Professional Oncology Education Risk Assessment Management of High Risk Women Time: Associate Professor, Breast Medical Oncology &

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1 PowerPoint Slides English Text Spanish Translation Risk Assessment Management Transcripción del video sobre evaluación y Video Transcript administración de riesgos de mujeres con alto Risk Assessment and Management of High Risk Women Banu Arun, M.D. Associate Professor Breast Medical Oncology and Co-Director Clinical Cancer Genetics Professional Oncology Education Risk Assessment Management Time: Banu Arun, M.D. Associate Professor, Breast Medical Oncology & Co-Director Clinical Cancer Genetics The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center I would like to welcome you to our session, "Risk Assessment and Management of High Risk Women." I'm Banu Arun. I'm one of the faculty members at the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center. riesgo Educación Oncológica Profesional Evaluación y administración de riesgos de mujeres con alto riesgo Hora: Dra. Banu Arun Profesora Asociada de Oncología Médica de Mama y Codirectora de Genética Clínica del Cáncer M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas Deseo darles la bienvenida a nuestra sesión de Evaluación y administración de riesgos de mujeres con alto riesgo. Soy la Dra. Banu Arun, y me desempeño como miembro del cuerpo de profesores del M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. M. D. Anderson Cancer Center Houston, Texas 1

2 Objectives Risk assessment Risk management options: Screening Chemoprevention Surgery Today I would like to discuss with you risk assessment of breast cancer and go over [the] risk management options we have for our high risk patients. That would include screening, chemoprevention and surgeries. Hoy me referiré a la evaluación de riesgos del cáncer de mama y a las opciones de administración de riesgos que tenemos para nuestras pacientes con alto riesgo, lo cual incluye la resonancia, la quimioprevención y la cirugía. Risk Factors Gender/Age Endocrine factors Benign high risk breast lesions Dietary factors/life style Personal history of breast cancer Family history/breast Cancer Genes Just a quick reminder about breast cancer risk factors, age certainly is a very important risk factor for breast cancer. We know that with increasing age, the risk for breast cancer increases significantly. Gender obviously is a risk factor, so being a woman, in itself, increases the risk of developing breast cancer compared to male. Endocrine risk factors - we will go over that in a minute - include the use of hormones or any other endocrinologic factors. I will also mention, briefly, some of the pre-cancer lesions or the benign lesions that can also contribute to subsequent development of breast cancer. Today we will not have time to talk about dietary factors and lifestyle, however, I would like to mention that, at this point, we do not have definitive long-term prospective trials that tell us definitely that certain food groups or a certain lifestyle decreases or increases breast cancer risk. However, we tell our patients to adopt a healthy lifestyle and follow the guidelines of the food pyramid. That would also reduce the risk of some Recordemos rápidamente los factores de riesgo del cáncer de mama: la edad, sin duda, es un factor de riesgo muy importante para este tipo de cáncer. Sabemos que con el avance de la edad, el riesgo de cáncer de mama aumenta considerablemente. Obviamente, el sexo es un factor de riesgo, por lo que ser mujer, en sí mismo, aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama en comparación con el varón. Los factores de riesgo endocrinos que analizaremos en un instante incluyen el uso de hormonas o cualquier otro factor endocrinológico. Además, mencionaré brevemente algunas de las lesiones precancerosas o lesiones benignas que también pueden contribuir al desarrollo posterior del cáncer de mama. Hoy no tendremos tiempo para hablar de los factores de dieta y de estilo de vida; sin embargo, me gustaría mencionar que, en este momento, no tenemos ensayos prospectivos a largo plazo que nos prueben categóricamente que ciertos grupos de alimentos o un determinado estilo de vida disminuyen o aumentan el riesgo de sufrir cáncer 2

3 Risk Factors: Age Approximately half of all cases of breast cancer occur in women over 65 other diseases, heart problems, diabetes and other cancers besides breast cancer. I will, then, go over a little bit more in detail, about the importance of families who do have breast cancer and then, furthermore, go into details about breast cancer - associated hereditary genes and risk factors and what can be done about that. So as I just mentioned, age is an independent risk factor for breast cancer. We actually know from large databases such as the SEER database, that breast cancer is a disease of elderly patients. You can see here, after age 50-60, there is a steep increase in the prevalence of breast cancer. And actually more than half of all breast cancers are diagnosed in women above age 60 or 65. de mama. No obstante, recomendamos a nuestras pacientes que adopten un estilo de vida sano y que sigan las pautas de la pirámide alimentaria. Esto también reduciría el riesgo de sufrir otras enfermedades, como problemas cardíacos, diabetes y otros tipos de cáncer, además del cáncer de mama. Luego me referiré más detalladamente a la importancia de los antecedentes familiares de cáncer de mama y, posteriormente, analizaremos con detalle el cáncer de mama, los genes hereditarios y los factores de riesgo asociados y qué se puede hacer al respecto. Entonces, como acabo de mencionar, la edad es un factor de riesgo independiente para el cáncer de mama. Sabemos, a partir de grandes bases de datos como la base de datos SEER, que el cáncer de mama es una enfermedad de pacientes mayores. Como se puede ver aquí, después de los años, se produce un marcado aumento en la prevalencia del cáncer de mama. De hecho, más de la mitad de todos los cánceres de mama se diagnostican en mujeres mayores de 60 ó 65 años. Age-specific breast cancer incidence (SEER program) and mortality (U.S.) curves by race, In: Harris JR, et al., ed. Diseases of the Breast. 2 nd ed. Philadelphia, Pa: Lippicott Williams & Wilkins;

