Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intesticiales

Transcripción

1 ORIGINAL Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intesticiales J. Ancochea, A. Casanova, M.A. Ruiz Cobos Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo heterogéneo de procesos que presentan manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales respiratorias comunes, y que afectan predominantemente a las estructuras alveolointersticiales del pulmón y, a menudo, a las pequeñas vías aéreas y la vasculatura pulmonar. La incidencia y prevalencia de las EPID no se conocen con precisión y, en la mayoría de los países, ni siquiera se conocen con imprecisión. Los datos disponibles en Europa son muy variables, ya que la metodología y la definición y clasificación utilizadas, particularmente en el caso de las neumonías intersticiales idiopáticas, difieren de un estudio a otro. En España, el registro llevado a cabo por el Grupo EPID, de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), indica que la incidencia estimada de EPID en nuestro país es de 7,6/ y la de FPI de 1,6/ habitantes 1,2. La etiología de las EPID es muy variada. En la actualidad se conocen más de 150 causas diferentes de EPID, si bien el diagnóstico etiológico sólo es posible establecerlo en aproximadamente el 35-40% de los casos. Desde la descripción inicial de Osler en 1892, han sido numerosas las clasificaciones que han tratado de agrupar estas enfermedades. La Normativa SEPAR para el diagnóstico y tratamiento de las EPID 1, en consonancia con el documento de consenso elaborado por la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS), distingue 3 grupos de EPID: las neumonías intersticiales idiopáticas (cuya caracterización y patrones histológicos han suscitado una gran atención en los últimos años), las EPID de causa conocida (p. ej., fármacos, polvos orgánicos o inorgánicos) o asociadas a entidades bien definidas (p. ej., enfermedades del colágeno), y un tercer grupo que incluye enfermedades granulomatosas y otros procesos que, aunque idiopáticos, presentan una clínica e histología bien definidas 3-5 (Tabla I). El diagnóstico diferencial de las EPID abarca, pues, una extensa variedad de procesos que afectan al espacio intersticial, bien como enfermedad primaria o como exponente definido de un proceso multiorgánico. Ello implica necesariamente un abordaje diagnóstico secuencial y estructurado (Fig. 1). Correspondencia: Julio Ancochea Bermúdez. C/ Diego de León, Madrid juli119@separ.es TABLA I. Clasificación de las EPID Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial aguda (NIA) Neumonía intersticial no específica (NINE) Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID) Neumonía intersticial descamativa (NID) Neumonía organizada criptogenética (NOC) Neumonía intersticial linfocítica (NIL) De causa conocida o asociada Asociadas a enfermedades del colágeno Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis) Inducidas por fármacos y radioterapia Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas) Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky- Pudlak, etc.) Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos Sarcoidosis Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilias pulmonares Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans) Amiloidosis Otras EPID NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS Dentro de la clasificación de las enfermedades pulmonares intersticiales, las EPID idiopáticas constituyen un grupo de entidades claramente diferenciadas unas de otras, de etiología desconocida, que afectan de forma difusa el intersticio pulmonar con diferentes grados de inflamación y fibrosis. Según las actuales normativas (ATS-ERS/SEPAR), las EPID idiopáticas incluyen las entidades clinicopatologicas de fibrosis pulmonar idiopática (FPI), neumonía intersticial aguda (NIA), bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (BR-EPI), neumonía intersticial descamativa (NID), neumonía organizada criptogenética (NOC), neumonía intersticial no REV PATOL RESPIR 2006; 9(SUPL. 2):

