APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DIáTESIS HEMORRÁGICA EN EL NIÑO

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1 APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DIáTESIS HEMORRÁGICA EN EL NIÑO M.ª Ángeles Dasi Carpio Unidad de Hematología Pediátrica. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia Introducción Los problemas hemorrágicos representan un motivo de consulta frecuente en pediatría y casi siempre alarmante para los familiares y sanitarios. Sin embargo, en el niño puede presentar problemas de sangrado sin alteración de la hemostasia, como epistaxis (frecuente entre los 3 y los 8 años) [traumáticas, por resecamiento de la mucosa nasal, rinitis inflamatorias, alérgicas y menos frecuentes las de causa vascular (Rendu-Osler, telangiectasia, angioma solitario) o neoplásica (angiofibroma juvenil)], equimosis, hematomas secundarios a traumatismos relacionados con la actividad física, petequias en esclavina relacionadas con maniobras de Valsalva (tos, vómitos, llanto, virasis). Las equimosis y los hematomas también están presentes en los niños sometidos a malos tratos y a abusos sexuales. Por otra parte, la mayoría de los defectos hereditarios graves de la coagulación suelen debutar en la infancia y de su diagnóstico precoz y adecuado tratamiento puede derivarse el pronóstico a largo plazo. En condiciones normales, existen en el organismo una serie de mecanismos fisiológicos encargados de impedir la extravasación de la sangre. La hemostasia es el proceso complejo, dinámico, por el cual los vasos sanguíneos, las plaquetas y las proteínas de la coagulación interactúan secuencialmente para prevenir la hemorragia excesiva, que se presenta después de una lesión tisular, mediante el sellado de la lesión vascular, la formación del tapón plaquetario inicial, el refuerzo del mismo con la formación de fibrina y finalmente la fibrinolisis y retracción del coágulo. Cuando los mecanismos hemostáticos fallan, pueden dar lugar a un síndrome hemorrágico (o trombótico). Orientación diagnóstica El estudio de una posible diátesis hemorrágica en un niño se basa en la obtención de una exhaustiva historia clínica y la correcta interpretación de los resultados de las pruebas analíticas básicas (Tabla 1). Historia clínica La anamnesis y la exploración física constituyen la base imprescindible para orientar el diagnóstico ante un niño con diátesis hemorrágica. Con la entrevista deberíamos poder contestar a las preguntas: Existe una tendencia hemorrágica? De qué tipo? De la hemostasia primaria: (plaqueta/vaso)? De la coagulación: (formación/estabilización de la fibrina)? Es primaria o secundaria a algún proceso concomitante? Es congénita o adquirida? Si es hereditaria, tipo de transmisión: dominante, recesiva o ligada al sexo. Para ello es necesario recoger en la anamnesis los siguientes datos: a) edad; b) sexo (coagulopatías ligadas al sexo); c) estado general (indica si está bien o se encuentra enfermo, lo que será útil para definir la causa primaria o secundaria del sangrado); d) modo de presentación (agudo o crónico); e) presencia de desencadenantes [traumatismos, infecciones, fármacos (AAS y derivados, antiinflamatorios no esteroideos, HBPM, AO, antibióticos que disminuyen la vitamina K, etc.)]; e) características del sangrado: local o generalizado. Local: si siempre sangra por un mismo sitio, sin otras manifestaciones hemorrágicas, pensar en un problema local (v.g.: epistaxis). Generalizado: orienta hacia una deficiencia de vitamina K, coagulación intravascular diseminada (CID), hepatopatía, uremia, etc.]; inmediato o diferido; intensidad; duración; cómo cede (espontáneamente o precisa de maniobras tópicas); tipo de hemorragia [(mucocutánea, equimótico-petequial: puede apuntar a una alteración de la hemostasia primaria-plaqueta-vaso. El sangrado profundo, muscular, articular (hematomas, hemartros) orienta a un trastorno de la coagulación)]; f) respuesta a estrés hemostático como: cirugía, vacunación, heridas, traumatismos, venopuntura, suturas, cicatrización. 75