4 Risk Factors- Endocrine Estrogen Exposure Early menarche Late menopause (Early oophorectmy reduces risk) Nulliparity Childbirth after 30 Use of HRT HRT and Breast Cancer Risk I had mentioned the importance about endocrine factors, hormonal factors such as estrogen. So we know that estrogen exposure can increase breast cancer risk. We see this in individuals who have early menarche, late menopause. For example, studies have shown that if women undergo oophorectomy in a pre-menopausal setting, and the source of huge estrogen production is eliminated, that decreases in itself, breast cancer risk by more than 50 percent. We also know that having no children or children after age also increases risk of breast cancer risk. And, furthermore, we know that using hormonal replacement therapy increases subsequent breast cancer risk. And I just want to point out one major study here, the Women's Health Initiative Study that randomized post-menopausal women to either nothing or the combination of estrogen and progesterone or estrogen alone. This study looked at many outcomes that included cardiovascular events, pulmonary embolisms, thromboembolic events, several cancers including breast cancer, colon cancer, hip fractures. But at the end, it was aiming to look at the global index of taking the hormones or not. And here you can see that, in women who took in post-menopausal, otherwise healthy woman, who took the combination of estrogen and progesterone, breast cancer risk was increased by about 1.26 fold. Colon cancer risk was decreased but cardiovascular events and strokes were significantly increased. And at the end, when we looked it did not really have an impact on death so it did not increase or decrease deaths. So the global index was around 1. So, overall, there was basically no overall beneficial He mencionado la importancia de los factores endocrinos, los factores hormonales, como el estrógeno. Sabemos que la exposición al estrógeno puede aumentar el riesgo de sufrir cáncer de mama. Lo vemos en las mujeres que tienen una menarca temprana o una menopausia tardía. Por ejemplo, los estudios han demostrado que si las mujeres son sometidas a una ovarectomía en una etapa premenopáusica, y se elimina la fuente de la enorme producción de estrógenos, el riesgo de sufrir cáncer de mama se reduce en más del 50 por ciento. También sabemos que el no tener hijos, o tenerlos después de los años, también aumenta el riesgo del cáncer de mama. Además, sabemos que el uso de la terapia de reemplazo hormonal aumenta el riesgo subsiguiente de sufrir cáncer de mama. Quiero señalar en este punto un estudio importante, el Estudio de Iniciativa de Salud de la Mujer, por el cual se administró a mujeres posmenopáusicas ya sea una combinación de estrógeno y progesterona, estrógenos solamente, o nada. Este estudio registró numerosos resultados; entre ellos, eventos cardiovasculares, embolias pulmonares, eventos tromboembólicos, varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama y el cáncer de colon, y fracturas de cadera. Sin embargo, por último procuró observar el índice global de tomar hormonas o no tomarlas. Aquí se puede ver que, en las mujeres posmenopáusicas y por demás sanas que tomaron la combinación de estrógeno y progesterona, el riesgo de sufrir cáncer de mama se incrementó en 1.26 veces. El riesgo de cáncer de colon se redujo, pero los eventos cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares aumentaron considerablemente. Por último, comprobamos que realmente no hubo un impacto en las muertes; es decir, que no se 4

5 Benign Breast Lesions Lesion Risk Estimate DCIS RR 2-3 LCIS RR 2-3 ADH/ALH RR 4-5 Radial Scar RR 2.0 impact of taking the estrogen. It, yes, decreased the risk of osteoporosis and fractures, increased the risk of breast cancer, decreased colon cancer, but at the end it did not make a difference. So at this point our approach is to individually counsel patients regarding post-menopausal hormone replacement therapy and identify the ones who would will really benefit from that and would not have the sideeffects. It is also recommended that hormone replacement therapy is considered, rather in the peri-menopausal or immediately at the beginning of the menopausal stage, for several years and not for a prolonged time. I had mentioned, in my previous slides, that certain pre-malignant benign breast lesions can also increase breast cancer risk. For example, patients with a previous history of ductal carcinoma in situ or lobular carcinoma in situ have a 2 to 3 fold increased risk of developing breast cancer subsequently. Again, patients with a previous history of atypical ductal or atypical lobular hyperplasia also have an up to 4 fold increased risk of developing subsequent breast cancer. aumentó ni se redujo el número de muertes. Por lo tanto, el índice global fue de alrededor de 1. Es decir, en general, prácticamente no hubo efectos beneficiosos de tomar el estrógeno. Sí se redujo el riesgo de sufrir osteoporosis y fracturas, aumentó el riesgo de sufrir cáncer de mama, disminuyó el riesgo de sufrir cáncer de colon pero, en definitiva, no se marcó ninguna diferencia. Es así que, en este momento, nuestro enfoque es aconsejar a las pacientes individualmente con respecto a la terapia de reemplazo hormonal en una etapa posmenopáusica, e identificar a aquellas que realmente se beneficiarán con esa terapia y que no tendrán efectos secundarios. También se recomienda que la terapia de reemplazo hormonal se considere más bien en la etapa de la perimenopausia o inmediatamente al comenzar la menopausia, por algunos años y no por un tiempo prolongado. En las diapositivas anteriores, mencioné que ciertas lesiones premalignas o benignas de la mama también pueden aumentar el riesgo de sufrir cáncer de mama. Por ejemplo, las pacientes con antecedentes de carcinoma ductal in situ o carcinoma lobular in situ tienen un riesgo de 2 a 3 veces mayor de desarrollar cáncer de mama posteriormente. De nuevo, las pacientes con antecedentes de hiperplasia ductal o lobular atípica también tienen un riesgo hasta 4 veces mayor de desarrollar cáncer de mama posteriormente. Arpino G, et al. Ann Intern Med Travis LB, et al. J Natl Cancer Inst

