Revisión tratamiento tripanomicida en adultos con Chagas en fase crónica

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1 Revisión tratamiento tripanomicida en adultos con Chagas en fase crónica Autores: Lucas F. de Candia, Marcela Piccolini y Jorgelina Boero Centros de Salud: Sur y JB Justo Carrera de Postgrado Medicina General y Familiar Secretaria de Salud Pública Municipalidad de Rosario Marzo 2011 Introducción Desde hace más de 40 se conoce y utilizan drogas para el tratamiento erradicador de tripanosoma Cruzi en menores de 16 y en casos de Chagas en fase aguda. Se cuenta con dos drogas: nifurtimox (NF) y benznidazol (BNZ). En el caso de los pacientes en fase crónica de la enfermedad, se ignoró por mucho tiempo la posibilidad de realizar tratamiento etiológico, especialmente por la toxicidad de las drogas, los bajos índices de cura y la falta de criterios consensuados de éxito del tratamiento (cura parasitológica). En consecuencia la mayoría de las recomendaciones internacionales se focalizan en dos estrategias básicas de prevención de la transmisión: control de vectores y tamizaje de sangre de donantes. [1] Se considera que el NF tiene como mecanismo de acción la producción de radicales libres y metabolitos electrofilicos que aumentarían en el T. Cruzi durante periodos de consumo de oxigeno. En cambio, el BNZ actuaría sobre la cadena respiratoria, sin generar radicales libres del O2. [2] En Argentina el único fármaco disponible es el BNZ. Debido a presentar mejor tolerancia, el BNZ es la primera opción de tratamiento recomendada por los expertos. Sin embarga la tolerancia individual es variable y si una droga debe ser discontinuada por presentación de efectos adversos, se puedo retomar el tratamiento con la otra. En Estados Unidos ninguna de las drogas esta aprobada y solo puede conseguirse mediante el CDC ( Center Of Desease Control ) y bajo condiciones de protocolos de investigación. Las dosis de tratamiento para adultos son BNZ 5-7mg/kg/día en dos tomas diarias durante 60 días. [3] BNZ se absorbe rápidamente en el tracto gastro intestinal, posee una vida media de 12hs aprox. y se elimina predominantemente por vía renal, sólo un 22% de la dosis tiene eliminación fecal. Es mejor tolerado en niños que en adultos. El 30% de los pacientes presentan efectos adversos dermatológicos (rash por fotosensibilidad, raramente dermatitis exfoliativa). Generalmente de trata de reacciones leves a moderadas que responden al tratamiento tópico con corticoides y/o sistémico con anti histamínicos. Si el paciente presenta reacciones severas, dermatitis exfoliativa o dermatitis asociada a fiebre y linfadenopatías debe suspenderse la administración del fármaco. En casi el 30% de los casos se presenta un cuadro de neuropatía periférica dosis dependiente, generalmente luego de cierto tiempo de iniciado, que obliga a la suspensión del mismo y suele revertir en meses. La supresión de la médula ósea es un efecto adverso raro pero de observarse es indicación de suspensión inmediata de la terapéutica con BNZ. Otros efectos adversos reportados son: dolor abdominal, cefalea, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos, insomnio y disgeusia. Antes del inicio del tratamiento deben realizarse controles de parámetros de laboratorio y repetirse cada 2 o 3 semanas. El control clínico debe realizarse dentro de los primeros 9 días. Siempre se debe evitar el consumo de alcohol por la posibilidad de efecto tipo disulfiram. [4] [5] Ambas drogas tripanomicidas poseen efecto mutagénico y se ha reportado el aumento del riesgo de linfomas en animales de experimentación. Sin embargo, en países donde estos fármacos se utilizan desde hace décadas no se han repostado en humanos aumento de presentación de linfomas. De todos modos, no contamos todavía con evidencia contundente para sacar conclusiones definitivas. [6] Evidencia científica de eficacia del tratamiento en adultos en fase crónica Si bien en países con transmisión vectorial de Chagas (enfermedad endémica) este es (o debería ser) un problema prioritario en la agenda de Salud Pública, pocos estudios se han 1