2 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS Tabla 1 Orientación diagnóstica de los procesos hemorrágicos del niño. Datos clínicos Anamnesis Preguntar, investigar Orienta Edad de inicio Sexo Características del sangrado Duración, cede espontáneamente o no Local-generalizado Sangrado inmediato Sangrado diferido Antecedentes personales Investigar la existencia de equimosis, petequias, cefalohematoma, relacionados con el parto. Anemia o ictericia neonatal inexplicadas. Hemorragia del cordón umbilical o caída tardía del mismo. Sangrados ante pequeños traumatismos en relación con el inicio de la deambulación, vacunaciones, dentición, administración de vitamina K u otros fármacos por vía parenteral. Ingesta de fármacos con acción anticoagulante como la aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, anticonvulsivos. Reacción frente a situaciones de riesgo como intervenciones quirúrgicas, extracciones dentales, heridas, cicatrización de las mismas. Historia menstrual (la prevalencia de alteración de la hemostasia en pacientes con menorragia es del 20%, siendo la manifestación clínica inicial en el 90% de las mujeres con enfermedad de von Willebrand). Antecedentes de enfermedad hepática, renal, malabsorción, cardiopatía cianógena. Antecedentes familiares Los antecedentes familiares son de gran ayuda, sobre todo en el caso de coagulopatías congénitas. En caso de ser positiva, interesa el sexo de los afectados y explorar tantas generaciones como sea posible para valorar si la alteración va ligada al sexo y si la herencia es dominante o recesiva. La tendencia al sangrado por línea materna (abuelo, tíos) en un varón con diátesis hemorrágica sugiere una herencia recesiva ligada al X, como en la hemofilia A o B, aunque es preciso recordar que aproximadamente un tercio de los hemofílicos, son casos de novo. En cambio, una herencia autosómica dominante afecta a ambos sexos durante varias generaciones, como sucede en la telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad (Osler- Weber-Rendu). La herencia autosómica recesiva es común en las deficiencias menos frecuentes de la coagulación, como la del FVII o FXI. En estos casos, la historia familiar puede ser negativa. La consanguinidad aumenta la probabilidad de presentar estas enfermedades. Exploración física Los signos específicos a detectar son la presencia de petequias, equimosis, púrpura, hematomas, telangiectasias, mala cicatrización de las heridas, laxitud de la piel y articular, hemartros. Se entiende por petequia la extravasación sanguínea capilar, puntiforme (diámetro menor de 2 mm), plana, de color rojizo, que no desaparece con la presión. Si la extravasación es de mayor tamaño, en capas superficiales de la piel, no palpable, se le denomina equimosis. Si las petequias tienden a confluir formando lesiones circulares que miden 2-3 cm se denomina púrpura. Cuando se produce una colección de sangre en capas profundas de la dermis y es palpable, se le denomina hematoma. Las petequias sugieren un trastorno plaquetario y de fragilidad capilar. Pueden aparecer espontáneamente en caso de trombocitopenia importante (< Congénita/Adquirida Patología ligada al sexo Patológico, sí o no (CID), hepatopatía, uremia, deficiencia de vitamina-k Vaso/Plaqueta coagulopatía Desde cuándo Agudo/Crónico Congénito/Adquirido Desencadenantes Respuesta hemostática ante situaciones de riesgo de sangrado Traumatismos, cirugía, fármacos, patología asociada Cefalohematoma relacionado con el parto Administración i.m. de vitamina K Deambulación, dentición, vacunaciones, intervenciones quirúrgicas, traumatismos Primario o secundario Patológico: sí o no Congénito/Adquirido Gravedad de la patología Cicatrización Heridas, caída tardía de cordón umbilical Deficiencia de FXIII Exploración Estado general Tipo de manifestación hemorrágica Malformaciones anomalías Hiperlaxitud cutáneo-articular Bueno Enfermo Petequias, equimosis, púrpura Sangrado mucosas: epistaxis, gingivorragia, hipermenorrea, gastrointestinal Hematoma, músculo-esquelético Sangrado intracavitario: hemartros, retroperitoneal, intraabdominal Telangiectasias Dismorfias faciales, cutáneas, esqueléticas, renales, cardiacas, malformaciones, etc. Primario Secundario Alteración de: Hemostasia primaria: plaqueta-vaso Coagulopatía Vascular Síndromes Patología congénita Visceromegalia Hepato, esplenomegalia, adenopatías Secundario Antecedentes familiares - Tendencia al sangrado con la cirugía, extracciones dentales, menstruación, parto - Muertes neonatales - Consanguinidad - Enfermedades maternas Enfermedad de Ehlers-Danlos - Investigar al menos 3 generaciones - Hereditaria - Dominante, recesiva, ligada al sexo - Trombopenia neonatal Primario: alteración original de la hemostasia. Secundario: alteración de la hemostasia como consecuencia de otros procesos patológicos 76

