficacia del tratamiento instaurado en 6 a 8 semanas; ante inexistencia de respuesta terapéutica, se deberá discontinuar la quimioterapia y rotar a tratamiento de sostén paliativo. Recientemente, sin embargo Hainsworth y Greco, reportaron su experiencia terapéutica en adenocarcinomas bien diferenciados de primario desconocido, en un ensayo que también incluía enfermos portadores de carcinomas indiferenciados de origen desconocido, utilizando: quimioterapia en combinación, basada en carboplatino, taxol y etopósido; con este protocolo obtuvieron en el grupo de adenocarcinomas bien diferenciados (31 pacientes), 52% de respuestas totales, siendo la sobrevida media de 13 meses. Este estudio entonces, estimulará la realización de nuevos ensayos clínicos terapéuticos en el adenocarcinoma bien diferenciado de primario desconocido, grupo que como ya expusimos previamente se caracteriza por sensibilidad marginal a las terapias oncológicas. En el extenso grupo de enfermos con adenocarcinomas bien diferenciados, cuatro subgrupos (todos relativamente pequeños) identificados en base a rasgos patológicos y clínicos, tendrán posibilidad de tratamiento específico. Metástasis de adenocarcinoma bien diferenciado, a nivel de nódulo linfático axilar en pacientes mujeres.

10 CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 463 Deberá presumirse cáncer de mama metastático en una mujer que presente invasión ganglionar linfática axilar producida por adenocarcinoma. La linfadenopatía en territorio axilar puede representar la existencia de carcinoma de mama potencialmente tratable con intención curativa. Aún cuando la mamografía, ecografía y examen físico resulten normales, deberá planificarse tratamiento local, similar al cáncer de mama con sitio primario conocido, estadío 2. El mismo incluirá mastectomía radical modificada o cirugía conservadora (remoción de cuadrantes externos) y linfadenectomía axilar. En el 40 a 70% de los casos puede documentarse cáncer de mama oculto en esas pacientes que, habitualmente son tumores intraductales menores a 2 cm de diámetro. El pronóstico es semejante al de mujeres con cáncer de mama, estadío II. Se está evaluando como opción a la cirugía mamaria, la realización de terapia radiante sobre el volumen de la glándula, secuencial a la disección ganglionar linfática axilar. Ulteriormente al tratamiento local, deberá instaurarse terapia adyuvante química y/o hormonal como en el cáncer de mama, etapa 2. En la enferma que presente metástasis ganglionares axilares en adición a otros sitios de enfermedad: hígado, pulmón y/o hueso, el diagnóstico de presunción es de cáncer de mama metastático; aunque todavía no existe terapia curativa disponible, estas mujeres podrían beneficiarse con el tratamiento de los tumores mamarios avanzados. Metástasis de adenocarcinoma bien diferenciado en peritoneo en pacientes mujeres. Síndrome de carcinomatosis extra-ovárica seroso-papilar. La invasión metastática a nivel de la serosa peritoneal es usual en pacientes mujeres con adenocarcinoma de ovario. Sin embargo, en algunos casos el sitio original del tumor no puede ser descubierto, aún a posteriori de exploración abdominal. En muchas de esas enfermas, las metástasis peritoneales presentan rasgos histopatológicos que sugieren adenocarcinoma ovárico. Esta entidad o síndrome fue denominado carcinoma extra-ovárico seroso multifocal o carcinoma seroso-papilar peritoneal. Existen reportes de excelentes respuestas terapéuticas en reducido número de pacientes mujeres portadoras de este síndrome, tratadas con quimioterapia basada en cisplatino. A todas las pacientes se les efectuó laparotomía exploradora, con el racional de realizar la máxima citorreducción quirúrgica; ulteriormente se planificó administración de quimioterapia útil para cáncer epitelial de ovario. La tasa de respuesta al tratamiento fue de 32 a 40% y algunas pacientes en las series presentadas tuvieron sobrevidas mayores a dos años. Por lo tanto las pacientes con carcinomatosis peritoneal, aún sin masa