2 TABLA II. Neumonías intersticiales idiopáticas: definición histológica y clínica (ATS-ERS / SEPAR) Patrones histológicos Neumonía intersticial usual Neumonía intersticial no específica Neumonía organizada Daño alveolar difuso Bronquiolitis respiratoria Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial linfocítica Diagnósticos clínicos Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial no específica (provisional) Neumonía organizada criptogenética Neumonía intersticial aguda Bronquiolitis respiratoria / EPID Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial linfocítica Anamnesis Exploración física TABLA III. Patrón NIU: características histológicas Criterios mayores Afectación pulmonar parcheada Radiografía de tórax Análisis sanguíneos Pruebas funcionales respiratorias Otras exploraciones Distribución frecuentemente subpleural, paraseptal y/o peribronquiolar Fibrosis densa que causa remodelado de la arquitectura pulmonar con frecuente fibrosis en panal de abeja Focos fibroblásticos esparcidos en los bordes de densas cicatrices TAC de alta resolución Inflamación intersticial de leve a moderada Fibrobroncoscopia Hallazgos negativos Ausencia de lesiones activas de otras enfermedades intersticiales (como sarcoidosis o histiocitos de células de Langerhans) Diagnóstico No diagnóstico Biopsia pulmonar Ausencia de inflamación crónica intersticial marcada Granulomas: ausentes o marginales Ausencia de depósitos de sustancias inorgánicas, como cuerpos de asbesto (excepto antracosis) Figura 1. Pauta diagnóstica de las EPID (Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2003; 39: ). específica (NINE) y neumonía intersticial linfocítica (NIL). Esta nueva clasificación de EPID idiopáticas está basada en criterios clínicos, radiológicos y patológicos (Tabla II). En la actualidad, el principal reto diagnóstico que se nos plantea es la distinción entre la FPI (NIU) y la NINE, dadas las diferencias pronósticas y de enfoque terapéutico que este hecho conlleva. FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA La FPI es la más frecuente de las EPID (40-60% de los casos), con una incidencia estimada en España de 1,6 casos/ habitantes/año 2. Es una enfermedad de causa desconocida, progresiva y letal en un plazo relativamente corto de tiempo. Histopatológicamente, la FPI se caracteriza por la presencia de neumonía intersticial usual (NIU) (Tabla III) en la biopsia pulmonar de un paciente en el que se han excluido otras causas de EPID, y que presenta alteraciones clinicofuncionales compatibles y hallazgos característicos en la TACAR (Tablas IV y V). La FPI representa una enfermedad epitelial/fibroblástica. Así, la hipótesis patogénica actual postula que el evento inicial se debe a agresiones repetidas a las células epiteliales alveolares, que se activan e intervienen en la migración y proliferación de los fibroblastos, a través de factores fibrogénicos 6-9. En el desarrollo de la FPI están implicadas diversas citocinas, como la interleucina 1, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el factor beta de transformación del crecimiento (TGF-β), considerado, quizás, el mediador fibrogénico más importante. El TGF-β es producido por células inflamatorias y células epiteliales dañadas. Entre sus acciones destacan el estímulo de la síntesis de colágeno y de otros componentes de la matriz extracelular, así como la activación de inhibidores de proteasas, que degradan la matriz extracelular, y del inhibidor de la activación del plasminógeno 10. Por otra parte, los resultados de diferentes estudios sugieren que el exceso de oxidantes liberados por las células inflamatorias (anión superóxido, peróxido de hidrógeno, etc) y/o el déficit de glutatión (L-gamma-glutamil-L-cisteinil-glicina, GSH) desempeñan un importante papel en la producción de lesión epitelial REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 9 SUPL. 2 - SEPTIEMBRE 2006

3 TABLA IV. Criterios diagnósticos de la FPI En pacientes con presencia de NIU en la biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes criterios: Exclusión de otras causas conocidas de EPID. Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteración del intercambio de gases: aumento de (A-a) O 2 en reposo o en las pruebas de esfuerzo o en la disminución de la DLCO. Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR. En pacientes sin biopsia pulmonar deben cumplirse los siguientes 4 criterios mayores y 3 de los menores: Criterios mayores: Exclusión de otras causas conocidas de EPID. Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteración del intercambio de gases: aumento de (A- a) O 2 en reposo o en las pruebas de esfuerzo o disminución de la DLCO. Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR. Ausencia de alteraciones en la biopsia transbronquial o en el lavado broncoalveolar que sugieran un diagnóstico alternativo. Criterios menores: Edad superior a 50 años. Disnea de esfuerzo de comienzo insidioso, no explicada por otra causa. Duración de los síntomas superior a 3 meses. Estertores crepitantes bibasales, inspiratorios y persistentes. TABLA V. HRCT: hallazgos característicos en la FPI Predilección por regiones basales y periféricas de los pulmones (áreas subpleurales) Afectación parcheada con áreas de parénquima pulmonar conservado Opacidades lineales o reticulares (líneas septales interlobulares o intralobares) Quistes en panal de abeja Bronquiectasias o bronquioloectasias por tracción Opacidades en vidrio esmerilado muy discretas o ausentes Pérdida de volumen, distorsión anatómica, arterias pulmonares agrandadas (hallazgos tardíos) Pueden coexistir zonas de enfisema (en fumadores) TABLA VI. Características histológicas de la NINE Características clave Patrón celular Inflamación intersticial crónica de leve a moderada Hiperplasia de neumocitos tipo II en áreas de inflamación Patrón fibrosante Fibrosis intersticial densa o laxa sin la heterogeneidad temporal del patrón o las características parcheadas de la NIU Inflamación intersticial crónica de leve a moderada La arquitectura pulmonar a menudo aparece destruida con tinción de H-E, pero se ve relativamente conservada con tinciones para fibras elásticas Otros aspectos novedosos y de indudable interés son los posibles factores genéticos implicados en la génesis y desarrollo de la FPI. Aunque no se conoce la etiología de la FPI, es probable que sea consecuencia de la acción de factores ambientales o exógenos ( tabaquismo, exposición a metales o a polvos de madera, infecciones víricas, fármacos antidepresivos...?) o endógenos ( reflujo gastroesofágico?, componente autoinmune?) en sujetos con predisposición genética. Se ha sugerido la potencial asociación de alteraciones genéticas en el cromosoma 14 y en el sistema HLA y la FPI. En estudios recientes se ha demostrado una mutación en el gen de la proteína C del surfactante en una familia con varios miembros afectos de FPI familiar y que los polimorfismos genéticos de las proteínas A y B del surfactante constituyen un factor de riesgo para la enfermedad. Por otra parte, los polimorfismos genéticos de los mediadores implicados en la patogenia de la enfermedad podrían influir en su desarrollo y evolución clínica. Los polimorfismos de los genes del receptor de la interleucina (IL)-1, del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y del receptor 1 del complemento se han asociado con la predisposición a la FPI. Además, los polimorfismos de la IL-6, del receptor II del TNF y del factor beta-1 de transformación del crecimiento (TGF-β1 ) se han asociado de forma significativa con la progresión de la enfermedad. Estas observaciones indican que la FPI es una enfermedad poligénica en la que están implicadas varias alteraciones genéticas Sin duda, estos nuevos conceptos y los avances que se han producido en los últimos años en el conocimiento de los mecanismos íntimos implicados en la génesis e historia natural de la FPI tendrán un profundo impacto sobre la estrategia terapéutica en los próximos años 19. Cada día es más evidente que el uso de potentes antiinflamatorios, como los corticoesteroides y/o inmunosupresores, apenas añade yatrogenia a la devastadora historia natural de la FPI. A pesar de las actuales normativas y consensos 3-5, el pronóstico de la enfermedad no se ha modificado, ya que el 50% de los pacientes fallecen a los 3-5 años del diagnóstico 20. Es preciso seguir avanzando y que clínicos y básicos aunemos esfuerzos con un objetivo común. J. Ancochea et al. Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales 97

4 TABLA VII. Diagnóstico diferencial entre NINE y NIU NINE, patrón fibrosante NIU Características clínicas Edad 49 (11-78) 51 (27-70) Sexo (H:M) 28:27 72:37 Evolución 8 meses (1 semana-5 años) 2,5 años Características radiológicas Hallazgos principales Atenuación en vidrio esmerilado Líneas irregulares, panal de abeja Distribución predominante Difusa o parcheada Zonas medias y bajas del pulmón, subpleural 90% Características patológicas Apariencia temporal Uniforme Heterogénea Inflamación intersticial Moderada a marcada Leve Fibrosis intersticial densa Variable, difusa o parcheada Parcheada Neumonía organizativa No es infrecuente Rara Focos fibroblásticos Ausentes o discretos Característicos Fibrosis en panal de abeja Rara o discreta Frecuente Macrófagos alveolares Ocasionales, parcheados Ocasionales, focales Pronóstico Supervivencia a 5 años 90% 20-45% Supervivencia a 10 años 35% 10-15% Actualmente, el modelo terapéutico