3 APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DIáTESIS [ ] M.ªá. Dasi Tabla 2 Tasas de factores de la coagulación en fetos, recién nacidos y adultos Parámetro (%) Semanas de Gestación Recién nacido Adultos Factor II 16,9 (10-24) 19,9 (11-30) 27,9 (15-50) 43,5 (27-64) 98,7 (70-125) Factor VII 27,4 (17-37) 33,8 (18-48) 45,9 (31-62) 52,5 (28-78) 101 (68-130) Factor IX 10 (6-14) 9,9 (5-15) 12,3 (5-24) 31,8 (15-59) 104 (70-142) Factor X 20,5 (14-29) 24,9 (16-35) 28 (15-36) 39,6 (21-65) 99,2 (75-125) Factor V 32,1 (21-44) 36,8 (25-50) 48,9 (23-70) 89,9 (50-140) 99,8 (65-140) Factor VIII 34,5 (18-50) 35,5 (20-52) 50,1 (27-78) 94,3 (38-150) 101 (55-170) Factor XI 13,2 (8-19) 12,1 (6-22) 14,8 (6-26) 37,2 (13-62) 100,2 (70-135) Factor XII 14,9 (6-25) 22,7 (6-40) 25,8 (11-50) 69,8 (25-105) 101,4 (65-144) PK 12,8 (8-19) 15,4 (8-26) 18,1 (8-28) 35,4 (21-53) 99,8 (65-135) 10 9 /L plaquetas), pero también pueden observarse en la cara, el cuello y la parte superior del tórax en niños con crisis de tos, llanto intenso o vómitos sin patología plaquetaria alguna. Las equimosis típicas de los niños con intensa actividad física, características de la edad, suelen localizarse en prominencias óseas, fundamentalmente en la zona pretibial. Los pacientes con signos de malos tratos suelen presentarlas en las extremidades y en la cabeza. En los sometidos a abusos sexuales hay que buscarlos en el tórax y cerca de las zonas genitales. Los pacientes con coagulopatías pueden presentar equimosis irregularmente distribuidas, pero lo característico son los hematomas y hemartros. La púrpura sugiere patología plaquetar o vascular (v.g.: PTI, púrpura de Schönlein-Henoch). La presencia de malformaciones asociadas puede sugerir síndromes constitucionales como la anemia de Fanconi, la trombocitopenia con ausencia de radio (TAR); la laxitud articular, la enfermedad de Ehlers-Danlos; un soplo cardiaco: una endocarditis; la hepatoesplenomegalia: hepatopatía; las adenopatías: un proceso viral o neoplásico. Exámenes complementarios No hay ninguna prueba complementaria que por sí sola pueda detectar o excluir todos los trastornos hemorrágicos. Las pruebas de laboratorio que realizaremos estarán en función del enfoque que la historia clínica nos sugiera (alteración de la hemostasia primaria o coagulación). En los niños, nos vamos a encontrar con dos problemas añadidos: la dificultad de obtener una muestra en condiciones para ser analizada y la maduración de la hemostasia. Fase preanalítica La obtención de la muestra de sangre suficiente y en condiciones es difícil en niños pequeños. Las deficiencias metodológicas en la extracción y manipulación de la muestra son una de las causas más frecuentes de la alteración de los resultados. La extracción debe realizarse con el mínimo traumatismo posible y con la máxima fluidez evitando la producción de hemólisis o la activación de la coagulación in situ. El torniquete debe ser aplicado el mínimo tiempo posible (< 1 min) para evitar activación in vitro de la coagulación y variaciones en los resultados. La muestra de sangre debe mantener una proporción con el anticoaglante (1 parte de citrato/9 de sangre). Así, muestras con Hto > 55% prolongan el TP y TTPA (efecto similar a llenado defectuoso). La muestra debe ser transportada al laboratorio a temperatura ambiente, no recomendándose el transporte en hielo para evitar desnaturalización proteica (activación plaquetar, factor VIII, factor de von Willebrand) y debe procesarse, idealmente, antes de 1 hora de la extracción (siempre antes de 4 horas). Las muestras para pruebas plaquetares no deben transportarse en tubos neumáticos para reducir la activación. Estas pruebas pueden alterarse por la interacción con fármacos o procesos intercurrentes banales en presencia de hemólisis, lipemia, ictericia. Desarrollo de la hemostasia Para la correcta interpretación de las mismas habrá que tener en cuenta los valores de referencia para cada edad (gestacional y posnatal), hasta que se complete la maduración del sistema hemostático. Al nacimiento las concentraciones plasmáticas de los factores de la coagulación difieren de las del adulto (más en el prematuro), especialmente cuatro factores vitamina K-dependientes (II, VII, X, IX) y cuatro factores de contacto: XII, XI, precalicreína (PK) y quininógeno de alto peso molecular (HMWK), que están disminuidos en grado variable. La mayoría alcanzan el rango del adulto en los primeros 6 meses de vida posnatal, siendo el último en normalizarse el factor IX. En contraste los factores V, VIII y XIII son normales (Tabla 2). El fibrinógeno es cuantitativamente normal. Se estima que la capacidad de generar trombina está disminuida en un 50% al nacimiento y al 20% a los 6 meses de edad. Los tiempos plasmáticos de la coagulación, lógicamente, varían para cada edad hasta que se completa la maduración del sistema hemostático (Tabla 3). Así, el tiempo de protrombina, a partir de la 32.ª semana de gestación, sólo se encuentra ligeramente alargado (a pesar de la reducción de los niveles de los factores II, VII y X). El tiempo de tromboplastina parcial activado está significativamente alargado (por la defi- 77