2 realizado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de adultos infectados que se encuentran fuera de la fase aguda. En una revisión llevada a cabo en 2009 [7] de 696 estudios que evaluaban tratamiento de fase crónica en pacientes chagásicos de cualquier edad con Benznidazol, solo se seleccionaron 9. La exclusión de los demás se debió a estudios no originales, realizados en animales de experimentación, evaluación en fase aguda o casos de trasmisión vertical, estudios no comparativos entre otras razones. De los 9 seleccionados, solo 6 fueron realizados en población adulta. Si bien concluyen que los ptes que reciben tratamiento con BNZ tiene significativamente menor riesgo de sufrir eventos clínicos, la toxicidad reportada llevó a que el 18% deba discontinuar el tratamiento. Las conclusiones de esta revisión en función de la evidencia disponible para el caso de los adultos en fase crónica es que la eficacia del tratamiento es dudosa. Principales estudios que evalúan tratamiento con Benznidazol en humanos adultos con Chagas en fases crónica. [8] Estudio Población n TS Tratamient Observaciones o Fabbro DL, et al; 2007 [9] Santa Fé (Argentina) 17-46, tto (27 BNZ por 30días y 27 NF por días); 57 ptes grupo 37% de los tto negativizó serología. 27% de los tto disminuyó títulos de Ac. Efecto protector significativo en la evolución clínica del grupo tto respecto del control. Gallerano and Sosa, 2000 Coura et 1997 Lauria-Pires et 2000 Viotti et [10] de Castro et Fase crónica, entre 10 y 79 Adultos, fase crónica. Adultos (31 60 ), fase crónica. Adultos (30-50 ) en fase crónica Fase crónica, control : BNZ 4 8 por días 50 1 año 26: BNZ 5 mg/kg/ dia, por 30 dias Media de 9,8 17: BNZ 10 mg/kg/dia, por 60 dias. 46: sin tto. 283: BNZ 5 por 30 días : BNZ 5 por 30 días; 13: sin tto. Estudio de cohorte prospectivo-retrospectivo, 3/130 negativizaron aerología. Aparentemente doble ciego, ramdomizado. 24/26 con xenodx negativo. Estudio de cohorte prospectivo. Ningún registro de PCR negativa en 17 ptes con tto. Control: 3/46 con PCR negativa Estudio de cohorte prospectivo no ramdomizado doble ciego. Se perdieron en el seguimiento 20% de los ptes. Desarrolló de enf. Cardiaca: 12/283; mortalidad 3/283, serologia negativa: 32/218. Estudio observacional prospectivo. Hemocultivos negativos 24/27 en grupo tto y 6/13 en grupo control. NR: no reportado; cron: crónica; ind: indeterminada, BNZ: Benznidazol, NF: nifurtimox, tto: tratamiento; Ef Adv: efectos adversos; TS: tiempo de seguimiento; xenodx: xenodiagóstico. 2

3 Seguridad y tolerancia de Fármacos tripanomicidas De la revisión previamente citada se observa en términos generales que la tasa de discontinuación del tratamiento es elevada (alrededor del 10%). Las reacciones adversas más frecuentemente repostadas fueron la intolerancia gastrointestinal, la anorexia y la alergia cutánea. Es de relevante importancia los recientes reportes de un síndrome de dolor discapacitante asociado a BNZ. En uno de los estudios más importantes llevado a cabo en Buenos Aires en [11] se reportaron efectos adversos que obligaron a discontinuar el tratamiento en 37 de 283 ptes tratados. De los 246 que completaron el periodo de tratamiento, se registraron efectos adversos en 110 ptes (principalmente dermatitis alérgicas e intolerancia oral). Efectos adversos reportados de fármacos tripanomicidas en los principales estudios con BNZ en adultos en fase crónica Estudio Ef Adv Descripción de Lana M, et NR al; Fabbro DL, et al; 2007 Santa Fé (Argentina) Coura et 1997 Gallerano and Sosa, 2000 Lauria-Pires et 2000 Viotti et de Castro et 9/27 ptes con BNZ y 9/27 con NF. 11,5% de los pacientes tuvo que discontinuar el tto por toxicidad. 10% de los ptes discontinuar tto con BNZ. NR 37/283 discontinuaron tto por ef Adv. 3 ptes discontinuaron por ef Adv. BNZ: eritema maculo popular, edema, nauseas, cefalea, prurito, hipertransaminasemia leve. NF: náuseas y vómitos, perdida de peso/anorexia, mareos, insomnio, gastralgia, angustia y excitación, hipertransaminasemia leve. Rash cutanea, neuropatia periferica, trastornos gastrointestinales leves a moderados. Intolerancia gastrointestinal, rash cutáneo y neuropatía periférica. 33 con dermatitis alérgica, 4 con intolerancia gastrointestinal. Controversias Ya en la década de los 80 numerosos investigadores comenzaron a utilizar compuestos en esta fase de la enfermedad, justificando su aplicación en lo siguiente: 1. intervenir en un proceso evolutivo conocido 2. poder erradicar el parásito de la sangre y eliminar con ello, los reservorios humanos del parásito destinado a interrumpir la cadena de transmisión; 3. disminuir la incidencia tanto del Chagas post transfusional, como del congénito y así prevenir la aparición de cardiopatías. Los defensores de la postura de indicar tratamiento tripanomicida en la fase crónica se basan en que el mismo ofrece al pte la probabilidad de disminuir o aminorar la incidencia de cardiopatías, y quizá también, de detener su evolución. [12] Algunos autores, desalientan la aplicación del tratamiento a pacientes en estadio crónico, manifestando la escasa posibilidad de cura parasitológica y serológica, con beneficios clínicos dudosos a largo plazo y efectos colaterales intensos que sufren los ptes adultos y que habitan en zonas endémicas. [13] [14] [15] Además se considera muy compleja la evaluación tanto de la eficacia del tratamiento como de la infección chagásica. [16] El tratamiento tripanomicida con el objetivo de lograr la eliminación completa de los parásitos tiene resultados satisfactorios en los casos agudos, con eliminación de la parasitemia y negatividad serológica. Sin embargo con respecto a la negativización de la 3