más razonable se adapta al esquema de un tratamiento combinado que incluya el uso simultáneo de varios medicamentos que actúen a nivel de los distintos procesos patológicos que están ocurriendo en distinto lugar, grado y tiempo evolutivo en el parénquima pulmonar 21. En este sentido, resulta necesario promover nuevos ensayos clínicos y estudios multicéntricos internacionales que permitan profundizar en aspectos ya destacados en estudios publicados y definir el papel real de antioxidantes, como la N- acetilcisteína, del interferón gamma (INF-γ), la pirfenidona, las terapias antitnf-γ, de moléculas que modulan y controlan la respuesta vascular pulmonar (bosentán, sildenafilo ), etc., y de diferentes esquemas combinados en el tratamiento de la FPI NEUMONÍA INTERSTICIAL NO ESPECÍFICA La neumonía intersticial no específica (NINE) es una entidad clínico-radiológico-patológica que presenta un patrón histológico que no es característico de otros tipos de neumonías intersticiales idiopáticas (Tabla VI). Hasta hace pocos años, la NINE se englobaba dentro de la FPI, si bien hoy se acepta como una entidad bien diferenciada 3-5. Es importante hacer esta consideración, dado que debemos ser muy cautos a la hora de interpretar estudios clínicos de FPI previos a 1998, debido a los cambios introducidos en la nomenclatura y clasificación de estos procesos. Así, existen datos que señalan que entre el 14 y el 36% de los casos que se habían catalogado como NIU-FPI eran en realidad neumonías intersticiales no específicas En la actualidad se distinguen dos tipos histológicos de NINE: la forma celular (predominio de la inflamación) y la forma fibrótica (predominio de fibrosis). Las lesiones son uniformes y no se observan focos fibroblásticos 3-5. La NINE puede ser idiopática o asociarse a otras entidades clínicas como enfermedades del colágeno (esclerosis sistémica, dermatomiositis), alveolitis alérgicas extrínsecas, neumonitis por fármacos, secuelas del síndrome de distrés respiratorio del adulto, inmunodeficiencias y, quizás, con el hábito tabáquico y determinadas exposiciones laborales 31,32. El curso clínico de la NINE es insidioso, en forma de disnea progresiva y tos seca, con una duración media de los síntomas de meses hasta el diagnóstico. El patrón radiológico habitual es la atenuación en vidrio deslustrado, asociado o no a imágenes reticulares. El diagnóstico definitivo se obtiene a través de la biopsia pulmonar quirúrgica. El pronóstico es variable según el grado de fibrosis. No obstante, la supervivencia es claramente mejor que en la FPI, ya que la mayoría de los pacientes se estabilizan o incluso mejoran tras el tratamiento con glucocorticoides. A pesar de todo lo anterior, en el momento actual, la NINE sigue siendo una entidad enigmática. En los próximos años será preciso dar respuesta a una serie de cuestiones que hoy nos planteamos, tanto en lo que respecta a su definición nosológica, como a los posibles agentes y variables implicadas en su origen, evolución y pronóstico. Es la NINE una entidad bien definida y con criterios específicos, o representa una respuesta histopatológica, no necesariamente uniforme, desencadenada por diversas causas? Está realmente resuelto el dilema que representa la distinción entre NIU y NINE? (Tabla VII). Podemos afirmar con rotundidad que el patrón de NINE no puede representar una fase histológica temprana de la NIU? Por qué a menudo coexisten en un mismo paciente lesiones de NIU y de NINE? 98 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 9 SUPL. 2 - SEPTIEMBRE 2006

5 BIBLIOGRAFÍA 1. European Lung White Book. European Respiratory Society and European Lung Foundation, The first Comprehensive Survey on Respiratory Health in Europe Xaubet A, Ancochea J, Morell F, Rodríguez Arias JM, Villena V, Blanquer R, et al. Report on the incidence of interstitial lung diseases in Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, Montero C, Morell F, Rodríguez Becerra E, et al. Normativa SEPAR. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronconeumol 2003; 39: Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: American Thoracic Society / European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic intersticial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Crystal RG, Bitterman PB, Mossman B, Schwarz MI, Sheppard D, Almasy L et al. Future research directions in idiopathic pulmonary fibrosis: summary of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166(2): López-Campos JL, Rodríguez Becerra E, on behalf of the Neumosur Task Group. Registry of interstitial lung diseases. Incidence of interstitial lung diseases in the south of Spain : the RE- NIA study. Eur J Epidemiol 2004; 19: Katzenstein AL, Myers IL. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance and pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Selman S, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolution hypothesis about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med 2001; 134: Becerril C, Pardo A, Montaño M, Ramos C, Ramírez R, Selman M. Acidic fibroblast growth factor induces an antifibrogenic phenotype in human lung fibroblasts. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: Ramos C, Montaño M, García-Álvarez J, Ruiz V, Uhal BD, Selman M, et al. Fibroblasts from idiopathic pulmonary fibrosis and normal lungs differ in growth rate, apoptosis and tissue inhibitor of metalloproteinases expression. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: Border WA, Noble NA. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. N Engl J Med 1995; 331: Cantin AM, North SL, Fells GA, Hubbard RC, Crystal RG. Oxidantmediated epithelial cell injury in idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest 1987; 79: Saleh D, Barnes PJ, Giaid A. Increased production of the potent oxidant peroxynitrite in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: Cantin AM, Hubbard RC, Crystal RG. Glutathione deficiency in the epitelial lining fluid of the lower respiratory tract in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1989; 139: Selman M, Lin HM, Montaño M, et al. Surfactant protein A and B genetic variants predispose to idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Genet 2003; 113: Whyte M, Hubbard R, Meliconi R, et al. Increased risk of fibrosing alveolitis associated with interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor α gene polymorphisms. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Zorzetto M, Ferrarotti I, Trisolini R et al. Complement receptor 1 gene polymorphisms are associated with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Pantelidis P, Fanning GC, Wells AU, et al. Analysis of tumor necrosis factor-α, lymphotoxin-α, tumor necrosis receptor II and interleukin-6 polymorphisms in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Xaubet A, Marín-Arguedas A, Lario S, Ancochea J, Morell F, et al. Transforming growth factor-β1 gene polymorphisms are associated with disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Ancochea J, Antón E, Casanova A. Nuevas estrategias terapéuticas en la fibrosis pulmonar idiopática. Arch Bronconeumol 2004; 40 (Supl 6): Xaubet A. Consideraciones sobre la nueva clasificación de las neumopatías intersticiales difusas. Med Clin (Barc) 2003; 121: Selman M, Thannickal VJ, Pardo A, Zisman DA, Martínez FJ, Lynch JP III. Idiopathic pulmonary fibrosis. Pathogenesis and therapeutic approaches. Drugs 2004; 64: Giri SN. Novel pharmacological approaches to manage interstitial lung fibrosis in the twenty-first century. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43: Ancochea J. Fibrosis pulmonar idiopática: luces y sombras. Pneuma 2005; 1: Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353: Hunninghake GW. Antioxidant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353: Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Schwartz DA, et al. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350: Azuma A, NukiwaT, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, et al. Double blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: Ghofrani HA, Weidemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK, Myers JL, Tazelaar HD, Schroeder Dr, et al. Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Nagai S, Kitaichi M, Itoh H, Nishimura K, Izumi T, Colby TV. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and BOOP.Eur Respir J 1998; 12: Travis WE, Matsui K, Moss J, Ferrans VJ. Idiopathic nonspecific interstictial pneumonia:prognostic significance of cellular and fibrosing patterns-survival comparison with usual interstitial pneumonia and desquamative interstitial pneunmonia. Am J Surg Pathol 2000; 24: Reyes LJ, Morell F, Xaubet A, Ramírez J, Majo J. Neumonía intersticial no específica: características clínicas y epidemiológicas. Med Clin (Barc) 2006; 126: Morera-Prat J. Neumonía intersticial no específica: un espejismo por dilucidar? Med Clin (Barc) 2006; 126: J. Ancochea et al. Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales 99