4 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS Tabla 3 Pruebas de coagulación en fetos, recién nacidos a término y adultos Parámetro Semanas de Gestación Recién nacido Adultos TP (s) 32,5 (19-45) 32,2 (19-44) 22,6 (16-30) 16,7 (12-23) 13,5 (11,4-14) TTPA (s) 168 (83-250) 154 (87-210) 104 (76-128) 44,3 (35-52) 33 (25-39) Fibrinógeno (g/l) 1,08 (0,75-1,5) 1,93 (1,56-2,4) 1,94 (1,3-2,4) 2,65 (1,68-3,6) 3,5 (2,5-5,2) Tabla 4 Tasas de inhibidores de la coagulación en fetos, recién nacidos y adultos Parámetro (%) Semanas de Gestación Recién nacido Adultos AT 20,2 (12-31) 30 (20-39) 37 (24-55) 59 (42-80) 99,8 (65-130) PC Ag 9,5 (6-14) 12 (8-16) 15,9 (8-30) 32,5 (21-47) 100 (65-125) PC act. 9,6 (10.4) 10,4 (8-13) 14 (8-18) 28 (14-42) 98,8 (68-129) PS total 15,1 (11-21) 17,4 (14-25) 21 (15-30) 38,5 (22-55) 99,6 (72-118) PS libre 21,7 (13-32) 27,9 (19-40) 27,1 (18-40) 49,3 (33-67) 98,7 (72-128) C4b-BP 1,8 (0-6) 6,1 (0-12) 9,3 (5-14) 18,6 (3-40) 100 (70-124) Fuente: modificado de Reverdiau-Molic et al. ciencia fisiológica de los factores XII, XI, IX, PK, HMWK) en el RN a término y todavía más en el prematuro. El tiempo de trombina está muy ligeramente alargado en función del fibrinógeno fetal. La tasa de fibrinógeno y la cifra de plaquetas son como las del adulto. El equilibrio hemostático se mantiene porque también los anticoagulantes naturales sufren modificaciones durante esta etapa de la vida. La concentración de la antitrombina (ATIII) es aproximadamente el 50% de la tasa del adulto, normalizándose en los 6 primeros meses. La proteína C (PC) y la proteína S (PS) están reducidas al 60% en el plasma del recién nacido (RN) y permanecen bajas durante las primeras semanas de vida. No obstante, la actividad es similar a la del adulto. La PS circula completamente libre (forma activa) porque no tiene C4b (proteína ligante de la PS), lo que da lugar a una tasa de PS total disminuida (Tabla 4). Los niveles plasmáticos de plasminógeno son menores del 50% y, además, circula en forma fetal, lo que da lugar a una disminución de su actividad. La α 2 - antiplasmina presenta una tasa de alrededor del 80% de la del adulto. En general la actividad fibrinolítica en el niño prematuro suele estar disminuida con relación al RN a término y es muy baja en el RN con dificultad respiratoria. El número de plaquetas es similar al del adulto desde la 18.ª semana de gestación. Los resultados de los estudios realizados sobre la función plaquetar difieren según se hayan realizado en muestras de sangre del cordón umbilical o del niño, siendo estos últimos escasos. Recientemente se ha estudiado con citometría de flujo, mostrándose las plaquetas del RN hipoactivas a la trombina, al ADP y a epinefrina + análogo del TxA2. Analítica En general, además de una bioquímica (para valorar posibles procesos concomitantes como hepatopatía, uremia, etc.), las pruebas iniciales son: Hemograma Recuento de plaquetas, VPM y frotis de sangre periférica para valorar la morfología de las tres series así como la presencia de agregados plaquetares. Permite conocer el número, tamaño y morfología plaquetar. El examen de la sangre periférica es esencial para excluir la pseudotrombocitopenia inducida por EDTA, que produce agregados plaquetares, dando lugar a una disminución del número de plaquetas en el contador automatizado. Pruebas de coagulación Son una serie de pruebas que miden el tiempos que tarda en formarse el coágulo de fibrina tras la recalcificación del plasma. El estudio básico de la coagulación incluye la determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de trombina (TT) y la concentración de fibrinógeno. Tiempo de protrombina (TP): evalúa la vía extrínseca de la coagulación, iniciada por el factor tisular, e involucra a los factores VII, X, V, II y fibrinógeno). Su alargamiento puede reflejar una deficiencia de FVII. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA): evalúa la vía intrínseca. Es sensible a las deficiencias de los factores XII, XI, IX, VIII y a inhibidores como la heparina. Es menos sensible que el TP a deficiencias de FV, FX, protrombina y fibrinógeno. No se afecta con las deficiencias de FVII y FXIII. Tiempo de trombina (TT): mide el tiempo de con- 78