4 parasitemia, se sabe que hasta un 70% de los infectados crónicos presenta espontáneamente xenodiagnósticos negativos. Se podría plantear que los pacientes con xenodiagnósticos positivos que reciben tratamiento específico podrían lograr la negativización espontáneamente y no relacionada a las drogas tripanomicidas. [17] Perspectivas Tal como lo observado en infecciones como el SIDA o la Tuberculosis, el control con fármacos anti microbianos se logró al descubrir asociaciones de drogas que se potencien entre si, con diferentes mecanismos de acción y que logren evitar el desarrollo de resistencias. Se han propuesto en estudios experimentales y clínicos diferentes asociaciones (BNZ+NFX, BNZ o NFX+allopurinol o BNZ+itraconazol, fluconazol o ketoconazol) en esquemas de 60 días de tratamiento. Si bien todavía se requiere mayor experiencia con estudios de estas propuestas terapéuticas hasta el desarrollo de nuevas drogas tripanomicidas, esta puede llegar a ser una alternativa prometedora. [18] Una perspectiva interesante la plantea el estudio BENEFIT actualmente en desarrollo (Marin-Neto JA, et al; [19]). Se trata de un proyecto internacional, multicéntrico, doble ciego, placebo control del tratamiento tripanomicida con BNZ en población en fase crónica. Se inició en 2004 con reclutamiento de pacientes en Argentina, Bolivia, Brasil y Colombia. Se plantea un n de 600 ptes para el estudio piloto y de 3000 para el estudio principal. Los criterios de inclusión serán ptes entre 17 y 76 de edad con serología positiva para Chagas (Diagnóstico de Chagas) y cardiopatía. El grupo tratado recibirá BNZ por 60 días y el control, placebo. Este trabajo podría ofrecer conclusiones interesantes para comenzar a cerrar la discusión del tratamiento en Chagas crónico. Guías y recomendaciones Indicaciones de tratamiento según las Guías para la atención al paciente infectado con Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas) del Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Argentina: [20] 1. todo paciente en la fase aguda de la enfermedad; 2. niños y adolescentes en fase latente; 3. adultos en fase latente o con patología cardíaca incipiente o asintomático; 4. accidentados con material contaminado o con cirugías; 5. donantes o receptores en trasplantes de órganos; 6. reactivaciones en pacientes inmunodeficientes (VIH, post transplante, enfermedades autoinmunes) 1 Jannin J, Villa L; An overview of Chagas disease treatment; Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 102(Suppl. I): 95-97, WERNER A, Tratamiento de la enfermedad de Chagas; Parasitol. día v.23 n.3-4 Santiago jul Bern C, et al; Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States; JAMA, 2007;298(18): Cita 3 5 Guías para la atención al paciente infectado con Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas) Revisión Noviembre Agosto 2005, Aprobadas por Resolución Ministerial Nº 1870 del 23/11/. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Argentina. 6 Cita 3 7 Perez-Molina JA, et al; Use of benznidazole to treat chronic Chagas disease: a systematic review with a meta-analysis; J Antimicrob Chemother Dec;64(6): Epub 2009 Oct 9. 8 Cita 7 9 Fabbro DL, et al; Trypanocide treatment among adults with chronic Chagas disease living in Santa Fe City (Argentina), over a mean follow-up of 21 years: parasitological, serological and clinical evolution; Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 40(1):1-10, jan-fev, Viotti r, et al; Long-Term Cardiac Outcomes of Treating Chronic Chagas Disease with Benznidazole versus No Treatment; Ann Intern Med ;144:

5 11 Cita Cancado R: Simposio sobre enfermedad de Chagas. XX Congreso Nacional de la FEDERACIÓN ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA, Córdoba, 28 de abril al 1 de mayo de Reyes M: Simposio sobre enfermedad de Chagas. XX Congreso Nacional de la FEDERACIÓN ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA, Córdoba, 28 de abril al 1 de mayo de Manzullo E: Simposio sobre enfermedad de Chagas. XX Congreso Nacional de la FEDERACIÓN ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA, Córdoba, 28 de abril al 1 de mayo de Pinto Dias JC: Foro de Educación continua en Cardiología. Enfermedad de Chagas. FEDERACIÓN ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA, 9 de octubre de Sosa Estani S: Foro de Educación Continua en Cardiología. Enfermedad de Chagas. FEDERACIÓN ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA, agosto de MANZUR RE, et al; Enfermedad de Chagas: controversia sobre tratamiento específico en fases latente y crónica; Rev Fed Arg Cardiol 2002; 31: Coura JR; Present situation and new strategies for Chagas disease chemotherapy - a proposal; Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 104(4): , July Marin-Neto JA, et al; The BENEFIT trial: testing the hypothesis that trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease; Mem. Inst. Oswaldo Cruz vol.104 supl.1; Cita 5 5