6 Personal and Family History Personal history: 0.5-1%/yr Family history; Mother and sister: Lifetime risk: 20-30% BRCA 1& BRCA 2 Lifetime risk: 50-80% Now, we also now know more and more about the importance of personal and family history of breast cancer. In terms of personal history, if we have a patient who already developed breast cancer on one side, and she's cured from that disease, we know that the risk of developing a new breast cancer in the opposite breast is about 0. 5 to 1 percent per year. So even though this patient had developed breast cancer and is cured from this disease, the risk of developing a new breast cancer in the opposite breast is high. So she should be managed accordingly. We know also that family history plays a very important role. Earlier studies showed that if an individual has 2 first degree relatives with breast cancer, that unaffected person's risk is about 20 to 30 percent, so 2 to 3 fold increased risk. If the first degree relatives, for example mother and sister, develop breast cancer at a younger age, or pre-menopausally, that lifetime risk actually goes up to 40 percent. So the age onset of the relatives' breast cancer is also important in our assessment. Furthermore, now - more than 15 years ago now - we have more information about hereditary breast cancer risk and quantify even better. With the identification of the BRCA1 and BRCA2 gene, we know that individuals who have a deleterious mutation in these genes carry up to 80 percent risk of breast cancer. Ahora también disponemos de cada vez más información respecto a la importancia de los antecedentes personales y familiares de cáncer de mama. En cuanto a los antecedentes personales, si tenemos una paciente que ya ha desarrollado cáncer de mama en una mama, y se ha curado de esa enfermedad, sabemos que el riesgo de que desarrolle un nuevo cáncer de mama en la mama opuesta es 0.5 a 1 por ciento por año. Por esta razón, aunque esta paciente haya desarrollado cáncer de mama y se haya curado de la enfermedad, el riesgo de desarrollar un nuevo cáncer de mama en la mama opuesta es alto y, por lo tanto, debe ser tratada de la manera correspondiente. También sabemos que los antecedentes familiares juegan un papel muy importante. Estudios anteriores han demostrado que si una persona tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de mama, el riesgo de que esa persona no afectada desarrolle cáncer de mama es de aproximadamente 20 a 30 por ciento; es decir, un riesgo de 2 a 3 veces mayor. Si las familiares de primer grado por ejemplo, la madre y la hermana desarrollan cáncer de mama a una edad temprana, o antes de la menopausia, el riesgo de por vida en realidad aumenta hasta el 40 por ciento. Por lo tanto, la edad de las familiares en el momento en que desarrollaron cáncer de mama también es importante en nuestra evaluación. Además, ahora, en realidad desde hace más de 15 años, tenemos más información sobre el riesgo de cáncer de mama hereditario y podemos cuantificarlo incluso mejor. Con la identificación de los genes BRCA1 y BRCA2, sabemos que las personas que tienen una mutación deletérea en estos genes son portadoras de un riesgo de sufrir cáncer de mama de hasta el 80 por ciento. 6

7 Breast Cancer Risk Factors Relative Risk of Breast Cancer This chart gives you a summary of what I have just told. As you can see, individuals with the BRCA1 or BRCA2 mutation have the highest risk, up to 10 fold increased risk. That is followed by the second category of increased risk, that is individuals with benign breast disease: DCIS, LCIS and ADH. Then we have the other risk factors I just mentioned that have a 1.5 to 2 fold increased risk, again taking hormones, having late children and other endocrinerelated factors. Esta tabla contiene un resumen de lo que acabo de decir. Como pueden ver, las personas con mutación BRCA1 o BRCA2 presentan el riesgo más alto, un riesgo hasta 10 veces mayor. La segunda categoría de mayor riesgo corresponde a las personas con enfermedades mamarias benignas: CDIS, CLIS y HDA. Luego, tenemos los otros factores de riesgo que acabo de mencionar que tienen un riesgo de 1.5 a 2 veces mayor: tomar hormonas, tener hijos a edad más avanzada y otros factores relacionados con el sistema endocrino. BRCA 1-2 Mutation Early Menarche Late Age at Birth of 1st Child Benign Breast Disease Hormone Alcohol Replacement Use Therapy Family History Hereditary Breast Cancer 5-10% breast cancers due to germline mutations: BRCA 1& BRCA 2 p53 PTEN ATM Having said that, individuals with the BRCA1 or 2 mutation carry the highest risk. I also would like to add to that, fortunately, only about 10 percent of all breast cancers are due to gene line mutations. The rest, 90 percent of the breast cancers, are actually sporadic. Of these 10 percent hereditary breast cancers, about 80 percent are due to gene line mutations in the BRCA1 or BRCA2 gene. Then that is followed by mutations in the p53 gene, and if an individual has that, then the diagnosis is the Li- Fraumeni syndrome; or mutations in the PTEN gene, P10 gene, that is the clinical syndrome Cowden's syndrome; or mutations in the ATM gene. And breast cancer risk can vary anywhere between 20 and 50 percent in these individuals as well as some other cancers. Dicho esto, las personas con la mutación BRCA1 ó 2 conllevan el riesgo más alto. También me gustaría añadir que, afortunadamente, sólo un 10 por ciento de todos los cánceres de mama se deben a mutaciones de línea germinal. El resto, el 90 por ciento de los cánceres de mama, en realidad son esporádicos. De este 10 por ciento de cánceres de mama hereditarios, el 80 por ciento se deben a mutaciones de línea germinal en el gen BRCA1 o BRCA2. Luego siguen las mutaciones en el gen p53 y, si una persona tiene esa mutación, el diagnóstico es el síndrome de Li-Fraumeni; o las mutaciones en el gen PTEN, el gen P10, que es el síndrome clínico del síndrome de Cowden; o las mutaciones en el gen ATM. Cabe señalar que el riesgo de cáncer de mama, así como de otros tipos de cáncer, puede variar entre el 20 y el 50 por ciento en estas personas. 7

8 BRCA1-2 Mutations Increase the Risk of Early-Onset Breast Cancer By Age 40 By Age 50 By Age 70 Population Risk 0.5% 2% 10% Hereditary Risk 10%-20% 33%-50% 56%-80% BRCA1 and BRCA2 Mutations Increase the Risk of a Second Cancer Increased risk of ovarian cancer following breast cancer 10-fold increase in risk lifetime risk at least 16% Increased risk of second breast cancer 12% - 20% within 5 yrs Up to 64% by age 70 JNCI 1999;15: J Clin Oncol 1998;16: Lancet 1998;351: J Clin Oncol 1999;17: Lancet 1994;3343:692-5 A little bit more information about individuals who carry the BRCA1 or BRCA2 mutation. So I had indicated that an average woman's risk to develop breast cancer is about 10 to 11 percent. If that individual carries a BRCA1 or BRCA2 mutation, that risk goes up to 80 percent lifelong. However, if we go down and look at the risk of breast cancer in women around age 40, that fold increased risk is actually more than 10. It's anywhere between 20 to 40 fold increased risk because in the average population breast cancer around age 40, or before 40, is see very rarely. As you will remember, it's a disease of an older age. So, therefore, relatively speaking, a mutation carrier has actually more than 10 fold higher risk to develop breast cancer if she's young compared to a woman who's age 70. Having a BRCA1 or 2 mutation also increases risk of other cancers. The main second group of cancers we counsel our patients for, and discuss risk management options, include increased risk of ovarian cancer. Again, there is a 10 fold increased risk of developing ovarian cancer with the lifetime risk of at least 16 percent. Very importantly for us, it is also important to know that individuals who have a BRCA1 or BRCA2 mutation also have an increased risk to develop a second new breast cancer in the opposite breast. And based on several studies now, it's up to 65 percent. Veamos un poco más de información acerca de las personas portadoras de la mutación BRCA1 o BRCA2. Ya mencioné que el riesgo medio de una mujer de desarrollar cáncer de mama es de 10 a 11 por ciento. Si esa persona es portadora de la mutación BRCA1 o BRCA2, ese riesgo aumenta a 80 por ciento para toda la vida. Sin embargo, si observamos el riesgo de sufrir cáncer de mama en mujeres de alrededor de 40 años, ese riesgo es en realidad más de 10 veces mayor. El riesgo puede ser entre 20 y 40 veces mayor debido a que, en la población media, el cáncer de mama alrededor de los 40 años, o antes de los 40, se ve muy infrecuentemente. Como podrán recordar, es una enfermedad que corresponde a una edad más avanzada. Por lo tanto, en términos relativos, una persona portadora de la mutación, si es joven, corre un riesgo más de 10 veces mayor de desarrollar cáncer de mama en comparación con una mujer de 70 años. Presentar una mutación BRCA1 ó 2 también aumenta el riesgo de sufrir otros cánceres. El segundo grupo principal de cánceres para los que asesoramos a nuestras pacientes, y sobre el cual analizamos las opciones de administración de riesgo, incluye un riesgo mayor de cáncer de ovario. También en este caso hay un riesgo 10 veces mayor de desarrollar cáncer de ovario, con un riesgo de por vida de al menos un 16 por ciento. Algo muy importante que debemos saber es que las personas que tienen una mutación BRCA1 o BRCA2 también tienen un mayor riesgo de desarrollar un segundo y nuevo cáncer en la otra mama. De acuerdo con varios estudios, ese riesgo es de hasta un 65 por ciento. 8

9 Risks of Other Cancers Male breast cancer (BRCA1, BRCA2) 6% by age 70 Prostate (BRCA2, possibly BRCA1) 3- to 7-fold increase in relative risk Pancreatic cancer (BRCA2) 3- to 4-fold increase in relative risk Melanoma, GI cancers? Am J Hum Genet 1997;61: JNCI 1999;15: We know, also, that when males have a mutation of BRCA1 or BRCA2 gene, their breast cancer risk is also increased; that's up to 6 percent. It's certainly less than a woman's average risk- woman's breast cancer risk- but it's a significant increase for males or men because their breast cancer risk is actually very, very low. We also know that in males, prostate cancer risk is increased. There's a 3 to 7 fold increased risk and if a man carries a BRCA1 or BRCA2 mutation. And it also appears that these cancers appear at an earlier age, about 10 years or so younger. We are getting more and more reports in, that in families who have BRCA2 mutations, we also see an increased of pancreas cancer and also melanomas and some GI cancers, colon cancers. However, the studies are currently being conducted and data is being collected so we can not definitely quantify the risk for those other cancers. Sabemos, además, que cuando los hombres tienen una mutación del gen BRCA1 o BRCA2, su riesgo de contraer cáncer de mama también aumenta hasta en un 6 por ciento. Es ciertamente menor al riesgo medio de una mujer de contraer cáncer de mama, pero es un aumento significativo para los hombres ya que su riesgo respecto a este cáncer es realmente muy, muy bajo. También sabemos que en los hombres, el riesgo de contraer cáncer de próstata se ve aumentado. Si un hombre es portador de una mutación BRCA1 o BRCA2, el riesgo aumenta de 3 a 7 veces. Y, al parecer, estos tipos de cáncer aparecen a una edad más temprana, alrededor de unos 10 años antes. Estamos recibiendo más y más informes que indican que, en las familias con mutaciones BRCA2, se observa un aumento de cáncer de páncreas, así como melanomas y otros cánceres gastrointestinales, como cáncer de colon. Sin embargo, debido a que los estudios se están llevando a cabo actualmente y se están recopilando datos, no podemos cuantificar en forma definitiva el riesgo para esos otros tipos de cáncer. 9

10 So after this introduction, who are the appropriate individuals that we can consider for genetic counseling and testing? Entonces, después de esta introducción, quiénes son las personas apropiadas que podemos tener en cuenta para asesoramiento y pruebas genéticas? Appropriate Candidates for Genetic Counseling and Testing? Candidates for Genetic Testing Personal history of breast cancer < age 50 years Family history of multiple cases of early-onset breast cancer Ovarian cancer (with family history of breast or ovarian cancer at any age) Breast and ovarian cancer in the same woman Bilateral breast cancer Ashkenazi Jewish heritage Family history of male breast cancer So this is a chart or a list of scenarios that would make us think about a hereditary problem and make us think that the person maybe should be referred to a genetic counselor, during which session the indications for genetic testing is discussed. So, for example, any woman with a history of breast cancer diagnosed before age 50 could be considered for genetic counseling. Whether this patient will end up doing genetic testing really depends on the interpretation of the counselors after obtaining a detailed family history of that individual. Secondly, if we are dealing with a family history of multiple cases with young breast cancers, that is certainly an indication to consider genetic counseling. If there is ovarian cancer with multiple family members in the family, that's also an indication. If a woman has breast and ovarian cancer, the likelihood of that person having a deleterious mutation in the BRCA1 or BRCA2 gene is up to 88 percent, so very high. Certainly, that woman is a candidate for genetic counseling and testing. We also like to refer and see Esta es una lista de casos que nos harían pensar en un problema hereditario y en que la persona tal vez debería ser referida a un asesor genético, con quien se analizarían las indicaciones para pruebas genéticas. Así, por ejemplo, cualquier mujer con antecedentes de cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años podría ser considerada para el asesoramiento genético. Si esta paciente tendrá que hacer finalmente pruebas genéticas en realidad depende de la interpretación de los asesores luego de obtener sus antecedentes familiares detallados. En segundo lugar, si se trata de antecedentes familiares de múltiples casos de cáncer de mama en mujeres jóvenes, eso indica ciertamente que se debe considerar el asesoramiento genético, al igual que el hecho de que haya múltiples casos de cáncer de ovario en una familia. Si una mujer tiene cáncer de mama y cáncer de ovario, la probabilidad de que presente una mutación deletérea en el gen BRCA1 o BRCA2 es de hasta el 88 por ciento, es decir, una probabilidad muy alta. Por cierto, esa 10