5 APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DIáTESIS [ ] M.ªá. Dasi versión del fibrinógeno en fibrina. Se alarga cuando hay una deficiencia cuantitativa o cualitativa del fibrinógeno, en presencia de heparina u otros anticuerpos antitrombina. Tiempo de reptilase (TR): la medida simultánea del TT y TR es útil para valorar la posible contaminación heparínica de la muestra, lo que prolonga la primera pero no la última. Fibrinógeno: con frecuencia el TT no se prolonga hasta que la tasa de fibrinógeno es < 100 mg/dl. Una discrepancia entre ambos puede indicar disfibrinogenémia. Ninguna de estas pruebas detectan las anomalías del FXIII. El tiempo de hemorragia (TH) y PFA-100 El TH ha sido utilizado durante décadas pero es poco sensible y específico. Sólo es útil en manos expertas. El PFA-100 (platelet function analyser) mide el tiempo de obturación tras el paso de sangre total por un tubo capilar en contacto con cartuchos que contienen epinefrina (EPI) o difosfato de adenosina (ADP). Se determina automáticamente el tiempo de obturación en segundos (VN: Col/Epi: segundos. Col-ADP: segundos). Valora la función plaquetar de forma global. Se considera como un tiempo de hemorragia in vitro. Se alarga en casos de trombopenia (< /L), trombopatía, EvW o si el Hto < 30%. Otras analíticas Dosificación de factores. Detección de inhibidores La prolongación o alargamiento del TP o TTPA puede ser debido a la ausencia o disminución de la concentración de un factor de la coagulación o la presencia de un inhibidor para uno de los factores de la coagulación. Test de mezcla: la deficiencia puede ser corregida con la adicción 1:1 de plasma normal, lo que indica que hay una deficiencia en el plasma estudiado. Si el TP o el TTPA no se corrige o lo hace parcialmente, se sospecha la presencia de un inhibidor. La detección de la deficiencia de un factor específico se realiza haciendo los test de mezclas TP y TTPA con plasmas comerciales deficientes en un factor conocido. Anticuerpos antifosfolipídicos/ Anticoagulante lúpico Ciertos anticuerpos antifosfolípidos como el anticoagulante lúpico pueden alargar el TTPA y no corregirse con el test de mezclas. El hallazgo de un anticoagulante lúpico en un niño, por lo demás sano, no tiene ninguna repercusión clínica. Sin embargo, cuando está presente con otras situaciones clínicas como enfermedad reumática o nefropatía puede indicar aumento del riesgo trombótico. Fibrinolisis Los productos de degradación de la fibrina y el fibrinógeno (PDF) y los dímeros D son fragmentos de proteína que resultan de la acción de la plasmina sobre la fibrina o el fibrinógeno. Están elevados en las hiperfibrinolisis. Como CID mide la polimerización de la fibrina es más específico que los PDF (productos de degradación del fibrinógeno). El test de lisis de euglobulina también nos informa de la actividad fibrinolítica. Se acorta cuando hay hiperfibrinolisis (v.g.: deficiencia de α 2 -antiplasmina, deficiencia de PAI-1). Agregación plaquetar Mide esta función de las plaquetas, su capacidad de agregarse tras la inducción por un agonista como adrenalina, ADP, colágeno, ristocetina y ácido araquidónico. Algunas trombopatías tienen un comportamiento característico, como la tromboastenia de Glanzmann, que agrega únicamente con la ristocetina, o el síndrome de Bernard-Soulier, que agrega con todos excepto con la ristocetina. Test globales Los test globales como el tromboelastograma (dinámica de la formación, maduración, retracción y lisis del coágulo), que valora la interacción de todos sus componentes, y la generación de trombina (informa de la cantidad y el tiempo de acción de la trombina) pueden ser útiles para la detección de diátesis hemorrágica en el niño. Interpretación de los resultados Interpretando correctamente las citadas pruebas podremos orientar el diagnóstico hacia una alteración plaquetar (trombopenia, trombopatía), coagulopatía, o bien descartar alteración en la hemostasia y coagulación. En los Algoritmos 1-3 se propone una sistemática de estudio de los procesos hemorrágicos del niño. Orientación terapéutica Además del tratamiento específico para cada enfermedad hemorrágica, hay una serie de medidas y fármacos que son de utilidad en la mayor parte de ellas. Medidas generales Evitar los traumatismos y los deportes de contacto. Limitar los procedimientos invasivos, las inyecciones intramusculares así como maniobras cruentas (difícil compresión). Evitar fármacos que alteran la función plaquetar como el ácido acetilsalicílico (AAS) y derivados, antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos. Evitar la menorragia que en ocasiones requiere tratamiento hormonal para la regulación de los ciclos menstruales. Mantener una buena higiene bucal. Medidas locales El frío local favorece la vasoconstricción en los hematomas y hemartros. El taponamiento nasal, en caso de epistaxis, puede detener la hemorragia. El tratamiento 79