anexial identificada, deben ser abordadas terapéuticamente como el adenocarcinoma de ovario; es decir cirugía oncológica agresiva, removiendo masa tumoral (citorreducción) y secuencialmente poliquimioterapia, con regímenes basados en platino. Metástasis de adenocarcinoma bien diferenciado en hueso, de tipo osteocondensante o blástico predominante, con antígeno prostático específico sérico incrementado y/o tisular positivo, en paciente varón. Aquellos pacientes que presenten metástasis óseas difusas, preponderantemente osteocondensantes, pero incluso con lesiones líticas, elevación del antígeno prostático específico sérico y/ o positivo en tejido metastático, determinado inmunohistoquímicamente, sin masa ocupante prostática, deberán recibir terapia hormonal símil cáncer prostático, incluso aunque los rasgos clínicos del síndrome no sean indudables de dicho tumor, por ejemplo predominancia de metástasis óseas líticas. Será racional también implementar hormonoterapia empírica (bloqueo androgénico) en un paciente varón añoso, con metástasis óseas blásticas, pero sin documentación de antígeno prostático específico sérico y/o tisular, ni lesión prostática (palpatoriamente y por ultrasonido transrectal). Los resultados terapéuticos son extrapolables a las obtenidas en el cáncer prostático de sitio primario conocido. Metástasis de adenocarcinoma bien diferenciado, que envuelve nódulo linfático periférico solitario. Infrecuentemente, la presentación del adenocarcinoma bien diferenciado de primario desconocido puede afectar de forma aislada o solitaria un nódulo linfático en los territorios del cuello, axila o ingle. Se han descripto largas sobrevidas en algunos casos de estos pacientes, empleando disección linfoganglionar quirúrgica, terapia radiante local o ambos.

11 464 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO Carcinomas escamosos o epidermoides Metástasis de carcinoma escamoso en ganglios linfáticos cervicales superiores y medios. Aún sin documentación de tumor primario en el área de cabeza y cuello, el enfoque terapéutico será semejante al de neoplasias escamosas de la región con sitio primario conocido. La estrategia de tratamiento incluirá, disección linfoganglionar radical y radioterapia ulterior; los resultados terapéuticos reportados, retrospectivos, presentan sobrevida libre de enfermedad en el 30 a 50% de los enfermos. La eficacia de la linfadenectomía cervical, altas dosis de terapia radiante o ambas es similar, pero implementando únicamente disección ganglionar radical del cuello; es más frecuente la aparición tardía del tumor primario en el área de cabeza y cuello. La incidencia de este evento es de 20 a 40% empleando exclusivamente cirugía y de 5 a 10% con cirugía y radioterapia. Metástasis de carcinoma escamoso en ganglios linfáticos cervicales inferiores y fosa supraclavicular. Si el sitio primario del tumor no es detectado por debajo de la clavícula (usualmente las metástasis nodales en esta situación, son generadas por tumores broncopulmonares), el abordaje terapéutico será equivalente al del grupo o síndrome precedente, linfadenectomía y terapia radiante posterior. Sin embargo, los resultados descriptos a 5 años son deficientes, es decir la sobrevida libre de enfermedad en estos pacientes es reducida. Metástasis de carcinoma escamoso en ganglios linfáticos inguinales. En ausencia de identificación, del tumor primigenio en área genital o anorrectal el plan de tratamiento se basará en disección ganglionar radical inguinal adicionando radioterapia ulterior. Se han reportado en estos pacientes largas sobrevidas. Carcinoma indiferenciado y adenocarcinoma indiferenciado Como ya comentamos, efectuando procedimientos patológicos especiales y además, apoyándose en rasgos clínicos distintivos el 7 a 8% de los carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados se recategorizan, el 4% como linfomas, el 3% melanoma y sarcoma y el 1 a 2% tumores germinales extragonadales. Los mismos recibirán el tratamiento correspondiente específico de