11 Candidates for Genetic Testing Ov, 52 Br, 42 Br, BRCA 1 + patients with bilateral breast cancer, especially if the initial breast cancer was diagnosed before age 50. Also, certain mutations are seen more commonly in certain ethnic backgrounds such as certain Ashkenazi Jewish mutations. So we also pay attention to the ethnic background and cancer history in that individual as well as the family. And as I have mentioned, if there is a family with male breast cancers, that also certainly needs more attention and genetic counseling might be indicated. So this is an example of a pedigree we obtain when we see our patients for genetic counseling. The arrow here shows this 40 year old woman who does not have cancer at this point, but she comes in for genetic counseling and testing because she's concerned. She has a 37 year old sister with breast cancer and another, [a] 42 year old young woman with breast cancer on her paternal side, so that's her father, father's mother was diagnosed and died of ovarian cancer, died at age 52. So this family history is very significant. Obviously we should do genetic counseling and testing but we like to test, not the unaffected person, but to test the affected person first. So always test the youngest person who is affected with cancer. It would be this patient. And let's say this patient has a deleterious BRCA1 mutation, then we can go ahead and test the rest of the individuals. mujer es candidata para asesoramiento y exámenes genéticos. También nos inclinamos a referir y a ver a las pacientes con cáncer de mama bilateral, especialmente si el cáncer de mama inicial fue diagnosticado antes de los 50 años. Asimismo, ciertas mutaciones aparecen más comúnmente en determinados grupos étnicos, tales como las mutaciones de las personas de ascendencia judía ashkenazí. Por lo tanto, también prestamos atención a la ascendencia étnica, y a los antecedentes de cáncer de esa persona y su familia. Como ya mencioné, si en una familia hay casos de cáncer de mama en hombres, definitivamente se debe prestar más atención y podría indicarse asesoramiento genético. Este es un ejemplo del árbol genealógico que obtenemos cuando vemos a nuestros pacientes para asesoramiento genético. Esta flecha muestra a una mujer de 40 años de edad que no tiene cáncer en este momento, pero que quiere someterse a asesoramiento y exámenes genéticos porque está preocupada. Ella tiene una hermana de 37 años y otra familiar de 42 años con cáncer de mama. Su abuela paterna tuvo un diagnóstico de cáncer de ovario, y murió de esta enfermedad a los 52 años. Estos antecedentes familiares son muy significativos. Obviamente deberíamos hacer asesoramiento y exámenes genéticos, pero preferimos examinar primero, en lugar de a la persona no afectada, a la persona afectada. Siempre examinen a la persona más joven que esté afectada con cáncer. En este caso, sería esta paciente. Supongamos que esta paciente tiene una mutación BRCA1 deletérea; entonces, podemos seguir adelante y someter a examen al resto de las personas. 11

12 Breast Cancer Risk Management Options -Unaffected Individual Surveillance Prophylactic mastectomy Prophylactic oophorectomy Drug Prevention And let's say the sister is tested now and she has a 50 percent risk of carrying a mutation and she tests positive. So what do we recommend this [for] young woman at age 40 who came to us [and] was found to be positive and does not have breast cancer yet? We discuss with her surveillance, screening. We discuss preventive surgeries, mastectomies, oophorectomies. And we discuss prevention with a drug. Supongamos que ahora se le hacen los exámenes a la hermana, que tiene un riesgo de 50 por ciento de ser portadora de una mutación, y se obtiene un resultado positivo. Entonces, qué recomendamos a esta mujer joven de 40 años que recurrió a nosotros, obtuvo un examen de resultado positivo y todavía no tiene cáncer de mama? Le hablamos de seguimiento, de exámenes de diagnóstico. Analizamos cirugías preventivas, mastectomías, ovarectomías, y también la prevención con medicamentos. Fisher B, et. Al, J Natl Cancer Inst Hartmann LC. et.al, J Natl Cancer Inst Rebbeck TR, et al. N Engl J Med Surveillance So in terms of surveillance, this is just a summary of some of the important studies that compare MRI - breast MRI screening, to mammograms and ultrasounds in clinical breast exams. And without going into further detail, I just want to summarize the results and the comments, that MRI in all of these studies was always found to be more accurate and more sensitive when it was used in addition to mammograms, ultrasounds and clinical breast exams. Entonces, en cuanto a seguimiento, esto es sólo un resumen de algunos de los estudios importantes que se comparan; la resonancia magnética de mama, las mamografías, las pruebas de ultrasonido y los exámenes clínicos mamarios. Sin entrar en más detalles, sólo quiero resumir los resultados y los comentarios. En todos estos estudios, la resonancia magnética siempre resultó ser más precisa y más sensible cuando se la utilizó además de las mamografías, las pruebas de ultrasonido y los exámenes clínicos mamarios. 12