6 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS TH/PFA-100 Sospecha de diátesis hemorrágica Clínica + antecedentes personales y familiares + Hemograma. Recuento plaquetar Pruebas de coagulación Trombocitopenia (ver algoritmo específico) Anormal Tiempos plasmáticos de la coagulación anormales (ver algoritmo específico) kg/6 horas (máximo 5 g/dosis) tanto por vía oral como endovenosa. Los antifibrinolíticos no se aconsejan en la hemorragia de vías urinarias por el potencial riesgo de formación de coágulos, ni cuando se emplean complejos protrombínicos por riesgo de trombosis. La duración media del tratamiento suele ser de 7 días. Descartar: Déficit de FXIII Déficit de α 2 -antiplasmina Déficit de PAI-1 Deficiencia leve de FVIII, FIX, FXI EVW leve Vasculitis Escorbuto Malos tratos Virasis Telangiectasia Ehlers-Danlos Trombopatías EVW (ver algoritmo específico) Algoritmo 1. Orientación diagnóstica de los procesos hemorrágicos del niño. Inhibidor TP Mezcla de plasmas 50:50 Déficit de FVII Hepatopatía Deficiencia de vitamina K Inhibidor Mezcla de plasmas 50:50 Pruebas de coagulación Inhibidor Anticoagulante circulante Deficiencia de FI, II, V, X Hepatopatía Deficiencia de vitamina K Anticoagulantes orales TTPA Mezcla de plasmas 50:50 Déficit de factores VIII, IX, XI, XII Hemofilia A, B EVW tópico con colágeno microfibrilar o esponja de fibrina es útil en heridas Antifibrinolíticos Son útiles como coadyuvantes en caso de hemorragia en mucosas con alta capacidad fibrinolítica (mucosa oral, nasal, digestiva, metrorragia). El más empleado es el ácido tranexámico (Amchafibrin ) por su mayor potencia y larga vida media. Se emplea a dosis de mg/kg/8 horas vía oral (máximo 1,5 mg/dosis) o mg/kg i.v. (máximo 1 g/dosis), cada 6-8 horas. El ácido ε-aminocaproico se utiliza a dosis de mg/ Heparina TT (+ TP + TTPA) Disfibrinogenemia Afibrinogenemia CID Hiperfibrinolisis Heparina T reptilase Fibrinógeno Clauss Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia Algoritmo 2. Orientación diagnóstica de los procesos hemorrágicos del niño. Pruebas de coagulación. Desmopresina (1-deamino-8-Darginina). DDVPA. (Minurin ) La administración de DD- VPA produce la liberación de FVW de las células endoteliales. Su administración produce un aumento de 2-5 veces el valor basal del FVIII y FVW plasmáticos, aunque la respuesta es individual. Estimula la adhesión plaquetar y aumenta la expresión del activador tisular del plasminógeno. Está indicado en algunos tipos de EVW (tratamiento de elección en la EVW de tipo 1. En la EVW de tipo 2 el efecto es más limitado. En el tipo 2B puede aumentar la trombopenia, por lo que no está indicado su uso. En el tipo 3 la respuesta es nula), trombopatías y en hemofilia moderada. En los niños se suele administrar por vía endovenosa a dosis de 0,30 μg/kg. Se diluye en 50 ml de suero salino y se administra durante minutos. La respuesta máxima se obtiene a los minutos. Puede repetirse la misma dosis a las horas dependiendo del tipo y la gravedad del sangrado, aunque la repuesta va siendo menor (taquifilaxia), porque los depósitos de FVIII van disminuyendo y, con ello, la pérdida de eficacia a los 2-4 días de tratamiento. En los niños no es infrecuente que se produzca una retención de líquidos e hiponatremia, que si no se vigila puede llegar a ser importante y producir convulsiones, por lo que se recomienda la restricción hídrica y vigilar la natremia. Otro efecto secundario es el enrojecimiento facial, la taquicardia y la cefalea. También puede administrarse 80

7 APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DIáTESIS [ ] M.ªá. Dasi Esquistocitos, reticulocitosis T Coombs Trombocitopenia Serología del VIH si sospecha Morfología sp R citrato Pseudotrombopenia S. roja Anormal Macrocitosis B 12, ácido fólico Positivo Negativo Blastos, anomalías S. blanca S. plaquetar C. de Döhle MYH9 Gigantes PTI posible Pequeñas 2-3 horas (puede espaciarse más, posteriormente, una vez obtenida la hemostasia). En caso de sangrado en pacientes con deficiencia congénita de FVII, la dosis utilizada es de μg/kg/dosis, y los pacientes con tromboastenia de Glanzmann han respondido a la administración de Novoseven a dosis de μg/kg/ dosis. S. Evans Enf. autoinmune Microangiopatía HPN/PTT Anemia megaloblástica Médula ósea Aplasia medular por vía subcutánea o intranasal (Octostim : dosis en pacientes con menos de 50 kg: 150 μg y 300 en los de más de 50 kg), siendo en estos casos la respuesta más tardía (60-90 minutos). Factor VII recombinante activado (Novoseven ) Leucemia Mielodisplasia El empleo de este producto tuvo una indicación inicial: el tratamiento de las hemorragias en pacientes hemoflílicos con inhibidores frente a factores de la coagulación. Con el paso del tiempo se ha ido utilizando indiscriminadamente en otros procesos hemorrágicos como fallo hepático agudo y crónico, trasplante de hígado, uremia, alteraciones cuantitativas y cualitativas plaquetares, hemofilia adquirida, coagulopatías de causa diversas, previo a procedimientos