acuerdo a cada tumor. El 27% remanente, continúa clasificándose dentro del grupo de carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados (incluyendo en esta familia de tumores de primario desconocido, a las neoplasias neuroendocrinas indiferenciadas y a los blastomas germinalessímil. Reportes anecdóticos a principios de la década del 80, documentaban respuestas completas utilizando quimioterapia basada en cisplatino, en algunos pacientes jóvenes con carcinoma pobremente diferenciado de sitio primario desconocido. Muchos de esos pacientes presentaban rasgos clínicos típicos de tumores germinales extragonadales; se planteó en ese momento la hipótesis de que estas neoplasias, serían tumores de células germinales atípicas histológicamente y este hecho explicaría la excelente respuesta a la quimioterapia. En 1986, Greco y Hainsworth presentaron los resultados terapéuticos en 62 pacientes (51 varones y 11 mujeres) portadores de carcinoma pobremente diferenciado y adenocarcinoma pobremente diferenciado tratados con cisplatino, vinblastina y bleomicina con o sin adriamicina, quince pacientes (12 varones y 3 mujeres, 24%) tuvieron remisión completa (9 de esos enfermos, estuvieron libres de tumor, más de ocho años luego de completados el tratamiento) y 23 (37%) respondieron al tratamiento, 4 (12%) presentaron respuesta completa y 2 (6%) continuaron en remisión 20 y 21 meses después de la terapia. Nuevos ensayos confirmaron estos resultados. En 1992, Hainsworth, Johnson y Greco reportaron, el estudio de 220 pacientes, tratados a lo largo de 12 años con regímenes de quimioterapia que contenían cisplatino (104, recibieron cisplatino, vinblastina y bleomicina con o sin adriamicina y 116 recibieron cisplatino y etopósido con o sin bleomicina); 58 (26%) tuvieron respuesta completa, siendo la tasa de sobrevida libre actuarial, a 10 años de 16%. En la proteiforme constelación de los carcinomas indiferenciados de primario desconocido, encontramos entidades significativamente respondedoras o quimiosensibles: pondremos énfasis en dos síndromes, los tumores de células germinales atípicos histológicamente y los tumores neuroendocrinos. Los primeros, pueden ser diagnosticados a través de anomalía en el cromosoma 12, descripta en pacientes jóvenes varones con metástasis en estructura de la línea media; estos individuos varones tienen elevada respuesta a la quimioterapia basada en cisplatino. Los segun-

12 CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 465 dos, usualmente son identificados con microscopia electrónica; estos tumores son también altamente respondedores a la terapia con platino. En un ensayo clínico, 18 de 23 pacientes con neoplasias neuroendocrinas de primario desconocido, respondieron al tratamiento, 6 con respuesta completa y 3 fueron largos sobrevividores libres de enfermedad. Existen rasgos clínicos predictivos de drogarespuesta en los tumores indiferenciados de primario desconocido, estos factores pronóstico son (en orden de importancia), tumor metastático localizado predominantemente en retroperitoneo o ganglios linfáticos periféricos, metástasis limitadas en uno o dos sitios, bajo grupo etario y no historia de tabaquismo. Finalmente pondré énfasis en ciertos subgrupos específicos y distintivos de carcinomas pobremente diferenciados de primario desconocido. Linfoma anaplásico Una rigurosa evaluación patológica inicial puede identificar muchos linfomas atípicos histológicamente. Estos tumores son casi siempre primariamente incluidos en al categoría de neoplasias pobremente diferenciadas; se diagnostican como linfoma posteriormente a la evaluación inmunohistoquímica a través de la tinción para antígeno común leucocitario. A veces la tinción para antígeno común leucocitario es negativa o puede no estar correctamente efectuada; en esta situación es factible documentar linfoma empleando otras tinciones de inmunoperoxidasa (por ejemplo Ki-1) o por examen genético molecular. Los linfomas diagnosticados por estudios patológicos especiales deben ser