13 Surveillance ACS screening guidelines MRI screening for: 1) BRCA, p53, PTEN mutation carriers 2) Untested 1 st degree relatives 3) Life-long breast cancer risk greater than 20% Prophylactic Surgery Mastectomy Total (simple) mastectomy appears more effective than subcutaneous mastectomy Shown to reduce risk of breast cancer by 90% in women with BRCA mutations Oophorectomy 53% risk reduction (premenopausal women) Hartmann LC et al. J Natl Cancer Inst Kauff et.al ASCO, 2006 And indeed, based on these studies the American Cancer Society guidelines changed in March of And now breast MRI screening is indicated for women or individuals who have a deleterious mutation in the BRCA gene, p53 or PTEN gene. Or if an individual has a first degree relative that is known to have the mutation, then we can do MRI in that untested person also until she's tested and ruled in or out to have the mutation. And lastly, if we calculate the woman's life long risk to be greater than 20 percent, that is also an indication to add MRI breast screening to standard yearly mammogram screening. Now how about preventive surgeries? So we can do screening but how about the mastectomy? Prospective studies have shown that if women with BRCA mutations undergo total mastectomy, their subsequent breast cancer risk is decreased more than 90 or 95 percent. These women are also offered oophorectomy because of the ovarian cancer risk. While oophorectomy reduces ovarian cancer risk by more than 90 percent, we have also seen again in prospective studies that doing oophorectomy also reduces breast cancer risk by about 50 percent. So that's an additional benefit for undergoing oophorectomy. Por cierto, de acuerdo con estos estudios, la Sociedad Americana del Cáncer modificó sus pautas en marzo de Ahora, la detección por medio de la resonancia magnética de mama está indicada para las mujeres o las personas que tienen una mutación deletérea en los genes BRCA, p53 o PTEN. Asimismo, si una persona tiene un familiar de primer grado en quien ya se ha identificado la mutación, podemos también hacer la resonancia magnética a esa persona que no ha sido sometida a la prueba hasta tanto se la examine y se determine si tiene o no la mutación. Por último, si calculamos que el riesgo de por vida de la mujer es superior al 20 por ciento, esa también es una indicación para agregar la resonancia magnética de mama a la mamografía anual estándar. Bien, y qué sucede con las cirugías preventivas? Podemos hacer exámenes de diagnóstico, pero y la mastectomía? Estudios prospectivos han demostrado que si las mujeres con mutaciones BRCA son sometidas a una mastectomía total, su riesgo subsiguiente de sufrir cáncer de mama se reduce en más de 90 ó 95 por ciento. A estas mujeres también se les ofrece la ovarectomía, debido al riesgo de contraer cáncer de ovario. Si bien la ovarectomía reduce el riesgo de cáncer de ovario en más del 90 por ciento, en estudios prospectivos también hemos comprobado que reduce el riesgo de cáncer de mama en alrededor de un 50 por ciento. Por lo tanto, ese es un beneficio adicional de realizar la ovarectomía. 13

14 Association Between Clinical Characteristics and Risk-Reduction Interventions in Women Who Underwent BRCA1 and BRCA2 Testing A Single-Institution Study Anne Uyei, MD, Susan K. Peterson, PhD, Julie Erlichman, MS, Kristine Broglio, MS, Sandra Yekeli, BS, Kathkeen Schmeter, MD, Karen Lu, MD, Funda Meric-Bernstam, MD, PhD, Chris Amos, PhD, Banu Arun, MD 554 women who have had genetic counseling were evaluated. BRCA positivity, diagnosis of DCIS or invasive breast cancer and having a family member with ovarian cancer was associated with risk reduction surgeries. More women with advanced breast cancer or ovarian cancer opted for surveillance Cancer 2006 This is a study we did in our clinics and published some years ago because we wanted to see how our patients decided to undergo mastectomies because it is a rather aggressive and nonreversible approach. We at that time, even though we now have close to 2000, but at that time looked at 550 women who have had genetic counseling. And it appeared that women who were BRCA- positive, had the previous diagnosis of invasive cancer or DCIS, or had a family member with ovarian cancer, those individuals tend to do more mastectomies. However, women who have had advanced breast cancer and advanced ovarian cancer, tend not to do mastectomies. Most probably because they already had a life threatening disease and doing preventive surgeries would not add anything to their survival. So after we discuss screening and surgeries with the patient, we also discuss chemoprevention, reducing the incidence with a drug, an intervention. Este es un estudio que hicimos en nuestras clínicas y que publicamos hace algunos años porque queríamos ver cómo nuestras pacientes decidían someterse a una mastectomía, ya que es un método bastante agresivo y no reversible. Si bien ahora tenemos cerca de 2000 mujeres, en ese momento tratábamos a 550 mujeres que habían tenido asesoramiento genético. Al parecer, las mujeres que eran BRCA-positivas, que tenían un diagnóstico previo de cáncer invasivo o CDIS, o que tenían una familiar con cáncer de ovario, tendían a hacerse más mastectomías. Sin embargo, no tendían a hacérselas las mujeres que habían tenido cáncer de mama avanzado y cáncer de ovario avanzado. Muy probablemente esto se debía a que ya tenían una enfermedad que hacía peligrar sus vidas y someterse a cirugías preventivas no mejoraría en nada su supervivencia. Por lo tanto, después de hablar con la paciente sobre las pruebas de diagnóstico y las cirugías, también le hablamos de la quimioprevención, la reducción de la incidencia con medicamentos, una intervención. Chemoprevention 14

15 Phase III Breast Cancer Prevention Trials Decrease in Breast Cancer Events Kramer R, Brown P, 2004 This slide summarizes the performed and completed studies looking at Tamoxifen versus placebo in high risk women. We have two studies from Europe, when Tamoxifen was compared to placebo in high risk women, that did not show a reduction in the incidence of invasive breast cancer. However, there are also two studies, especially the NSABP, which was done here in the U. S. on 13,000 women, that did show a reduction in the incidence of invasive breast cancer. That reduction was about 50 percent. Subsequently, Jack Cuzick et. al., also published another one, the IBIS one, that also looked at tamoxifen versus placebo in 7000 women, and again in this study, there was a 30 percent reduction in the incidence of invasive breast cancer. And very recently the NSABP P2 study, or [the] other name is the Star Trial, compared Tamoxifen to Raloxifene, which is a very similar drug, in 19,000 women, and both the drugs reduced the incidence of invasive breast cancer in high risk women. Esta diapositiva resume los estudios realizados en donde se comparó el tamoxifeno con placebos en mujeres de alto riesgo. Tenemos dos estudios realizados en Europa, en donde el tamoxifeno fue comparado con placebos en mujeres de alto riesgo, que no mostraron una reducción en la incidencia del cáncer de mama invasivo. Sin embargo, hay también dos estudios especialmente el NSABP, que se hizo aquí en los Estados Unidos en 13,000 mujeres que sí mostraron una reducción en la incidencia de cáncer de mama invasivo. Esta reducción fue de alrededor del 50 por ciento. Posteriormente, Jack Cuzick y sus colaboradores publicaron otro estudio, el IBIS, que también comparó el tamoxifeno con placebo en 7000 mujeres y, nuevamente en este estudio, hubo una reducción del 30 por ciento en la incidencia del cáncer de mama invasivo. Muy recientemente, el estudio NSABP P2 también conocido como Ensayo Star comparó el tamoxifeno con el raloxifeno, un medicamento muy similar, en 19,000 mujeres. Ambos medicamentos redujeron la incidencia del cáncer de mama invasivo en las mujeres de alto riesgo. 15

16 NSABP P-2 Prevention Trial Tamoxifen and Raloxifene same benefit in reducing risk of invasive cancer Raloxifene in that study was found to be a little bit more safer. It had less thromboembolic events and uterine cancer. But one question mark it left was, that Raloxifene was about 35 percent less effective in reducing the incidence of pre-cancer lesions such as DCIS, LCIS and ADH. En ese estudio, el raloxifeno se comprobó como un poco más seguro. Registró menos eventos tromboembólicos y de cáncer uterino. Sin embargo, quedó un interrogante porque el raloxifeno resultó un 35 por ciento menos efectivo para reducir la incidencia de lesiones precancerosas como CDIS, CLIS y HDA. Raloxifene safer: thromboembolic events and uterine cancer However, Raloxifene about 35% less effective in reducing incidence of DCIS, LCIS, ADH Tamoxifen-related Adverse Events Total Risk Rato (95% CI) Tamoxifen vs. placebo Transient ischaemic attack (0.4, 1.44) Stroke (0.93, 2.77) Deep vein thrombosis (0.91, 2.86) Endometrial carcinoma (1.3, 4.97) Pulmonary embolism (1.15, 9.27) Here are the side effects of Tamoxifen. As I had mentioned, pulmonary emboli, thromboembolic events, endometrial cancer, deep vein thrombosis, and again, if you are talking about these sideaffects in an otherwise healthy individual, many women might not want to go through these sideeffects. And in fact, several reports have suggested that only 30 percent of high risk women like to take Tamoxifen because of the side-effects. And 70 percent actually say no to this agent as a prevention drug. Estos son los efectos secundarios del tamoxifeno. Como ya he mencionado, embolia pulmonar, eventos tromboembólicos, cáncer de endometrio, trombosis venosa profunda. También en este caso, si hablamos de estos efectos secundarios en una persona sana en todo otro sentido, es posible que muchas mujeres no deseen experimentar estos efectos secundarios. De hecho, se ha sugerido en varios informes que sólo el 30 por ciento de las mujeres de alto riesgo accede tomar tamoxifeno debido a los efectos secundarios, y el 70 por ciento rechaza este agente como medicamento de prevención. Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst. 1998;90:

17 P1: Invasive Breast Cancer Cases by ER Status Number of Events Placebo Tamoxifen The other problem with Tamoxifen is that it only reduces the risk of estrogen receptor- positive breast cancer. It does not reduce the risk of estrogen receptor- negative breast cancer. El otro problema del tamoxifeno es que sólo reduce el riesgo del cáncer de mama positivo a los receptores de estrógeno. No reduce el riesgo del cáncer de mama negativo a los receptores de estrógeno Negative Positive ER Status Unknown Adapted from Fisher et al. J Natl Cancer Inst 1998;90: Current Research in Prevention Identification of new Chemopreventive Agents Effective also against ER (-) breast cancer Less toxic Short-term prevention trials So, therefore, the interest at this point in developing new chemopreventive agents lies in also finding effective agents that can also reduce the incidence of estrogen receptor- negative breast cancer. Obviously trying to identify less toxic agents with less side- effects. Again Tamoxifen's acceptance is rather low. And one way to study these agents, instead of accruing 19,000 women, is perhaps doing pilot short term prevention trials, to see if that agent should move forward to larger studies that really take more than 10 years to complete and get the results. Por lo tanto, en este momento el interés en desarrollar nuevos agentes quimiopreventivos también radica en encontrar agentes efectivos que también puedan reducir la incidencia del cáncer de mama negativo a los receptores de estrógeno, y, obviamente, se trata de identificar agentes menos tóxicos con menos efectos secundarios. Repito, la aceptación del tamoxifeno es bastante baja. Una manera de estudiar estos agentes, en lugar de acumular a 19,000 mujeres, es tal vez hacer ensayos de prevención pilotos a corto plazo para determinar si ese agente debe ser analizado en estudios a largo plazo que realmente demoran más de 10 años en ser completados y arrojar resultados. 17

18 Novel Targets for Chemoprevention Tyrosine Kinase Inhibitors E2 Aromatase Inhibitors HRG EGF SERMs Ras, Raf, PGE2 PI3K AA MAPKs, JNKs, p38, AKT ER:ER RAR:RXR Transcription Cox2 Inhibitors Kinase Inhibitors Retinoids Suppress ER-Negative Tumor Development RA TF Inhibitors And these are some of the potential targets many, including us, have looked at and are currently looking at: for example, Cox-2 inhibitors, tyrosine kinase or small molecule tyrosine kinase inhibitors, retinoids, some transcription inhibitors, and then aromatase inhibitors, but that's more for estrogen receptor-positive in prevention. And these can be actually considered for estrogen receptor -negative breast cancer prevention. Estos son algunos de los objetivos potenciales que muchos, incluidos nosotros, hemos analizado y actualmente analizamos: por ejemplo, los inhibidores de la Cox-2, la tirosina quinasa o los inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña, los retinoides, algunos inhibidores de transcripción, y luego los inhibidores de aromatasa, aunque estos corresponden más a la prevención del cáncer positivo a los receptores de estrógeno y estos pueden ser realmente considerados para prevenir el cáncer de mama negativo a los receptores de estrógeno. Treatment Options for Affected Patients Ov, 52 Now let's go back to our patient as you -know- have heard. We initially saw this patient. She was positive and we discussed management options for this one. But what do we tell her sister who also has a mutation but already had breast cancer? How would that information help that individual? Ahora volvamos a la paciente de la cual ya hemos hablado. Inicialmente vimos a esta paciente. Ella obtuvo un resultado positivo, y conversamos sobre las opciones de asesoramiento. Sin embargo, qué le decimos a su hermana, que también tiene una mutación pero ya tuvo cáncer de mama? Cómo ayudaría esa información a esa persona? Br, 42 Br, BRCA