invasivos, sangrado digestivo alto incoercible, poscirugía cardiaca, cirugía torácica o abdominal y traumas, con buenos resultados, llegándose a denominar agente hemostásico universal. Actualmente la Unión Europea ha aprobado su uso además de la indicación inicial, para episodios hemorrágicos y prevención de hemorragias durante procesos quirúrgicos o procedimientos invasivos, en pacientes con hemofilia adquirida, deficiencia congénita de FVII, y en pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos frente a la glucoproteína (GP) IIb-IIIb y/o antígeno leucocitario humano (HLA) y con historia de resistencia a las transfusiones de plaquetas. En niños se ha utilizado en prematuros y en procesos quirúrgicos y en episodios hemorrágicos graves que no ceden con otros procedimientos. La dosificación viene determinada por su corta vida media (2 horas). En hemofílicos con inhibidores la dosis estándar es de 90 μg/kg/dosis i.v. administrado cada RIPA No Bernard-Soulier Wiskott-Aldrich S. May-Hegglin S. Alport S. Montreal Plaqueta gris... Algoritmo 3. Orientación diagnóstica de los procesos hemorrágicos del niño. Trombocitopenias. Sí Concentrados del complejo protrombínico (CCP) El CCP se obtiene por cromatografía de intercambio iónico del sobrenadante del crioprecipitado de una gran cantidad de plasma, después de la extracción de la antitrombina y factor XI y contiene factores vitamina K-dependientes, procoagulantes (FII, FVII, FIX, FX) e inhibidores de la coagulación (proteína C y S) en cantidades ~ 25 veces más altas que lo normal en plasma. Las vidas medias de los cuatro factores de la coagulación difieren ampliamente. La vida media de FII es mucho más larga (60-72 h) que la de los otros factores (6-24 h). El FVII tiene una vida media más corta (aproximadamente de 6 h). Es importante tener en cuenta la larga vida media del FII (protrombina) y considerar su potencial acumulación después de dosis múltiples. La principal indicación de CCP es en la profilaxis y el tratamiento de la hemorragia causada por deficiencia congénita o adquirida de factores vitamina K-dependientes de la coagulación. Se utiliza para la inversión urgente de la anticoagulación con cumarínicos orales en el paciente con sangrado activo, ya que rápidamente aumenta los niveles de vitamina K-dependiente de la coagulación. Los CCP han sido utilizados con éxito en los últimos 30 años en el tratamiento de los pacientes con hemofilia e inhibidores frente al FVIII y FIX a dosis de UI/kg/día. La mayoría de los autores recomiendan que la dosis máxima diaria no exceda las 200 U/día, ya que se han descrito fenómenos de tromboembolismo venoso, coagulación intravascular diseminada e infarto de miocardio en pacientes que han recibido tratamiento con dosis superiores. Concentrado de plaquetas Se reservan las transfusiones de concentrados de plaquetas para los casos graves en trombocitopenia/trombocitopatía con hemorragia incoercible o procesos quirúrgicos. En las trombicitopenias inmunes puede mejorar el rendimiento plaquetar administrando inmunoglobulina endovenosa. En las trombocitopenias aloinmunes las plaquetas deben ser maternas o PLA ne- 81

8 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS Tabla 5 Tratamiento sustitutivo de las deficiencias de los factores de coagulación Factor Vida media (horas) gativas. Por el riesgo de aloinmunización por transfusiones repetidas, en las trombocitopatías/trombopenias constitucionales, si es posible, se puede probar antes con rfviia o DDVPA. Tratamiento sustitutivo de los factores de la coagulación En la actualidad se dispone de concentrado de los diferentes factores de la coagulación plasmática (Tabla 5). En el tratamiento hay que tener en cuenta la vida media del producto y el nivel óptimo de factor requerido. En el caso de la hemofilia A y B, la dosis se calcula asumiendo que 1 U/kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factor en un 2% en el caso del FVIII, y en un 1,5% en el del FIX. Bibliografía Nivel hemostático Tratamiento sustitutivo Fibrinógeno mg/dl Crioprecipitado Haemocomplettan-P FII UI/dL PFC: ml/kg + 10 ml/kg cada h PCC: FII ml/kg cada 48 h FV UI/dL PFC: ml/kg + 5 ml/kg cada 12 h Plaquetas: en compromiso vital FVII UI/dL PFC: ml/kg + 5 ml/kg cada 12 h PCC: 50 U/kg cada 8 h FVIIpd*: U/kg cada 6-12 h rfviia: 20 µg/kg/4-6 h FVIII UI/dL FVIII: UI/8-12 h FIX UI/dL FIX: UI/12-24 h FX UI/dL PFC: ml/kg + 10 ml/kg cada h PCC: FX 30 UI/kg/48 h FX**: (X-IX) UI/ kg/48 h FXI UI/dL PFC: ml/kg. Luego 5-10/kg/día C de FXI: Hemoleven FXIII 7-10 días 5-10 UI/dL FXIII (Fibrogamin ) profilácticamente U/kg/mes PFC: plasma fresco congelado; PCC: concentrado complejo protrombínico; rfviia: factor VII recombinante activado. *FVIIpd: concentrado de factor VII. Medicación extranjera; ** Concentrado de factor X 1. Rajpurkar M, Lusher JM. Clinical and laboratory approach to the patient with bleeding. En: Nathan D, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT, Fisher D, Lux S (eds). Hematology of Infancy and Chidhood. 