tratados utilizando protocolos de linfoma no-hodgkin agresivo. Carcinoma neuroendócrino Los carcinomas neuroendócrinos constituyen una familia de tumores con muchas variables biológicas y clínicas. Si bien ciertos carcinomas neuroendócrinos son fácilmente identificados a través de microscopía óptica, no es inusual que los carcinomas neuroendócrinos indiferenciados sean inicialmente diagnosticados como carcinomas pobremente diferenciados. La especificidad de las tinciones de inmunoperoxidasa ha generado un incremento en el diagnóstico de carcinomas neuroendócrinos indiferenciados. El carcinoma neuroendócrino de origen primario desconocido es dividido en dos categorías con el objeto de la planificación terapéutica. Los carcinomas neuroendócrinos de bajo grado son frecuentemente reconocidos por microscopía óptica y tienen rasgos típicos de tumores carcinoides o de tumores de células de los islotes. Los carcinomas neuroendócrinos pobremente diferenciados (incluyendo los carcinomas anaplásicos a pequeñas células) son frecuentemente diagnosticados por tinción de inmunoperoxidasa positiva para cromograniona, sinaptofisina y/o enolasa neuroespecífica; comúnmente presentan una evolución clínica agresiva. Carcinoma neuroendócrino de bajo grado Los carcinomas neuroendócrinos bien diferenciados (tipo carcinoide) de origen primario desconocido metastatizan comúnmente en hígado. Al igual que otros tumores carcinoides típicos estos tumores tienen una biología errática o indolente. No es infrecuente que presenten síndromes mediados por la secreción tumoral de sustancias vasoactivas. La estrategia terapéutica estará basada en las pautas convencionales del tumor carcinoide metastático. La producción neoplásica de sustancias vasoactivas es frecuentemente bloqueada con análogos de la somatostatina. Estas drogas pueden además generar estatismo tumoral durante largos períodos y en algunas ocasiones involución tumoral. Tratamientos locales (quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, resección hepática) pueden ser procedimientos útiles. Los tumores neuroendócrinos de bajo grado son relativamente resistentes a la quimioterapia siendo el tratamiento con regímenes en combinación usualmente desaconsejado. Algunas respuestas se obtienen con programas basados en fluoruracilo. Carcinoma neuroendócrino indiferenciado El carcinoma neuroendócrino indiferenciado presenta frecuentemente una rápida tasa metabólica o proliferativa. Las regiones de afectación tumoral son variables, es común la presencia de metástasis viscerales masivas. Los carcinomas neuroendócrinos de alto grado son altamente sensibles a quimioterapia en combinación. En la serie reportada por Hainsworth la tasa global de respuesta fue elevada y la tasa de respuestas completas fue de 28% en un grupo de 51 pacientes tratados con quimioterapia basada en cisplatino-etopósido. En

13 466 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO un estudio adicional el mismo autor confirmó la droga-sensibilidad de este grupo de tumores. En una serie de 32 pacientes tratados prospectivamente con paclitaxel, carboplatino y etopósido la tasa de respuesta fue de 46% con tasa de sobreviva actuarial a 1 y 2 años de 49% y 38% respectivamente. Consecuentemente los enfermos con carcinoma neuroendócrino pobremente diferenciado deben ser tratados mandatoriamente con quimioterapia empírica en combinación. En la actualidad los programas multidrogas de elección son los que asocian paclitaxel-carboplatinoetopósido o platino-etopósido. Varón joven con rasgos de tumor germinal extragonadal Los pacientes varones de bajo grupo etario que presenten carcinoma pobremente diferenciado con rasgos clínicos de tumor germinal extragonadal (malignidad ubicada en retroperitoneo o mediastino; y elevación de los niveles séricos de gonadotrofina coriónica humana o alfa fetoproteína) deberán ser tratados con estrategias de quimioterapia en combinación pertinentes a tumores germinales extragonadales. La poliquimioterapia empírica basada en cisplatino