19 Treatment Options for Affected Patients Genetic Testing Best When Performed on Cancer Patient First Treatment implications on affected patient: Breast surgery (segmental vs bilateral mastectomy) Oophorectomy: Use of endocrine therapy New targeted agents for stage IV: PARP inhibitor Well first, as I mentioned and I want to stress it again, it is important to test the person in the family who had breast cancer at the youngest age. So that way we are increasing our likelihood in finding the mutation. Once we find the mutation, it can affect, for example, surgical decisions because we know [that]the risk of a second contralateral breast cancer is higher. Perhaps that person would benefit from double mastectomies when she is diagnosed with breast cancer, to also reduce the potential risk of a second breast cancer in the opposite breast later. Furthermore, because of the risk of ovarian cancer, we can offer oophorectomy to these patients. If these patients undergo oophorectomy, they can be candidates for other certain and better endocrine therapy. So that is another indirect benefit, if you will. And finally, which is very new and very exciting, for the first time there are now targeted agents, for example, the PARP inhibitors, that are being tested right now. They're in clinical trials, that target hereditary breast cancer: two recent breast studies have been completed with two PARP inhibitors and one in ovarian cancer, and the results are very, very promising. Bien, en primer lugar, como ya he dicho y quiero subrayarlo una vez más, es importante examinar a la persona de la familia que tuvo cáncer de mama a la edad más temprana. De este modo, estamos aumentando nuestras posibilidades para encontrar la mutación. Una vez que la encontramos, esto puede afectar, por ejemplo, decisiones quirúrgicas ya que sabemos que el riesgo de sufrir un segundo cáncer de mama contralateral es más alto. Tal vez esa persona se beneficiaría con una mastectomía doble al diagnosticársele cáncer de mama, ya que así reduciría también el riesgo potencial posterior de un segundo cáncer en la mama opuesta. Además, debido al riesgo de cáncer de ovario, podemos ofrecer la ovarectomía a estas pacientes. Si estas pacientes se someten a una ovarectomía, pueden ser candidatas para otros tratamientos endocrinos mejores. Ese es otro beneficio indirecto, si se quiere. Finalmente, algo muy nuevo y que produce un gran entusiasmo: por primera vez, hay ahora agentes dirigidos, por ejemplo, los inhibidores de PARP, que se están probando en este momento. Están presentes en los ensayos clínicos que apuntan al cáncer de mama hereditario: recientemente se han completado dos estudios de mama con dos inhibidores PARP, y también uno de cáncer de ovario. Los resultados son muy, muy prometedores. 19

20 Current and Future Questions Multidisciplinary coordinated care in cancer centers Refine risk models Models including genetic and other risk factors Genetic modifiers Identification of less toxic and ER (-) preventive agents Screening- MRI: frequency, long-term outcome What I would like to stress again and conclude is that genetic risk assessment and management is a multi-disciplinary and coordinated effort that usually takes place in cancer centers where the use is optimal and the benefit is optimal too. We, further, have to refine risk models to seek which persons should undergo genetic testing. The other important question is when a person undergoes genetic testing, and we do not find a BRCA mutation, so what's next? What's then? That person is still at high risk, still has a significant family history. We could not find a mutation but there's something else going on. So again, we need to have models and other research going on to identify these individuals, perhaps genetic modifiers. As I mentioned, at this point, we really don't have an approved agent besides Tamoxifen and Raloxifene that reduces the incidence of estrogen receptor- positive breast cancer but we don't have anything to reduce the incidence of estrogen receptor -negative breast cancer. So research in that area is also continuing. And finally as I mentioned, breast MRI screening was introduced recently in addition to yearly MRIs -- yearly mammograms. However, it's new. The frequency still needs to be determined. Currently we are doing it once a year. Perhaps it should be done every 6 months. Plus, we do not know the long term outcome either [of] side-effects or the benefits,such as, does it add a survival benefit? So these questions are being intensely studied by us and several many, many other groups. And hopefully we'll have some answers soon. Thank you very much. Lo que me gustaría subrayar una vez más es que la evaluación y administración de riesgos genéticos es una tarea multidisciplinaria y coordinada que generalmente se lleva a cabo en centros para el cáncer, donde su uso y beneficio son óptimos. Nosotros, además, tenemos que perfeccionar modelos de riesgo para ver qué personas deben ser sometidas a exámenes genéticos. La otra pregunta importante es la siguiente: cuando una persona se somete a exámenes genéticos, y no encontramos una mutación BRCA, qué hacemos? Qué debe hacerse? Esa persona aún corre un alto riesgo, aún tiene antecedentes familiares significativos. No habremos podido encontrar una mutación, pero hay algo más que está sucediendo. Entonces repito, tenemos que tener modelos y desarrollar otras investigaciones para identificar a estas personas, tal vez modificadores genéticos. Como mencioné, en este momento realmente no tenemos un agente aprobado que no sea el tamoxifeno o el raloxifeno que reduzca la incidencia del cáncer de mama positivo a los receptores de estrógeno, y no tenemos nada que reduzca la incidencia del cáncer de mama negativo a los receptores de estrógeno. Por lo tanto, también continuamos investigando en esta área. Finalmente, como ya dije, la resonancia magnética de mama se agregó recientemente, a las mamografías anuales. Sin embargo, es algo nuevo. Aún debe determinarse la frecuencia. Actualmente la hacemos una vez al año, pero tal vez debería hacerse cada 6 meses. Además, desconocemos el resultado a largo plazo, ya sea en efectos secundarios o en beneficios. Por ejemplo, agrega un beneficio de supervivencia? Por lo tanto, estas cuestiones son objeto de intenso estudio por nuestra parte y por parte de muchos otros grupos. Esperamos tener algunas respuestas pronto. 20

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