7th edit. Philadelphia: WB Saunders C; Hoffman M, Monroe III DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Hemost 2001;85: Andrew M. Development hemostasis: relevance to newborns and infants. En: Nathan DG, Orkin SH (eds.). Hematology of Infancy and Childhood Philadelphia. W.B.Saunders; Reverdiau-Moalic P, Delahousse B, Body G, Bardos P, Leroy J, Gruel Y. Blood 1996;88: Male C, Johnston M, Sparling C, Brooker L, Andrew M, Massicotte P. The influence of developmental haemostasis on the laboratory diagnosis and management of haemostatic disorders during infancy and childhood. Clin Lab Med 1999;19: Revel-Vilk S. Clinical and Laboratory Assessment of the Bleeding Pediatric Patient. Semin Thromb Hemost 2011;37: Lippi G, Franchini M, Montagnana M, Guidi GC. Coagulation testing in pediatric patients: the young are not just miniature adults. Semin Thromb Hemost.2007;33: Van Ommen CH, Peters M. Clinical practice. The bleeding child. Part I: Primary hemostatic disorders.eur J Pediatr ;171: Van Herrewegen F, Meijers JC, Peters M, Van Ommen CH. Clinical practice. The bleeding child.part II: Disorders of secondary hemostasis and fibrinolysis Eur J Pediatr (2012);171: Dasi MA. Alteraciones de la hemostasia y orientación diagnóstica de los síndromes hemorrágicos. Alteraciones de la hemostasia primaria: trombocitopenias y trombocitopatías. En Manual de Hematología y Oncología Pediatrica. J Sánchez-Toledo, JJ Ortega (eds). Madrid: Ergon; 2011: Dasi MA. Coagulopatías hemorrágicas y trombóticas. En Manual de Hematología y Oncología Pediátrica. J Sánchez-Toledo, JJ Ortega (eds). Madrid: Ergon; Sramek A, Eikenboom JCJ, Briet E, Vandenbrouche JP, Rosendaal FR. Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch Int Med 1995;155: Khair K, Liesner R. Bruising and bleeding in infants and children. A practical approach. Br J Haematol 2006; 133: Manno C. Management of bleeding disorders in children. Hematology 2005: Kitchens CS. Approach to the bleeding patient. Hematol Oncol Clin N 1992;6: Saxonhouse MA, Manco-Johnson M. The evaluation and management of neonatal coagulation disorders. Semin Perinatol 2009;33: Favoloro EJ, Facey D, Henniker A. Use of novel platelet function analyzer (PFA-100) with sensitivity to disturbances in Von Willebrand factor to screenig for Von Willebrand disease and other disorders. Am J Hematol 199;62: Podda GM, Bucciarelli P, Lussana F, et al. Usefulness 82

9 APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DIáTESIS [ ] M.ªá. Dasi of PFA-100 testing in the diagnostic screening of patients with suspected abnormalities of hemostasis: comparison with the bleeding time. J Thromb Haemost 2007; 5: Hayward CP, Harrison P, Cattaneo M, et al. Platelet function analyzer (PFA)-100 closure time in the evaluation of platelet disorders and platelet function. J Thromb Haemost 2006;4: Israels SJ, Kahr WH, Blanchette VS, et al. Platelet disorders in children: A diagnostic approach. Pediatr Blood Cancer 2011;56: Bolton-Maggs P, Chalmers E, Collins P, Harrison P, Kitchen S, Liesner R et al. A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. B J Hematol 2006;135: Nurden AT. Qualitative disorders of platelets and megakaryocytes. J Thromb Haemost 2005;3: Young G, Wicklund B, Neff P, Johndons C, Nugent DJ. Off-label use in children with excessive bleeding: a consecutive study of 153 off-label uses in 139 children Pediatr Blood Cancer 2009;53: Mathew P. The use of rfviia in non-haemophilia bleeding conditions in paediatrics. A systematic review. Thromb Haemost 2004;92: Midathada MV, Metha P, Waner M, Fink LM. Recombinant factor VIIa in the treatment of bleeding. Am J Clin Pathol 2002;121: Almeida AM, Khair K, Hann I, Liesner R. The use of recombinant factor VIIa in children with inherited platelet function disorders. B J Haematol 2003;121: Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: the first 20 years. Blood 1997;90: Revel-Vilk S, Schmugge M, Carcao MD, Blanchette P, Rand ML, Blanchette VS. Desmopressin (DDAVP) responsiveness in children with von Willebrand disease. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25: Franchini M, Lippi G. Prothrombin complex concentrates: an update. Blood Transfus 2010;8: Bolton-Maggs PHB, Perry DJ, Chalmers EA et al. The rare coagulation disorders-review whit guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Center Doctors Organisation. Haemophilia 2004;10: