Dr. Fernando BELTRAMONE. Receptividad Endometrial y la Ciencia de la Implantación

Transcripción

1 Dr. Fernando BELTRAMONE Tocogineco logo, especialista en Medicina Reproductiva (SAMeR), y en videolaparoscopi a (SACiL) Receptividad Endometrial y la Ciencia de la Implantación

2 Receptividad endometrial e implantación J Brosens, C Coutifaris, C Bourgain

3 (1) Haig, The quarterly review of biology 68:495; 1993 J Brosens: Science of implantation Embriones top: 70% aneuploidías en estudios con arrays. Fund. causados por no disyunción mitótica, en lugar de fallas de meiosis Pérdidas: Preimplantacional 30%; Ab preclínico 30%, AbE 10-15%. Hipótesis del conflicto materno-fetal (1) : El conflicto de intereses materno y fetal origina evolución reproductiva e innovación Existe una estrategia para salvaguardar a la madre contra un embrión altamente invasivo y anormal El embrión debe adquirir la capacidad de adaptarse a esta respuesta materna para poder implantar.

4 (2)Teklenburg, PLoS one, 2010 (3) Salker, PLoS one, 7:e52252;2012 Ventana de implantación: D (reprogramación epitelioide (2) tolerancia al embrión semialogénico, implantación, biosensor embrionario) La decidualización humana no necesita de señales embrionarias (P y camp). Se inicia en la fase lútea media en céls estromales pegadas a art. espiraladas y en la base del endometrio. En la fase secretoria tardía, alcanza todo el endometrio. Convierte céls estromales en secretoras epiteliales. Al inicio, se asemeja a respuesta inflamatoria aguda, con radicales libres y mediadores proinflamatorios. Esto induce la expresión de genes proimplantatorios fundamentales y determina la ventana de implantación ( Hbegf, Lif, Bmp2, Wnt4) (3) Como respuesta, se activa una respuesa antiinflamatoria, limitando la migración de LiT a la interfase feto-materna

5 Time lapse: céls decidualizadas migran hacia el embrión La inactivación de este proceso en modelos de cocultivo suprime la invasión trofoblástica: DEBE haber Rta inicial decidual para la invasión embrionaria Encapsulamiento decidual: cobertura del embrión con céls deciduales, con actividad limitante de la invasividad. Esta «plasticidad endometrial» es crítica en los mamíferos para una implantación exitosa.

6 Cocultivo: embriones de mala calidad stress resp (IL), impiden implantac. Embrión anormal autodestruccio n de céls deciduales, interferencia con la producc de hcg del trofoblasto, y probablem. de RP en decidua proinflamat premens Menstruac renovacio n, gracias a stem cells alrededor de los vasos, que origina nueva decidua.

7 Mala decidualización=pobre selecc embrionaria Endom: fase pro y antiinfl que decide la ventana implant. En Bx endom LH+7/11, entre marcadores de decidualizac (Prl, ProK1,sgk1), sgk1 marcador putativo de implantac. En AbR, sgk1 claramente < que controles Sería un producto decidual con efecto antiinfl Implantación tardía: > AbE; una decidualizac inadecuada, lleva a implant tardía y AbR sgk1

8 AbR Receptividad Selectividad FIM EDT

9 C Coutifaris: Trofoblasto e imprinting Zigoto Blasto: desmetilación progresiva; remetila luego de implant. A > tiempo en cultivo, > imprinting (metilac) < metilac en placentas de niños de FIV que controles. No correlaciona con peso al nacer Grb 10 crecim fetal. EGFr, IGF1r y IR. Si se metila, expresion materna, y crecim normal. Si se demetila, sobrecrecimiento por no expresión. Difiere entre FIV y espontáneos. Si cambia 5% a 20% de O2 en medio, su expresio n embrionaria, supresio n de crecimiento fetal (bajo peso) Ratas: Superovuladas con ET, placentas mucho < que las ovuladas espontáneas y ET, con >expr de grb10 Grb10

10 (4)Lass, Hum Reprod 13:3203;1998 (5)Noyes, Fert Ster 1:3;1950 (6)Evans, Hum Reprod 27:2747;2012 (7)Murray Fert Ster 81:1333;2004 C Bourgain: Hormonal Conditioning of the Endometrium Luego de la estimulación estrogénica (mitótica), la P induce diferenciación a nivel glandular, estromal e inmune proimplantatoria. En ciclos de HOC esto está alterado, con menor capacidad receptiva que ciclos naturales (4) El fechado endometrial en ciclos HOC no se equipara a ciclos naturales En el día OPU se ha observado mayor secreción glandular, vacuolización subnuclear prematura, y cambios vasculares y estromales (<> al estroma compacto y glánds com mitosis del ciclo natural) Tanto en ciclos con ags y antags Existe un grupo particular de pacientes con endometrio extremadamente avanzado y edema estromal, con una expresión génica diferente al resto Gene array en bx endom sería más exacto que fechado (5,6) El fechado endometrial HISTOLÓGICO no tiene la exactitud necesaria para ser un elemento de Dx (7)

11

12 Endometrio no receptivo Endometrio receptivo mitosis glandular (1) y estroma (2) vacuolización supranuclear (3) y estroma compacto y subnuclear (4) vacuolización y secreciones en las glándulas (5)

13 (8)Labarta Hum Reprod 26:1813;2011 Sólo unos pocos genes deciden si es receptivo o rejecting Fase receptiva en LH+7, tiene down reg de proliferac. Los ciclos COH ya tienen endom secretor el di a de OPU, al ciclo natural. Después del D7 post OPU, enlentece la diferenciación. Esto explica por qué hace falta P exógena Lo que lo causa es el precoz de P (<1,5ng/ml) en ciclos de COH. El efecto ocurre en ET fresco y no FET (8). En ciclos con antags, se vio relacionado a niveles de LH tempranos en stim, duración de la FSH antes del antag, y demora en iniciar la hcg.

14 (cont) Cuanto más larga la fase folicular, mayor riesgo de pico prematuro de LH. Esto afecta la expresión génica endometrial. No importa si son agon o antags, casi todas tienen secrec prematura. Probablemente por priming de RP, inducido por el hipere 2, y una subida rápida de P por la hcg Las que tienen >3d de diferencia del dating es similar en antags vs ags: no se embarazan en ET Las que se embarazan tienen fuera de fase, pero no exagerado. La red de genes COX-2 está sobreexpresada en las que no se embarazan, ya que induce PgE2 (proinflamatorio, y disruptor del orden de células inmunocompetentes en la decidua).

15 Gracias