genera un número significativo de remisiones completas y prolongadas sobrevivas. Como ya expuse previamente en este subgrupo de carcinomas pobremente diferenciados tiene un rol relevante el análisis genético molecular (isocromosoma en el brazo corto del cromosoma 12). Estrategias terapéuticas actuales Durante los últimos años, la introducción de nuevos agentes quimioterápicos con mecanismos de acción noveles ha incrementado el beneficio de la terapia sistémica en malignidades epiteliales comunes. Estas drogas que incluyen: taxanos (paclitaxel y docetaxel), gemcitabina e inhibidores de la topoisomerasa 1 (irinotecan y topotecan) también han potenciado la eficacia terapéutica en el carcinoma de sitio primario desconocido. Quimioterapia en combinación empírica basada en taxanos-platin En la primera evaluación de taxanos en la terapia empírica del carcinoma del primario desconocido, se evaluó la combinación de paclitaxel (200 mg/m2/ev/día 1), carboplatino (AUC 6/ev/día 1) y etoposido (50/100 mg/vo/alternativamente día 1 al 10); este programa ambulatorio se planificó a intervalo de 21 días; 4 ciclos en total en los pacientes respondedores. Se incluyeron en este estudio 64 enfermos con tumores indiferenciados y diferenciados de primario desconocido (31 presentaban adenocarcinoma diferenciado). La respuesta global fue 47% con 13% de respuestas completas; la sobrevida media fue de 13 meses y el régimen fue bien tolerado particularmente cuando se lo comparó con previas combinaciones basadas en cisplatino. Experiencias adicionales con este programa confirmaron los resultados iniciales; en un grupo de 77 pacientes la sobrevida fue de 11 meses, con sobrevida a 1 y 2 años de 48% y 20% respectivamente. Consecuentemente, la sobrevida media de todos los ensayos empleando regímenes taxanoplatino fue de 8 a 13 meses superior a la obtenida con los programas terapéuticos precedentes en comparación retrospectiva. Por lo tanto, hasta que se completen estudios randomizados se considera que la terapia empírica basada en taxano-carboplatino es la de elección en el tratamiento de inducción o primera línea para los pacientes con neoplasias de sitio primario desconocido (carcinomas indiferenciados, adenocarcinomas indiferenciados, tumores neuroendrócrinos indiferenciados y adenocarcinomas bien diferenciados) que presenten buen estado general físico. Gemcitabina Similar a los taxanos, la gemcitabina es una nueva droga que tendría un rol potencial en el tratamiento del carcinoma de sitio primario desconocido. En un ensayo se evaluó gemcitabina agente único como terapéutica de segunda línea en pacientes con carcinoma de primario desconocido. Treinta y nueve enfermos recibieron gemcitabina (1000 mg/m 2 /ev/días 1, 8 y 15, cada 28 días); el 79% de los enfermos no había respondido a regímenes en combinación basados en taxano-platino. Aunque la tasa de respuesta objetiva fue solo 8%, respuestas menores y mejoría de síntomas se obtuvieron en un 25% de pacientes adicionales. Más recientemente, se evaluó la combinación de paclitaxel, carboplatino y gemcitabina como terapia de primera línea en enfermos con cáncer de primario desconocido. En un grupo de 113 pacientes los resultados de este programa fueron semejantes a los del régimen paclitaxel-carboplatino-etopósido; la

14 CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 467 sobrevida media fue de 9 meses y la tasa de sobrevida actuarial a uno o dos años fue del 42% y 23% respectivamente. En otro estudio, la combinación gemcitabinairinotecan planificada como régimen de segunda linea generó 20% de tasa de respuesta en un grupo de 40 pacientes que no habían respondido a paclitaxel-carboplatino-etopósido. Irinotecan Este novedoso agente antineoplásico inhibidor de la topoisomerasa ha sido también empleado en los tumores de origen desconocido. En un ensayo reciente de fase II se asoció irinotecan a gemcitabina en pacientes pretratados con paclitaxel, platino y etopósido. Se incluyeron en el estudio carcinomas indiferenciados, adenocarcinomas pobremente diferenciados y carcinoma neuroendócrino indiferenciado. El objetivo primario del programa terapéutico fue evaluar tasa de respuesta en tumores de primario desconocido como tratamiento de segunda línea y la toxicidad. El plan terapéutico fue gemcitabina 1000 mg/m2/e.v/dias 1 y 8 e irinotecan 100 mg/m 2 /e.v/dias 1 y 8, ciclos administrados cada 21 días. Aquellos pacientes con respuesta objetiva o tumor estable después de 2 ciclos realizaron un máximo de 6 ciclos. Se trataron 31 pacientes. La tasa global de respuesta fue 15% con 11% de respuestas parciales y 4% de respuestas completas; 11 pacientes presentaron enfermedad estable y 12 enfermedad progresiva. El tiempo medio de progresión, la sobrevida media y la sobrevida a 1 año fue respectivamente 3.5 meses, 4 meses y 15%. Los resultados documentados por este estudio determinaron que la combinación gemcitabine-irinotecan es activa para aquellos enfermos tratados previamente con regímenes basados en taxano-platino-etopósido. En la actualidad el régimen gemcitabinaitinotecan constituye el tratamiento de segunda línea o posinducción de elección en aquellos pacientes que califiquen de acuerdo a la condición funcional física. Se está efectuando un ensayo aleatorizado prospectivo fase III comparando gemcitabinairinotecan con paclitaxel-carboplatino-etopósido como tratamiento de primera línea o inducción en los tumores de origen desconocido independientemente del linaje histopatológico (malignidades indiferenciadas y bien diferenciadas). Terapéuticas con Agentes Dirigidos Datos limitados están aún disponibles acerca de la expresión de factores de crecimiento en pacientes con carcinoma de primario desconocido. En un grupo de cien enfermos con carcinoma indiferenciado o adenocarcinoma indiferenciado de sitio primario desconocido se identificó relativa baja expresión de Her-2 (11%); sin embargo, la expresión de receptor de crecimiento epidérmico no fue determinada. Es factible que la expresión de factor de crecimiento epidérmico ocurra frecuentemente en los adenocarcinomas de sitio primario desconocido, porque este mecanismo es común en muchos tumores epiteliales. Existen ensayos actualmente en curso que tienen como objetivo evaluar el rol que inhibidores de factores de crecimiento epidérmico en combinación con quimioterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma de primario desconocido. Conclusión En el momento actual el 40 a 43% de pacientes con metástasis de cáncer de primario desconocido (27%, carcinomas indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados, incluyéndose en este grupo a los tumores neuroendocrinos indiferenciados, y a las neoplasias de células germinales, atípicas histológicamente; 6% adenocarcinoma bien diferenciado; 4%, linfomas; 4%, carcinomas escamosos; 1 a 2%, tumores germinales extragonadales), son potencialmente tratables, con significativas posibilidades de control y en algunos casos de curación. La metamorfosis en el pronóstico, usualmente sombrío de las neopalsias de sitio primario desconocido, se produce por la introducción de métodos patológicos de mayor complejidad y también debido al conocimiento más profundo de la historia natural de estos tumores, o sea a la identificación de rasgos clínicos y serológicos específicos de los mismos. Sin embargo, aún en el presente la inhabilidad para documentar la enfermedad tumoral primaria, genera en pacientes y médicos stress o tensión adicional, exacerbada por estrategias diagnósticas, extensas y costosas, generalmente inconducentes. El abordaje diagnóstico inicial en las neoplasias de sitio primario desconocido debe entonces focalizarse obligatoriamente a la pesquisa de los tumores primarios y subgrupos metastáticos pasibles de recibir terapias oncológicas eficaces y por ende con pronóstico favorable. Pero, el progreso en el manejo de las neoplasias de sitio primario desconocido dependerá de los actuales esfuerzos para desarrollar regímenes más efectivos en el tratamiento de los adenocarcinomas bien diferenciados.